ЛУЦЕНТІС

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Новартіс Фарма АГ, Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Ranibizumab

АТ код: S01LA04

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 10 мг/мл по 0,23 мл у флаконах у комплекті з шприцем та двома голками

Діючі речовини: 1 мл розчину містить 10 мг ранібізумабу

Допоміжні речовини: Альфа, альфа-трегалози дигідрат; L-гістидину гідрохлорид, моногідрат; L-гістидин; полісорбат 20; вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Офтальмологічні засоби

Показання: • Лікування неоваскулярної (ексудативної) вікової макулярної дегенерації (ВМД).
• Лікування порушення зору при діабетичному макулярному набряку (ДМН).
• Лікування порушення зору при макулярному набряку, вторинному відносно тромбозу вен сітківки (тромбоз центральної вени сітківки або тромбоз гілок центральної вени сітківки).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9924/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЛУЦЕНТІС

(LUCENTIS®)

 

Склад:

діюча речовина: ranibizumab;

1 мл розчину містить 10 мг ранібізумабу;

допоміжні речовини: α, α-трегалози дигідрат; L-гістидину гідрохлорид, моногідрат;              L-гістидин; полісорбат 20; вода для ін’єкцій.

                         

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій. 

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при судинних захворюваннях очей. Антинеоваскуляризаційні засоби.

Код АТС S01L A04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·        Лікування неоваскулярної (ексудативної) вікової макулярної дегенерації (ВМД).

• Лікування порушення зору при діабетичному макулярному набряку (ДМН).

·        Лікування порушення зору при макулярному набряку, вторинному відносно тромбозу вен сітківки (тромбоз центральної вени сітківки або тромбоз гілок центральної вени сітківки).

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до активної речовини чи будь-якого іншого інгредієнта препарату.
• Активний/підозрюваний окулярний чи періокулярний інфекційний процес.
• Інтраокулярний запальний процес.

 

Спосіб застосування та дози.

Луцентіс застосовується для інтравітреального введення. Введення препарату повинен виконувати лише кваліфікований лікар-офтальмолог, який має досвід проведення інтравітреальних ін’єкцій.

Лікування ексудативної ВМД

При ексудативній ВМД рекомендована доза Луцентісу становить 0,5 мг один раз на місяць у вигляді одноразової інтравітреальної ін’єкції. Ця доза відповідає об’єму ін’єкції в 0,05 мл.

Терапію Луцентісом розпочинають з фази навантаження – 1 ін’єкція на місяць протягом трьох послідовних місяців, за якою йде підтримувальна фаза зі щомісячним контролем гостроти зору пацієнта. Якщо пацієнт втрачає більше ніж 5 літер гостроти зору (за шкалою ETDRS, що еквівалентно одному рядку за шкалою Снеллена), слід вводити Луцентіс. Інтервал між двома введеннями препарату повинен становити не менше місяця.

Лікування порушень зору, зумовлених діабетичним макулярним набряком (ДМН) або макулярним набряком, вторинним відносно тромбозу вен сітківки

Рекомендована доза Луцентісу становить 0,5 мг у вигляді одноразової ін’єкції у скловидне тіло. Це відповідає об’єму ін’єкції 0,05 мл.

Препарат застосовують 1 раз на місяць. Лікування має тривати до досягнення максимальної гостроти зору, тобто поки її значення не буде стабільним протягом трьох послідовних щомісячних обстежень у період застосування ранібізумабу. Якщо покращення гостроти зору не відбувається після перших трьох ін’єкцій, подальше застосування препарату не рекомендоване.

Надалі гостроту зору у пацієнтів слід перевіряти щомісяця.

Лікування поновлюють після встановлення погіршення гостроти зору внаслідок ДМН або макулярного набряку, спричиненого тромбозом вен сітківки. Щомісячні ін’єкції тривають до стабілізації гостроти зору на трьох послідовних щомісячних обстеженнях зору (що означає введення щонайменше двох ін’єкцій). Інтервал між двома введеннями препарату повинен становити не менше місяця.

Застосування Луцентісу та лазерної фотокоагуляції при ДМН та макулярному набряку, спричиненому тромбозом гілок центральної вени сітківки.

Був отриманий невеликий досвід введення Луцентісу одночасно з лазерною фотокоагуляцією. При застосуванні в один і той самий день Луцентіс потрібно вводити щонайменше через 30 хвилин після лазерної фотокоагуляції. Луцентіс можна застосовувати  пацієнтам, яким лазерна фотокоагуляція проводилася раніше.

Інформація про застосування.

Як і всі препарати для парентерального введення, розчин перед застосуванням потрібно візуально перевірити на наявність механічних часток чи зміну кольору.

Пацієнта слід проінструктувати щодо самостійного застосування антибактеріальних очних крапель 4 рази на добу щоденно протягом 3-х днів до та після ін’єкції.

Введення препарату проводять у стерильних умовах, які включають: дезінфекцію рук як при хірургічному втручанні, стерильні рукавички та серветки, стерильний повікорозширювач (чи еквівалент), стерильний інструмент для парацентезу (якщо потрібно). Слід уважно переглянути алергологічний анамнез пацієнта перед виконанням інтравітреальної ін’єкції. Потрібно продезинфікувати  шкіру навколо ока, повіку та поверхню ока. Відповідна анестезія та бактерицидний засіб широкого спектра дії повинні бути визначені до проведення ін’єкції.

Голку для ін’єкцій потрібно ввести на 3,5–4 мм позаду від лімба у порожнину склоподібного тіла, відхиляючись від горизонтального меридіана і направляючи голку у напрямі до центру очного яблука. Потім ввести 0,05 мл розчину; місце проколу склери потрібно змінювати при подальших ін’єкціях.

Будь-який невикористаний продукт чи залишки матеріалів слід утилізувати згідно з локальними вимогами.

Флакон препарату призначений тільки для одноразового використання.

Під час приготування розчину Луцентіс для інтравітреального введення слід дотримуватися нижченаведеної інструкції:

 

Будь-який невикористаний продукт чи залишки матеріалів слід утилізувати згідно з локальними вимогами.

Додаткова інформація про особливі популяції пацієнтів.

Дисфункція печінки

Луцентіс не досліджувався у пацієнтів з порушенням функції печінки. Проте, для застосування у цієї популяції ніякі особливі заходи не потрібні.

Дисфункція нирок

Для пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна. Досвід застосування пацієнтам віком від 75 років з ДМН обмежений.

 

Побічні реакції.

Пацієнти з ексудативною ВМД

Вивчення безпечності застосування препарату Луцентіс проводилось протягом 24 місяців у групі з 1 315 пацієнтами в три фази III стадії, 440 пацієнтам препарат було призначено у рекомендованій дозі 0,5 мг.  

Випадки серйозних побічних реакцій, пов’язаних з процедурою введення препарату включали: ендофтальміт, регматогенне відшарування сітківки ока, розрив сітківки ока, ятрогенну травматичну катаракту. Інші випадки серйозних побічних реакцій, що спостерігались у пацієнтів при лікуванні препаратом Луцентіс, - це інтраокулярне запалення та підвищення внутрішньоочного тиску.

Побічні ефекти, що зазначені нижче, спостерігались частіше (щонайменше на 2 %) у групі пацієнтів, які отримували Луцентіс 0,5 мг, ніж у контрольній групі (плацебо або вертепорфін, засіб для фотодинамічної терапії) в об’єднаних даних трьох контрольованих досліджень III фази: FVF2598g (MARINA), FVF2587g (ANCHOR) та FVF3192g (PIER). Тому їх розглядали як потенційно побічні реакції препарату. Дані про безпечність застосування препарату, що описані нижче, також включають усі потенційно можливі побічні реакції, пов’язані зі способом введення препарату чи самим лікарським препаратом, у групі із 440 пацієнтів, яким було призначено по 0,5 мг препарату.

Пацієнти з ДМН

Безпека Луцентісу досліджувалася в однорічному плацебоконтрольованому дослідженні (RESOLVE) та в однорічному дослідженні з лазерним контролем (RESTORE), що проводилися за участі відповідно 102 та 235 пацієнтів, яким вводився ранібізумаб, з порушенням зору через ДМН. Явище інфекції сечових шляхів в категорії частих явищ відповідало критеріям небажаної реакції для занесення в нижченаведену таблицю. В інших випадках офтальмологічні та неофтальмологічні явища в дослідженнях RESOLVE та RESTORE повідомлялися з частотою та тяжкістю, аналогічним спостережуваним в дослідженнях ексудативної ВМД.

Пацієнти із тромбозом вен сітківки.

Безпека Луцентісу вивчалася у ході двох 12-місячних досліджень (BRAVO та CRUISE) за участю 264 та 261 пацієнта, які застосовували ранібізумаб для лікування порушень зору, зумовлених макулярним набряком, спричиненим тромбозом гілок вени сітківки або центральної вени сітківки відповідно. Частота та тяжкість небажаних явищ з боку ока та інших органів під час досліджень BRAVO та CRUISE були подібними до показників, відмічених у ході досліджень ексудативної форми ВМД.

Побічні ефекти подані за класами систем органів та частотою виникнення згідно з такою систематизацією: дуже поширені (≥1/10), поширені (від ≥1/100 до <1/10), непоширені (від ≥1/1 000 до <1/100), рідко поширені (від ≥1/10 000 до <1/1 000), дуже рідко поширені (<1/10 000).

 

Небажані реакції, пов’язані з класом препарату: В дослідженнях фази III ексудативної ВМД загальна частота неокулярних крововиливів, небажаного явища, потенційно пов’язаного із застосуванням системних інгібіторів VEGF (судинного ендотеліального фактору росту), була трохи вищою у пацієнтів, які отримували ранібізумаб.

Проте, закономірності серед різних крововиливів не було. Існує теоретичний ризик появи артеріальних тромбоемболічних ускладнень після інтравітреального введення інгібіторів VEGF. В клінічних дослідженнях Луцентису при участі пацієнтів з ВМД та ДМН спостерігалася низька частота появи артеріальних тромбоемболічних ускладнень, та не було суттєвих відмінностей між групами, які отримували ранібізумаб та контрольний препарат.

 

Передозування.

Про випадки передозування повідомлялось під час клінічних та постмаркетингових досліджень. Побічні реакції, найчастіше пов’язані з передозуванням, – це підвищення внутрішньоочного тиску та біль в оці. При передозуванні препарату слід перевірити внутрішньоочний тиск та провести відповідне лікування, якщо лікар вважає за потрібне.

 

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Дослідження застосування ранібізумабу в період вагітності не проводились, тому ранібізумаб не повинен застосовуватися протягом вагітності. Жінкам, які планують вагітність та яким вводився ранібізумаб, рекомендовано, щоб між останньою дозою ранібізумабу та зачаттям дитини минуло щонайменше 3 місяці.

Жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективну контрацепцію протягом лікування.

Невідомо, чи потрапляє препарат Луцентіс в грудне молоко, тому годування груддю не рекомендоване в період лікування препаратом.

 

Діти.

Безпека та ефективність впливу ранібізумабу для цієї групи пацієнтів не встановлені, тому дітям препарат не застосовують.

 

Особливості застосування.

Інтравітреальні ін’єкції, включаючи ін’єкції препарату Луцентіс, були асоційовані з ендофтальмітом, інтраокулярним запаленням, регматогенним відшаруванням сітківки ока, розривом сітківки ока, ятрогенною травматичною катарактою. Належна асептична техніка проведення ін’єкцій повинна бути обов’язковою при введенні препарату Луцентіс. Окрім того, потрібно спостерігати за станом пацієнта протягом тижня після проведення ін’єкції, щоб розпочати своєчасне лікування у випадку розвитку інфекційного ускладнення. Пацієнт повинен бути добре проінструктований, про необхідність негайного повідомлення про появу будь-яких ознак, які можуть нагадувати ендофтальміт чи інші вищезазначені ускладнення.

Підвищення внутрішньоочного тиску відмічали протягом 60 хвилин після ін’єкції, тому  показники внутрішньоочного тиску та перфузії диску зорового нерва повинні бути перевірені і відповідно скориговані.

Існує теоретичний ризик виникнення артеріальної тромбоемболії після інтравітреального застосування інгібіторів VEGF (судинний ендотеліальний фактор росту). Хоча при клінічних дослідженнях препарату Луцентіс спостерігався низький коефіцієнт частоти виникнення випадків артеріальної тромбоемболії, диспропорції між групами, в яких проводили лікування, не спостерігалося.

Безпека та ефективність терапії Луцентісом при одночасному введенні в обидва ока не вивчалися. При одночасному введенні в обидва ока може збільшитися системна експозиція, що підвищує ризик розвитку системних небажаних явищ.

Як і для всіх лікарських засобів, які містять білок, існує потенційний ризик виникнення імуногенності при застосуванні Луцентісу. Оскільки у пацієнтів з ДМН можливе збільшення системної експозиції, у цієї популяції пацієнтів не можна виключати підвищення ризику розвитку гіперчутливості. Пацієнтів також слід попередити про необхідність повідомлення у випадку збільшення тяжкості внутрішньоочної інфекції, що може бути клінічною ознакою утворення внутрішньоочних антитіл.

Введення препарату припиняють та не поновлюють раніше наступного запланованого введення у випадку:

·        зниження гостроти зору за найкращої корекції (BCVA) на ≥30 літер порівняно з попереднім обстеженням гостроти зору;

• внутрішньоочного тиску ≥30 мм рт. ст.;

·        розриву сітківки;

·        субретинального крововиливу, який досягнув центру ямки сітківки, або якщо розмір крововиливу становить ≥50 загальної ураженої ділянки;

·        виконаного або запланованого хірургічного втручання на очах протягом 28 днів до або після ін’єкції.

Фактори ризику, пов’язані з розривом пігментного епітелію сітківки, після терапії інгібіторами VEGF для лікування ексудативної ВМД включають широке та (або) високе відшаровування пігментного епітелію сітківки. На початку терапії Луцентісом слід бути обережним пацієнтам з такими факторами ризику розривів пігментного епітелію сітківки.

Терапію відміняють пацієнтам с регматогенним відшаровуванням сітківки або з макулярними отворами 3-4 ступеня.

Досвід застосування пацієнтам з ДМН внаслідок цукрового діабету 1 типу обмежений.

Луцентіс не досліджувався у пацієнтів, яким раніше вводилися інтравітреальні ін’єкції, у пацієнтів з активними системними інфекціями, з проліферативною діабетичною ретинопатією або у пацієнтів із супутніми офтальмологічними захворюваннями, такими як відшарування сітківки або макулярні отвори. Також немає досвіду лікування Луцентісом пацієнтів з діабетом, у яких рівень гемоглобіну HbA1c перевищує норму більше ніж на 12 %, та з неконтрольованою гіпертензією.

Обмежений досвід застосування препарату у хворих із попередніми епізодами тромбозу вен сітківки, з ішемією центральної вени сітківки та гілок центральної вени сітківки.

Дані з безпеки препарату при лікуванні ДМН та макулярного набряку, спричиненого тробозом вен сітківки, у пацієнтів із наявністю в анамнезі інсульту або транзиторної ішемічної атаки обмежені. Через ризик можливого розвитку артеріальних тромбоемболічних ускладнень після введення інгібітору фактора росту ендотелію судин у скловидне тіло лікувати таких пацієнтів слід з обережністю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.  

Лікування препаратом може спричинити тимчасове порушення зору, що, в свою чергу, може впливати на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами.

Пацієнти, які відмічають порушення зору, не повинні управляти автотранспортом та іншими механізмами до зникнення вищезазначених тимчасових симптомів.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Досліджень не проводилось.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ранібізумаб — фрагмент рекомбінантного гуманізованого моноклонального  антитіла проти людського судинного ендотеліального фактора росту А (VEGF-A). Він має високу спорідненість з ізоформами VEGF-A (наприклад VEGF110, VEGF121 та VEGF165) і, таким чином, запобігає прикріпленню VEGF-A до його рецепторів VEGFR-1 та VEGFR-2. Прикріплення VEGF-A до його рецепторів призводить до проліферації ендотеліальних клітин та неоваскуляризації, а також проникності судин, що, як вважається, сприяє розвитку неоваскулярної форми вікової макулярної дегенерації (ВМД) та діабетичного макулярного набряку, вторинного відносно тромбозу вен сітківки.

Клінічна безпека та ефективність препарату Луцентіс вивчались у трьох рандомізованих, подвійному сліпому та плацебо* чи активно контрольованому дослідженнях пацієнтів з неоваскулярною ВМД. Загалом було зареєстровано 1 323 пацієнти (879 активної та 444 контрольної груп).

Під час дослідження FVF2598g (MARINA) пацієнтам з мінімальними проявами класичної та прихованою некласичною формами ВМД вводили інтравітреально 1 раз на місяць препарат Луцентіс у дозі 0,3 мг і 0,5 мг або плацебо. Загалом було зареєстровано 716 пацієнтів (238 — група плацебо; 238 — Луцентіс 0,3 мг; 240 — Луцентіс 0,5 мг) та дані лікування за 24 місяці.

У ході дослідження FVF2587g (ANCHOR) пацієнти з переважно класичною формою ВМД отримували: 1) один раз на місяць  інтравітреально ін’єкцію препарату Луцентіс в дозі 0,3 мг або плацебо фотодинамічну терапію (ФДТ); 2) один раз на місяць інтравітреально ін’єкцію препарату Луцентіс в дозі 0,5 мг або плацебо ФДТ; 3) інтравітреальні ін’єкції плацебо та вертепорфін ФДТ. Групі "Інтравітреальні ін’єкції плацебо та вертепорфін ФДТ" призначали препарат Луцентіс як першу ін’єкцію і потім кожні 3 місяці, якщо флуоресцентна ангіографія свідчила про зберігання чи повернення проникності судин. Загалом було зареєстровано 423 пацієнти (143 — група плацебо; 140 — Луцентіс 0,3 мг; 140 — Луцентіс 0,5 мг) та дані лікування за 24 місяці.

В обох дослідженнях основною ефективною кінцевою точкою було співвідношення пацієнтів, зір яких збережено (втрата гостроти зору менше 15 літер протягом 12 місяців),     та контрольної групи. Майже у всіх пацієнтів, які отримували лікування препаратом Луцентіс (приблизно 95 %),  гострота зору залишилась збереженою. У 33–41 % пацієнтів відмічено суттєве покращення гостроти зору (збільшення на 15 літер чи більше після 12 місяців лікування). Ступінь ВМД значно не впливав на результати лікування.

*Плацебо являла собою процедуру знеболювання ока, що проводилась ідентично проведенню ін’єкції препарату Луцентіс. Верхівку шприца без голки притискували до кон’юнктиви і потім опускали поршень безголкового шприца.

 

Детальні результати показані в нижченаведених таблицях (Таблиця 1 та 2).

Таблиця 1

Результати на 12-й та 24-й місяці досліджень FVF2598g (MARINA).

а — р<0,01

 

Таблиця 2

Результати на 12-й та 24-й місяці досліджень FVF2587g (ANCHOR).

а — р<0,01

 

Середні показники змін гостроти зору від початку і до 24 місяця досліджень FVF2598g (MARINA) та FVF2587g (ANCHOR).

 

 

Рисунок 1. Дослідження FVF2598g (MARINA)

Середні показники змін гостроти зору (літери) ± SE

Місяць

 

Дослідження FVF2587g (ANCHOR)

 

Середні показники змін гостроти зору (літери) ± SE

                                                       Місяць

 

                            MARINA                                             ANCHOR

                        Луцентіс 0,5 мг (n=240)         Луцентіс 0,5 мг (n=140)

                          Плацебо (n=238)                      Вертепорфін ФДТ (n=143)

У пацієнтів, які отримували Луцентіс, відмічалось у середньому мінімально помітне зростання хоріоїдальної неоваскуляризації (ХНВ). На 12-й місяць досліджень середній показник зростання ХНВ в основній групі становив 0,1–0,3 DA проти 2,3–2,6 DA для контрольної групи.

Результати обох досліджень свідчать, що подальше лікування ранібізумабом може призвести до покращення у тих пацієнтів, які втратили 15 знаків найкраще коригованої гостроти зору (НКГЗ) у перший рік лікування.

Використання препарату Луцентіс довше 24 місяців не вивчалось.

Проведено рандомізоване, подвійне сліпе, плацебоконтрольоване дворічне дослідження FVF3192g (PIER), що було розроблене для оцінки безпечності та ефективності застосування препарату Луцентіс у пацієнтів з неоваскулярною ВМД (з або без класичної форми ХНВ). Дані  включають 12 місяців досліджень.

Пацієнти отримували інтравітреальні ін’єкції препарату Луцентіс 0,3 мг та 0,5 мг або плацебо ін’єкцію один раз на місяць, протягом 3-х місяців поспіль, відповідно дозі, що призначалась кожні 3 місяці. Загалом у дослідженні було зареєстровано 184 пацієнти (Луцентіс 0,3 мг — 60; Луцентіс 0,5 мг — 61; плацебо — 63); 171 (93 %), які спостерігалися протягом 12 місяців. Пацієнти, які брали участь у PIER-дослідженні отримали препарат Луцентіс в середньому 6 разів із 6-ти можливих від початку лікування (0-й день) і до 12-го місяця.

У PIER-дослідженні основною ефективною кінцевою точкою було середнє значення гостроти зору на 12-й місяць порівняно зі стартовим. Після початкового покращення гостроти зору (згідно зі щомісячним дозуванням) в середньому пацієнти, які отримували препарат Луцентіс один раз кожні три місяці, втрачали гостроту зору, повертаючись до базової точки на 12-й місяць. Майже у всіх пацієнтів (82 %), які отримували препарат Луцентіс, гострота зору збережена.

Попередні дані відкритого дослідження (PROTECT), в якому визначалась безпечність призначення в один день вертепорфіну ФДТ та препарату Луцентіс 0,5 мг, показують, що відсоток розвитку інтраокулярного запалення внаслідок вищезазначеної комбінації препаратів був низький (2 із 32 пацієнтів, 6,3 %).

Лікування порушення зору внаслідок ДМН

Ефективність та безпека Луцентісу оцінювалися в ході двох рандомізованих подвійних сліпих плацебо- або активноконтрольованих досліджень тривалістю 12 місяців за участю пацієнтів з порушенням зору внаслідок діабетичного макулярного набряку. Усього в цих дослідження брали участь 496 пацієнтів (336 – в активній групи та 160 – в контрольній). Більшість пацієнтів мала діабет II типу. 28 пацієнтів, які отримували ранібізумаб, мали діабет I типу.

В ході дослідження фази II D2201 (RESOLVE) 151 пацієнт отримував терапію ранібізумабом (6 мг/мл, n=51, 10 мг/мл, n=51) або плацебо (n=49) у вигляді інтравітреальних ін’єкцій 1 раз на місяць до досягнення визначених протоколом критеріїв припинення лікування. Початкова доза ранібізумабу (0,3 мг або 0,5 мг) могла бути збільшена у 2 рази в будь-який момент протягом дослідження після першої ін’єкції. В обох групах лікування дозволялося застосування лазерної фотокоагуляції як засобу невідкладної допомоги в будь-який час протягом дослідження після 3 місяця. Дослідження складалося з 2 частин: пошукової (аналіз даних перших 42 пацієнтів виконувався на 6 місяці) та підтверджувальної (дані решти 109 пацієнтів аналізували на 12 місяці).

У підтверджувальній частині дослідження (2/3 пацієнтів) було показано статистичну перевагу за первинною кінцевою точкою ефективності, середня зміна ГЗНК з 1 до 12 місяця порівняно з початковим рівнем, у пацієнтів, що отримували ранібізумаб, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Цей результат також був підтверджений в загальній популяції дослідження, при цьому середня кількість ін’єкцій дорівнювала 10 процедурам. Перевага терапевтичного ефекту також була продемонстрована ключовими вторинними кінцевими точками ГЗНК: середня зміна ГЗНК через 12 місяців та частка пацієнтів з покращанням ГЗНК ≥10 літер та ≥15 літер через 12 місяців (Таблиця 3).

 

Таблиця 3. Результати через 12 місяців в дослідженні D2201 (RESOLVE) (загальна популяція дослідження)

 

У ході дослідженні фази III D2301 (RESTORE) 345 пацієнтів з порушенням зору внаслідок макулярного набряку були рандомізовані для отримання або інтравітреальних ін’єкцій ранібізумабу в дозі 0,5 мг у монотерапії та плацебо-лазерної фотокоагуляції (n=116), комбінованої терапії ранібізумабом в дозі 0,5 мг та лазерної фотокоагуляції (n=118), або ін’єкції плацебо та лазерної фотокоагуляції (n=111). Терапія ранібізумабом розпочиналася з інтравітреальних ін’єкцій 1 раз на місяць та тривала до стабілізації гостроти зору протягом щонайменше трьох послідовних обстежень зору. Терапія розпочиналася повторно після зниження ГЗНК внаслідок прогресування ДМН. Лазерну фотокоагуляцію проводили під час оцінки початкового стану в той самий день щонайменше за 30 хвилин до ін’єкції ранібізумабу, а потім при необхідності на основі критеріїв ETDRS.

Було показано перевагу за первинною кінцевою точкою ефективності, середня зміна ГЗНК з 1 по 12 місяць порівняно з початковим станом, у пацієнтів, які отримували монотерапію ранбізумабом або як додаткову терапію до лазерної фотокоагуляції, порівняно з контрольною групою, яка отримувала тільки лазерну фотокоагуляцію, без суттєвих відмінностей ефективності між монотерапією ранібізумабом та ранібізумабом, доданим до лазерної фотокоагуляції, при цьому середня кількість ін’єкцій дорівнювала 7.

Спостерігалося також клінічно значуще покращення ГЗНК, виражене у її збільшенні на ≥10 літер та ≥15 літер, а також перевага середньої зміни ГЗНК через 12 місяців (таблиця 4 та рисунок 2).

Таблиця 4. Результати через 12 місяців у ході дослідження D2301 (RESTORE)

 

 

Рисунок 2. Середня зміна гостроти зору від початкового рівня з часом у ході дослідження D2301 (RESTORE)

 

 

Дослідження D2301 (RESTORE)

 

Середня зміна гостроти зору від початковго рівня ±( СП (літери)

Місяць

Група лікування     ○-○-○    Ранібізумаб 0,5 мг (N = 115)

                                    ●-●-●    Ранібізумаб 0,5 мг + лазер (N = 118)

                                 □-□-□    Лазер (N = 110)

СП – середня квадратична помилка

* Різниця між середніми значеннями найменших квадратів, p<0,0001/0,0004, на основі двостороннього стратифікованого критерію Cochran-Mantel-Haenszel.

Ефект співпадав у більшості підгруп. Проте у пацієнтів з достатньо хорошою початковою ГЗНК (>73 літер) у разі макулярного набряку з товщиною центральної ямки сітківки <300 мкм не спостерігалося користі від терапії ранібізумабом порівняно з лазерною фотокоагуляцією.

Покращення гостроти зору, яке спостерігалося при введенні Луцентісу в дозі 0,5 мг через 12 місяців, супроводжувалося повідомленнями пацієнтів про переваги стосовно більшості зорових функцій, включаючи загальний сумарний бал та окремо за підшкалами «загальний зір», «зір на близькій відстані» та «зір на дальній відстані», що вимірювалися кількістю балів за опитувальником зорової функції Національного офтальмологічного інституту (VFQ-25), що було визначеною протоколом вторинною кінцевою точкою ефективності. За іншими підшкалами цього опитувальника відмінностей між видами лікування не було встановлено. Різницю між групою Луцентісу (0,5 мг) та контрольною групою оцінювали за допомогою p-значень 0,0137 (монотерапія ранібізумабом) та 0,0041 (ранібізумаб + лазер) для сумарного балу за VFQ-25.

В обох дослідженнях покращення зору супроводжувалося постійним зменшенням макулярного набряку, який оцінювався за товщиною центральної ямки сітківки.

У жодному із вищезгаданих досліджень ДМН нових даних з безпеки офтальмологічного або неофтальмологічного характеру не було.

Лікування порушень зору, зумовлених макулярним набряком, спричиненим тромбозом вен сітківки.

Клінічна безпека та ефективність Луцентісу у пацієнтів із порушеннями зору, зумовлених макулярним набряком, спричиненим тромбозом вен сітківки, вивчалися у рандомізованих подвійних сліпих контрольованих дослідженнях BRAVO за участю пацієнтів із тромбозом гілок вен сітківки (n=397)  та тромбозом центральної гілки вен сітківки (n=392). В обох дослідженнях учасникам робили ін'єкції ранібізумабу (0,3 мг або 0,5 мг) або плацебо у скловидне тіло. Через 6 місяців пацієнтів групи плацебо-контролю переводили на ранібізумаб у дозі 0,5 мг. У BRAVO застосування лазерної фотокоагуляції як засобу невідкладної терапії дозволялося в усіх групах, починаючи і 3-го місяця.

Основні результати досліджень BRAVO наведено у таблицях 5 та на малюнку 3.

 

Таблиця 5 Результати на 6 та 12 місяці (дослідження BRAVO)

а р<0,0001.

 

Рисунок 3. Середня зміна від початкового рівня з часом на 6 та 12 місяцях (BRAVO)

 

Середня зміна гостроти зору від початковго рівня ±( СП (літери)

Місяць

Група лікування     ●-●-●  Ранібізумаб 0,5 мг (N = 131)

                                 □-□-□  Плацебо/Ранібізумаб 0,5 мг (N = 132)

СП – середня квадратична помилка

В дослідженнях покращення зору супроводжувалося постійним та значним зменшенням макулярного набряку, на що вказувала товщина сітківки у центрі.

Пацієнти із тромбозом гілок центральної вени сітківки (дослідження BRAVO та розширене дослідження HORIZON): через 2 роки у пацієнтів, які отримували плацебо перші 6 місяців та в подальшому були переведені на ранібізумаб, покращення гостроти зору (~15 літер) було подібним до покращення в учасників, які приймали ранібізумаб від початку дослідження (~16 літер).  Однак кількість пацієнтів, які завершили 2-річний період, була обмеженою і в дослідженні HORIZON контрольні візити були заплановані лише раз на чверть року. Тому на даний час недостатньо даних, щоб давати рекомендації щодо того, коли у пацієнтів із тромбозом центральної гілки вен сітківки слід починати застосування ранібізумабу.

Пацієнти із тромбозом центральної вени сітківки (дослідження CRUISE та розширене дослідження HORIZON): через 2 роки у пацієнтів, які перші 6 місяців отримували плацебо, а в подальшому були переведені на ранібізумаб, покращення гостроти зору  (~6 літер) не досягало рівня, подібного до відміченого у тих, хто приймав ранібізумаб від початку дослідження (~12 літер).

Покращення гостроти зору, відмічене через 6 та 12 місяців застосування ранібізумабу, супроводжувалося повідомленнями пацієнтів про покращення, про які свідчили дані підшкал оцінки ближнього та дальнього зору опитувальника функції органів зору, розробленого Національним інститутом ока (VFQ-25). Різниця між показниками у групі Луцентісу 0,5 мг та контролем оцінювалася на 6 місяці при р-значеннях від 0,02 до 0,0002.

Фармакокінетика.

Після щомісячного інтравітреального застосування препарату Луцентіс у пацієнтів з неоваскулярною ВМД концентрація ранібізумабу в сироватці крові була, як правило, низькою, з максимальним рівнем (Cmax), нижчим за необхідну концентрацію, що інгібує біологічну активність судинного ендотеліального фактора росту (VEGF) на 50 %            (11‑27 нг/мл, як визначено в дослідженні клітинної проліферації in vitro). Cmax була  пропорційна дозі 0,05–1,0 мг/око.

Базуючись на аналізі даних фармакокінетики і виведення ранібізумабу із сироватки крові пацієнтів, які отримували препарат у дозі 0,5 мг, середнє значення періоду напіввиведення ранібізумабу зі склоподібного тіла становить приблизно 9 днів. При щомісячному інтравітреальному введенні препарату Луцентіс у дозі 0,5 мг в око Cmax ранібізумабу в сироватці спостерігається приблизно через день після введення препарату і становить 0,79–2,90 нг/мл, Cmin може становити 0,07–0,49 нг/мл. Експозиція ранібізумабу у сироватці крові приблизно в 90 000 разів нижча, ніж у склоподібному тілі.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Не проводились дослідження фармакокінетики препарату у хворих з порушенням функції нирок. При вивченні фармакокінетики 68 % (136 із 200) пацієнтів мали порушення функції нирок (46,5 % — незначні [50–80 мл/хв], 20 % — помірні [30–50 мл/хв], 1,5 % — тяжкі  [менше 30 мл/хв]). Рівень системного кліренсу був дещо нижчий, але клінічно незначущий.

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Не проводились дослідження фармакокінетики препарату у хворих з порушенням функції печінки.

Доклінічні дані з безпеки.

Інтравітреальне введення  ранібізумабу мавпам роду Cynomolgus у дозах від 0,25 мг/око до 2,0 мг/око один раз кожні 2 тижні протягом 26 тижнів призвело до дозозалежного ефекту.

Інтраокулярно при підвищенні дози спостерігалось запалення передньої камери ока (пік – через 2 доби після ін’єкції). Вираженість запальної реакції загалом понижувалась при подальших ін’єкціях чи протягом часу між ін’єкціями  Відзначались випадки інфільтрації та деструкції склоподібного тіла (вираженість яких теж залежала від дози), що, загалом, зберігались до кінця лікування. У ході 26-тижневого дослідження спостерігалось, що вираженість запального процесу в склоподібному тілі підвищується з кількістю ін’єкцій, однак встановлено, що процес є оборотним. Природа та час виникнення запалення заднього сегмента свідчать про імунозалежне утворення антитіл, що може бути клінічно незначущим. Короткочасне підвищення внутрішньоочного тиску спостерігалось після інтравітреального введення і не залежало від дози препарату.

При мікроскопії спостерігалось, що зміни в оці пов’язані із запаленням і не є ознакою дегенеративного процесу. Спостерігалось кілька випадків гранулематозних змін диску зорового нерва запального характеру. Вираженість порушень у задньому сегменті та  інші наведені зміни знижувались у період регенерації. Антитіла до ранібізумабу було знайдено у сироватці крові та склоподібному тілі тварин, яким вводили цей засіб.

Немає ніяких досліджень канцерогенності,  мутагенності, впливу на репродуктивну функцію, а також досліджень токсичності.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: стерильний, прозорий або ледь опалесціювальний розчин без консервантів.

 

Несумісність.

Оскільки дослідження несумісності препарату не проводились, цей препарат не можна змішувати з іншими лікарськими засобами.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у холодильнику при температурі від 2 до 8 °С. Не заморожувати.

Зберігати в захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. 

По 0,23 мл розчину для ін’єкцій у флаконі № 1 у комплекті зі шприцом та двома голками.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник. Novartis Pharma Stein AG / Новартіс Фарма Штейн АГ.

 

Місцезнаходження. Stein, Switzerland