КЛЕКСАН®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Санофі Вінтроп Індастріа/Авентіс Інтерконтинентал, Франція/Франція

Міжнародна непатентована назва: Enoxaparin

АТ код: B01AB05

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 10000 анти-Ха МО/1 мл по 0,2 мл (2000 анти-Ха МО), або по 0,4 мл (4000 анти-Ха МО), або по 0,8 мл (8000 анти-Ха МО) у шприц-дозах № 10 (2х5)

Діючі речовини: 1 мл розчину містить: 10 000 анти-Ха МО еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію; 8000 анти-Ха МО/0,8 мл містить еноксапарину натрію 80 мг; 6000 анти-Ха МО0,6 мл містить еноксапарину натрію 60 мг

Допоміжні речовини: Вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Антикоагулянти

Показання: Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується тромбоемболією легеневої артерії або без неї та не має тяжких клінічних симптомів, за винятком тромбоемболії легеневої артерії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання;
- лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
- лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом/елевацією сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, до яких можливе подальше застосування коронарної ангіопластики, а також без неї.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/7182/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

КЛЕКСАНТ

(CLEXANEТ)

 

Склад:

діюча  речовина: еноксапарин;

1 мл розчину містить 10 000 анти-Ха МО еквівалентно 100 мг еноксапарину натрію;

6000 анти-Ха МО/0,6 мл еквівалентно 60 мг еноксапарину натрію;

8000 анти-Ха МО/0,8 мл еквівалентно 80 мг еноксапарину натрію;

Допоміжна  речовина: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін`єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Група гепарину.

Код АТС В01А В05.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

- Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, що супроводжується тромбоемболією легеневої артерії або без неї та не має тяжких клінічних симптомів, за винятком тромбоемболії легеневої артерії, яка вимагає лікування тромболітичним засобом або хірургічного втручання;

- лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;

- лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом/елевацією сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, до яких можливе подальше застосування коронарної ангіопластики, а також без неї.   

 

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до еноксапарину, гепарину або його похідних, у тому числі до інших НМГ.

- Наявність в анамнезі тяжкої гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) типу ІІ, що була спричинена нефракціонованим гепарином або низькомолекулярним гепарином

(див. розділ «Особливості застосування»).

- Кровотеча (або схильність до кровотечі), що пов’язана з порушенням гемостазу (можливим винятком із цього протипоказання може бути дисеміноване внутрішньосудинне згортання крові, якщо воно не пов’язане з гепаринотерапією

(див. розділ «Особливості застосування»).

-  Органічні ураження, які зумовлюють схильність до кровотечі.

-  Активна клінічно значуща кровотеча.

- Внутрішньомозковий крововилив.

-  Через відсутність відповідних даних препарат не застосовують  хворим з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну, розрахований за формулою Кокрофта, дорівнює 30 мл/хв), за винятком пацієнтів, що перебувають на діалізі. Хворим з тяжкою нирковою недостатністю слід призначати нефракціонований гепарин.

Для проведення розрахунку за формулою Кокрофта необхідно мати дані останнього вимірювання маси тіла хворого (див. розділ  «Особливості застосування»).

- Хворим, що знаходяться на лікуванні НМГ, у жодному разі не можна проводити спінальну або епідуральну анестезію.

-  Дитячий вік.

 

Не рекомендується застосовувати цей препарат у наступних випадках:

- При гострому обширному ішемічному інсульті головного мозку з втратою свідомості або без. 

 Якщо інсульт спричинено емболією, у перші 72 години після інсульту еноксапарин застосовувати не можна.

Ефективність лікувальних доз НМГ все ще не визначено, незалежно від причини, обширності ураження або тяжкості клінічних проявів інфаркту головного мозку.

-  При гострому інфекційному ендокардиті (крім деяких захворювань серця, спричинених емболією).

-  При нирковій недостатності легкого або помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв).

Крім того, цей препарат загалом не рекомендується призначати в комбінації з такими засобами (див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види  взаємодій»):

1. Ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних  та протизапальних дозах.

2. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) (системне застосування).

3. Декстран 40 (парентеральне застосування).

 

Спосіб застосування та дози.

Шлях введення – підшкірний (за виключенням пацієнтів з інфарктом міокарда з елевацією сегмента ST, яким необхідне  внутрішньовенне болюсне введення).

Рекомендований для застосування у дорослих

Препарат не слід  вводити  внутрішньом’язово

Один мілілітр розчину для ін’єкцій еквівалентний приблизно 10000 анти-Ха МО еноксапарину.

- Техніка підшкірного введення:

Дозу еноксапарину, що буде вводитися, слід відкоригувати  залежно від маси тіла пацієнта. Перед проведенням ін’єкції необхідно видалити зайвий об’єм препарату. Якщо зайвого об’єму немає, то перед проведенням ін’єкції не потрібно видаляти пухирці повітря зі шприца.  

Еноксапарин слід вводити ін’єкційним шляхом у підшкірні тканини. Бажано, щоб під час ін’єкції пацієнт знаходився у положенні лежачи на спині. Місця введення препарату слід чергувати, проводячи ін’єкції то в ліву, то в праву передньолатеральну чи задньолатеральну ділянку черевної стінки.

Голку слід вводити на всю довжину у складку шкіри, зібрану між великим і вказівним пальцем, перпендикулярно до поверхні шкіри, а не під кутом до неї. Цю складку шкіри слід утримувати пальцями впродовж усієї ін’єкції.

- Техніка внутрішньовенного (болюсного) введення/застосування багатодозового флакона препарату Клексан® 30 000 анти-Ха МО/3 мл для лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST:

Лікування починають із внутрішньовенної болюсної ін’єкції, після чого негайно проводять підшкірну ін'єкцію. Багатодозовий флакон слід застосовувати для того, щоб можна було набрати початкову дозу 3000 МО, тобто 0,3 мл, за допомогою градуйованого 1 мл інсулінового шприца.

Ця доза еноксапарину вводиться у трубку системи для внутрішньовенного введення розчинів. Не допускається змішування або одночасне введення препарату з іншими лікарськими засобами. Для видалення залишків інших лікарських засобів, а отже, і для попередження їх змішування з еноксапарином, перед проведенням внутрішньовенного болюсного ведення еноксапарину та після нього крапельницю необхідно промити достатньою кількістю 0,9% розчину натрію хлориду або розчину глюкози. Еноксапарин можна безпечно вводити у 0,9% розчині натрію хлориду  або у 5% розчині глюкози.

В умовах стаціонару багатодозовий флакон можна застосовувати для:

-  отримання дози 100 МО/кг для першої підшкірної ін'єкції, яку необхідно провести слідом за внутрішньовенною болюсною ін’єкцією, а також подальших доз 100 МО/кг, які необхідно вводити підшкірно кожні 12 годин;

-  отримання дози 30 МО/кг для внутрішньовенного болюсного введення хворим, яким проводиться подальша коронарна ангіопластика. 

- Загальні рекомендації

Впродовж усього періоду лікування слід регулярно контролювати кількість тромбоцитів, оскільки існує ризик виникнення гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) (див. розділ  «Особливості застосування»).

Лікування діагностованого тромбозу глибоких вен, який супроводжується або не супроводжується тромбоемболією легеневої артерії, за відсутності тяжких клінічних симптомів. 

При будь-якій підозрі на тромбоз глибоких вен цей діагноз слід швидко підтвердити шляхом проведення відповідних обстежень.

Схема введення:

Вводять 2 ін’єкції на добу з інтервалом у 12 годин. 

Доза:

Доза для однієї ін’єкції становить 100 анти-Ха МО/кг. 

Дозування НМГ для хворих з масою тіла більше 100 кг або менше 40 кг не вивчалось. У хворих з масою тіла більше 100 кг ефективність терапії НМГ може бути дещо нижчою, а у хворих з масою тіла менше 40 кг може існувати підвищений ризик кровотечі. Такі хворі повинні знаходитися  під особливим клінічним спостереженням.

Тривалість лікування ТГВ:

При лікуванні низькомолекулярним гепарином слід якомога раніше переходити на терапію пероральними антикоагулянтами, якщо не існує протипоказань для цього. Тривалість лікування НМГ не повинна перевищувати 10 днів, з урахуванням часу, необхідного для досягнення необхідного терапевтичного ефекту від перорального антикоагулянту, за винятком випадків, коли цього ефекту важко досягти. Отже, лікування пероральними антикоагулянтами слід розпочинати якомога раніше.

Лікування нестабільної стенокардії та гострого інфаркту міокарда без зубця Q  

Еноксапарин призначають  у дозі 100 анти-Ха МО/кг, яка вводиться підшкірно 2 рази на день через кожні 12 годин, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (рекомендована доза – 75-325 мг внутрішньо після мінімальної навантажувальної дози 160 мг).

Рекомендована тривалість лікування становить 2-8 днів (до стабілізації клінічного стану хворого).

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, у яких проводиться подальша коронарна ангіопластика, а також у хворих, яким ця процедура не проводиться.

Початкова внутрішньовенна болюсна ін’єкція проводиться у дозі 3000 анти-Ха МО. Після чого  підшкірно вводять100 анти-Ха МО/кг протягом 15 хвилин, потім кожні 12 годин (для перших двох підшкірних ін’єкцій максимальна сумарна доза становить 10000 анти-Ха МО).

Першу дозу еноксапарину слід вводити у будь-який час за 15 хвилин до або через 30 хвилин після початку тромболітичної терапії (фібринспецифічної або ні).   

Рекомендована тривалість лікування становить 8 днів або доти, доки пацієнта не випишуть зі  стаціонару, якщо госпіталізація триває менше 8 днів.

Супутня терапія: після появи симптомів слід якнайшвидше починати прийом ацетилсаліцилової кислоти і продовжувати у дозі 75-325 мг на день протягом не менше 30 днів, якщо не показане інше.

Хворі, яким проводиться коронарна ангіопластика:

- якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до роздування балона пройшло менше 8 годин, додаткове введення еноксапарину не потрібне;

- якщо з часу останнього підшкірного введення еноксапарину до роздування балона пройшло більше 8 годин, необхідно провести внутрішньовенну болюсну ін’єкцію 30 анти-Ха МО/кг еноксапарину. Для забезпечення точності об’ємів, що вводяться ін’єкційно, рекомендується розвести препарат до 300 МО/мл (тобто 0,3 мл еноксапарину, розведеного у 10 мл) (див. таблицю).

                                                                                                                                             Таблиця

Об’єми, необхідні для ін’єкційного введення, коли розведення здійснюється для хворих, яким проводиться коронарна ангіопластика: 

Пацієнтам у віці 75 років і старше, які знаходяться на лікуванні з приводу гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST, початкову внутрішньовенну болюсну ін’єкцію не проводять. Кожні 12 годин їм слід підшкірно вводити дозу 75 анти-Ха МО/кг (тільки для перших двох ін’єкцій максимальна сумарна доза становить 7500 анти-Ха МО).

 

Побічні реакції.  Геморагічні прояви

Вони головним чином пов’язані:

Із супутніми факторами ризику: наявність органічних уражень, що мають схильність до кровотечі, певні комбінації лікарських засобів (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), вік, наявність ниркової  недостатності, низька маса тіла.

З недотриманням терапевтичних рекомендацій, зокрема таких, що стосуються тривалості лікування та корекції дози відповідно до маси тіла (див. розділ «Особливості застосування»).

Зареєстровано нечасті випадки спінальної гематоми після введення низькомолекулярного гепарину під час спінальної анестезії, аналгезії або епідуральної анестезії.

Ці побічні явища спричиняли  неврологічні ушкодження різного ступеня тяжкості, в тому числі тривалий та постійний параліч (див. розділ «Особливості застосування»).

Після підшкірної ін’єкції можливе утворення гематоми у місці введення препарату. Цей ризик підвищується при недотриманні рекомендованої техніки проведення ін'єкцій та при використанні невідповідного ін’єкційного матеріалу. В результаті запальної реакції можуть виникнути затвердіння, які зникають протягом декількох днів. Їх поява не потребує припинення лікування.

Спостерігалося виникнення тромбоцитопенії.  Існує два її типи:

Тип І, тобто найбільш розповсюджені випадки, зазвичай помірного ступеня тяжкості (більше 100000/мм3), з’являються на ранніх етапах (до 5-го дня) і не потребують припинення лікування.

Тип ІІ, тобто нечасті випадки тяжкої імуноалергічної тромбоцитопенії (ГІТ). Частота виникнення досліджена недостатньо (див. розділ «Особливості застосування»).

 Можливе безсимптомне та  оборотне  підвищення рівня тромбоцитів.

При застосуванні гепаринів були зареєстровані поодинокі випадки некрозу шкіри, переважно у місці ін’єкції. Їм може передувати поява пурпури або інфільтрованих та болісних еритематозних плям. В таких випадках слід негайно припинити терапію.

• Виникали нечасті прояви системних алергічних реакцій (анафілактичні/анафілактоїдні реакції) або реакцій з боку шкіри (бульозні висипання), які в певних випадках могли призводити до припинення лікування.

Як і при застосуванні нефракціонованих гепаринів, не виключена можливість розвитку остеопорозу при подовженні тривалості лікування.

Тимчасове підвищення рівнів трансаміназ.

Зареєстровано декілька випадків гіперкаліємії. 

Зареєстровані дуже рідкісні  випадки васкуліту внаслідок підвищення чутливості шкіри.

Досить рідко виникала гіпереозинофілія, як ізольовано, так і на тлі шкірних реакцій, яка зникала після припинення лікування.

 

Передозування. Випадкове передозування при підшкірному введенні масивних доз низькомолекулярного гепарину може призвести до виникнення геморагічних ускладнень.

У випадку кровотечі для лікування деяких хворих можна застосовувати протаміну сульфат, враховуючи наступні фактори:

- ефективність протаміну набагато нижча, ніж ефективність, зареєстрована при передозуванні нефракціонованого гепарину;

-  через побічні ефекти (зокрема анафілактичний шок) слід спочатку ретельно зважити співвідношення ризик/користь застосування протаміну сульфату.

Нейтралізацію здійснюють шляхом повільного внутрішньовенного введення протаміну (сульфату або гідрохлориду).

Необхідна доза протаміну залежить:

- від введеної дози гепарину (100 протигепаринових одиниць протаміну нейтралізують активність 100 анти-Ха МО низькомолекулярного гепарину), якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло не більше 8 годин;

- від часу, що пройшов з моменту введення гепарину:

- можна провести інфузію 50 протигепаринових одиниць протаміну на 100 анти-Ха МО еноксапарину натрію, якщо з моменту введення еноксапарину натрію пройшло більше 8 годин, або якщо потрібна інша  доза протаміну;

- якщо з моменту ін’єкції еноксапарину натрію пройшло більше 12 годин, немає необхідності вводити протамін.

Ці рекомендації стосуються хворих з нормальною нирковою функцією, які отримують повторні дози.

Однак  повністю нейтралізувати анти-Ха активність неможливо.

Більше того, нейтралізація може мати тимчасовий характер внаслідок особливостей фармакокінетики всмоктування низькомолекулярного гепарину, в результаті чого може виникнути необхідність розподілити загальну розраховану дозу протаміну на декілька ін’єкцій (2-4), які вводяться протягом 24 годин.

- Після потрапляння низькомолекулярного гепарину до шлунка, навіть у великих кількостях, тяжкі ускладнення є малоймовірними (таких випадків зареєстровано не було) внаслідок незначного всмоктування лікарського засобу у шлунку та кишечнику.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Наявних клінічних даних недостатньо для того, щоб виявити можливу здатність еноксапарину спричиняти вади розвитку або виявляти фетотоксичний вплив при його введенні у лікувальних дозах під час вагітності.

Тому, як запобіжний захід, застосовувати лікувальні дози еноксапарину під час вагітності не рекомендується.

У  жодному разі не можна проводити спінальну або епідуральну анестезію хворим, які отримують лікування препаратами НМГ.

 Період годування груддю.

Оскільки гастроінтестинальна абсорбція у новонароджених є малоймовірною,  жінкам, що годують груддю, лікування еноксапарином не протипоказане.

 

Діти. Через відсутність відповідних даних не рекомендується застосовувати НМГ у педіатричній практиці.

 

Особливі заходи безпеки. Препарат не дозволяється вводити внутрішньом`язово.

Низькомолекулярні гепарини не є взаємозамінними препаратами, оскільки вони відрізняються за молекулярною масою, питомими значеннями активності проти фактора Ха, дозуванням. Потрібно приділяти увагу та дотримуватися конкретних способів застосування, рекомендованих для кожного з препаратів низькомолекулярних гепаринів.

 

Запобіжні заходи при застосуванні

 Кровотеча

Як і при застосуванні усіх інших антикоагулянтів, можливе виникнення кровотечі

(див. розділ «Побічні реакції»). При розвитку кровотечі слід визначити її причину та призначити відповідне лікування.

Функція нирок

Перш ніж почати лікування низькомолекулярним гепарином, слід оцінити ниркову функцію, зокрема у хворих віком 75 років або старше, шляхом визначення кліренсу креатиніну (Клкр) за формулою Кокрофта, використовуючи дані останнього вимірювання маси тіла:

Для хворих чоловічої статі: Клкр = (140-вік) х маса тіла/ (0,814 х креатинін у сироватці), де вік виражено в роках, маса  – в кілограмах, а креатинін в сироватці – в мікромоль/л.

Для  жінок цю формулу корегують шляхом множення результату на 0,85.

Якщо сироватковий креатинін виражено в мг/мл, показник слід помножити на коефіцієнт 8,8.

Застосування лікувальних доз НМГ у хворих з діагностовано тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30 мл/хв) протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

 Лабораторні показники

 Моніторинг кількості тромбоцитів

 Гепариніндукована тромбоцитопенія (ГІТ)

Існує небезпека розвитку тяжкої, інколи тромбогенної, ГІТ (яка була зареєстрована у зв’язку із застосуванням нефракціонованого гепарину та рідше – у зв’язку з НМГ) імунологічного походження, що називається ГІТ типу ІІ (див. розділ «Побічні реакції»).

У зв’язку з цією небезпекою визначення кількості тромбоцитів є обов'язковим незалежно від терапевтичних показань та введеної дози.

Кількість тромбоцитів необхідно визначати до початку введення препарату або не пізніше 24 годин від початку лікування, а потім два рази на тиждень протягом лікування зі стандартною тривалістю.

Якщо в окремих особливих випадках (при операціях на кульшовому суглобі, у другому та третьому триместрах вагітності із високим ступенем ризику (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю») довготривале лікування еноксапарином виявиться необхідним, тоді визначення кількості тромбоцитів слід проводити двічі на тиждень впродовж першого місяця (період найвищого ризику), а потім один раз на тиждень до припинення лікування.

Слід запідозрити виникнення ГІТ, якщо кількість тромбоцитів нижче 100000/мм3 та/або якщо між двома послідовними визначеннями спостерігається зниження кількості тромбоцитів на 30-50%. Загалом, ГІТ розвивається через 5-21 день після початку лікування гепарином (більшість випадків виникає через 10 днів).

Однак, у хворих з ГІТ в анамнезі це ускладнення може виникнути набагато раніше, про окремі випадки повідомлялося через 21 день. Отже, слід систематично виявляти хворих з таким анамнезом, проводячи детальні співбесіди з хворими перед початком лікування.

Крім того, ризик рецидиву при відновленні лікування гепарином може зберігатися протягом декількох років або навіть протягом необмеженого періоду часу (див. розділ «Протипоказання»).

 У всіх випадках ГІТ є критичним станом і потребує консультації спеціаліста.

Будь-яке значне зниження кількості тромбоцитів (30-50% по відношенню до вихідного рівня) є попереджувальним знаком навіть до того, як цей показник досягне критичного рівня. У всіх випадках зниження кількості тромбоцитів слід вжити наступних заходів:

1) Терміново провести контроль кількості тромбоцитів.

2) При підтвердженні або навіть прогресуванні тромбоцитопенії за відсутності іншої очевидної причини цього явища необхідно відмінити лікування гепарином.

Зразок крові забирають в пробірку з цитратом для проведення тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro та імунологічних тестів. Однак при таких станах термінові заходи приймають не на підставі результатів тестів на агрегацію тромбоцитів in vitro або імунологічного аналізу, оскільки такі аналізи виконуються в звичайному порядку лише в деяких спеціалізованих лабораторіях, а результати, у кращому випадку, готові лише через декілька годин. Ці аналізи є необхідними для діагностики ускладнень, оскільки при продовженні лікування гепарином ризик розвитку тромбозу дуже високий.

3) Профілактика або лікування тромботичних ускладнень, пов’язаних  з ГІТ.

Якщо існує необхідність продовжувати антикоагулянтну терапію, гепарин слід замінити антитромботичним засобом іншої групи, наприклад, данапароідом натрію або гірудином, які призначаються в лікувальних або профілактичних дозах у кожному випадку окремо.

Заміна пероральним антикоагулянтом можлива тільки після нормалізації кількості тромбоцитів, оскільки існує загроза рецидиву тромбозу під впливом пероральних антикоагулянтів.

Заміна гепарину пероральними антикоагулянтами

З метою моніторингу ефектів пероральних антикоагулянтів слід посилити клінічний нагляд та підвищити частоту проведення лабораторних аналізів (протромбіновий час, що виражений як міжнародне нормалізоване співвідношення (МНС)).

Оскільки для розвитку максимального ефекту перорального антикоагулянту потрібен деякий час, то необхідно продовжувати гепаринотерапію у постійній дозі протягом часу, достатнього для збереження показника МНС в бажаному для цього терапевтичного показання інтервалі між двома послідовно виконаними аналізами.

Моніторинг анти-Ха активності

Оскільки більшість клінічних досліджень, які продемонстрували ефективність НМГ, були проведені із застосуванням дози, розрахованої виходячи з маси тіла хворого, без спеціального лабораторного контролю, необхідність проведення лабораторних аналізів для визначення ефективності лікування НМГ не встановлена. Однак  у певних клінічних ситуаціях, які часто супроводжуються ризиком передозування, лабораторні аналізи, а саме: моніторинг анти-Ха активності, може бути корисним для попередження ризику виникнення кровотечі.

Такі ситуації переважно стосуються лікувальних показань до застосування НМГ і пов’язані  з дозами, що призначаються хворим:

• з легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-60 мл/хв  за формулою Кокрофта). Оскільки, на відміну від стандартного нефракціонованого гепарину, НМГ виводиться переважно нирками, то будь-яка ниркова недостатність може стати причиною виникнення відносного передозування. Тяжка ниркова недостатність є протипоказанням до застосування НМГ в лікувальних дозах (дивіться розділ «Протипоказання»);
•  із надзвичайно великою або малою масою тіла (схуднення або навіть кахексія, ожиріння);
• із кровотечею нез’ясованої етіології.

Навпаки, проведення лабораторного моніторингу не рекомендується у випадку застосування профілактичних доз, якщо лікування НМГ проводиться відповідно до терапевтичних рекомендацій (зокрема щодо тривалості лікування), а також під час гемодіалізу.

Для виявлення можливої кумуляції гепарину після повторного введення рекомендується, за необхідності, брати кров на аналіз на піку активності (згідно з наявними даними), тобто через 4 години після третьої ін’єкції при підшкірному введенні препарату два рази на день.

Необхідність проведення повторних аналізів анти-Ха активності для визначення рівня гепарину в крові, наприклад, через кожні 2-3 дні, вирішується в індивідуальному порядку залежно від результатів попереднього аналізу. Також може бути необхідно відкоригувати дози НМГ.

Визначена анти-Ха активність змінюється залежно від окремого НМГ та окремого режиму дозування.

До відома: виходячи з наявних даних, середній показник (± стандартне відхилення), який спостерігався через 4 години після сьомої ін’єкції еноксапарину, що вводився у дозі 100 анти-Ха МО/кг/ін’єкцію два рази на день, складав 1,20± 0,17 анти-Ха МО/мл.

Цей середній показник спостерігався під час клінічних досліджень, у яких кількісне визначення анти-Ха активності проводилося хромогенним (амідолітичним) методом.

Активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ)

Деякі НМГ спричиняють  помірне підвищення АЧТЧ. Оскільки клінічне значення цього ефекту не з’ясоване, то немає необхідності використовувати цей тест для моніторингу лікування.

Спінальна/епідуральна анестезія у хворих, які отримують профілактичне лікування НМГ

Як і у випадку з іншими антикоагулянтами, були зареєстровані поодинокі випадки спінальних гематом при застосуванні НМГ під час проведення спінальної/епідуральної анестезії, що спричиняли тривалий або постійний параліч.

Ризик розвитку спінальної гематоми вище у випадку епідуральної анестезії, яка проводиться із застосуванням катетера, ніж у випадку спінальної анестезії.

Ризик виникнення таких поодиноких випадків може зростати при тривалому використанні епідуральних катетерів у післяопераційний період.

Якщо у передопераційному періоді потрібне лікування НМГ (у хворих, які тривалий час знаходяться на ліжковому режимі, при травмі) та якщо користь від місцевої/регіональної спінальної анестезії ретельно зважена, то хворим, які отримали ін'єкцію НМГ в передопераційному періоді, можна проводити анестезію за умови, що між ін’єкцією гепарину та спінальною анестезією пройшло не менше 12 годин.

Рекомендується проводити ретельне неврологічне спостереження через небезпеку виникнення спінальної гематоми.

Майже в усіх хворих через 6-8 годин після анестезії або після видалення катетера можна розпочинати профілактичне лікування НМГ при проведенні неврологічного спостереження.

Слід дотримуватись особливої обережності при застосуванні препарату одночасно з іншими лікарськими засобами, які впливають на гемостаз (особливо нестероїдними протизапальними засобами, аспірином).

Стани, що супроводжуються особливим ризиком:

  Спостереження за ходом лікування слід посилити у наступних випадках:

   -  печінкова недостатність;

-  наявність в анамнезі виразки гастродуоденальної зони або інших органічних уражень,  які зумовлюють кровотечі;

-   судинне хоріоретинальне захворювання;

-  післяопераційний період після хірургічного втручання на головному або спинному мозку;

- люмбальна пункція: слід враховувати ризик інтраспінальної кровотечі і, по можливості, відкладати її проведення на якнайдовший час;

-   одночасне застосування з лікарськими засобами, що впливають на гемостаз

(див. розділ  «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Особливості застосування.

Хоча концентрації різних низькомолекулярних гепаринів визначаються в міжнародних одиницях (МО) анти-Ха активності, їх ефективність визначається не лише їх анти-Ха активністю. Небезпечно замінювати один режим дозування НМГ на інший, оскільки кожний режим було обґрунтовано спеціальними клінічними дослідженнями. Отже, при застосуванні кожного препарату слід дотримуватися особливої обережності та виконувати спеціальні інструкції із його застосування.

Застереження

 Ризик кровотечі:

Необхідно дотримуватись рекомендованих режимів дозування (дозування та тривалість лікування). Невиконання цих рекомендацій може спричинити розвиток кровотечі, зокрема у хворих, які належать до групи підвищеного ризику (хворі літнього віку, з нирковою недостатністю, т.і.).

Випадки тяжких кровотеч спостерігалися у наступних ситуаціях:

- у хворих літнього  віку, зокрема через зниження функції нирок, що виникає з віком;

- у хворих з нирковою недостатністю; 

- при масі тіла менше 40 кг;

- при лікуванні, тривалість якого перевищує рекомендовану середню тривалість в 10 днів;

- при невиконанні терапевтичних рекомендацій (зокрема тих, що стосуються тривалості лікування та корекції дози відповідно до маси тіла під час лікування);

- при одночасному застосуванні з препаратами, які підвищують ризик виникнення кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

В будь якому разі хворі похилого віку та/або хворі з нирковою недостатністю, а також хворі, лікування яких триває більше 10 днів, повинні знаходитись під особливим медичним спостереженням.

В певних випадках кількісне визначення анти-Ха активності може бути корисним для виявлення кумуляції препарату.

Ризик гепариніндукованої  тромбоцитопенії (ГІТ)

При розвитку наступних тромботичних ускладнень у хворого, що отримує НМГ (в лікувальних або профілактичних дозах:

-  загострення тромбозу, лікування якого проводиться;

-  флебіт;

-  тромбоемболія легеневої артерії;

-  гостра ішемія нижніх кінцівок;

-  або навіть інфаркт міокарда або ішемічний інсульт

 завжди слід припускати можливість розвитку ГІТ та терміново визначати кількість тромбоцитів.

Штучні механічні клапани серця

 Застосування еноксапарину з метою попередження тромбоемболічних ускладнень у пацієнтів зі штучними механічними клапанами серця у спеціальних дослідженнях не вивчалося.

Однак було зареєстровано декілька поодиноких випадків тромбозу у пацієнтів зі штучними механічними клапанами серця, які отримували еноксапарин з метою попередження тромбоемболічних ускладнень.

Вагітні жінки

Під час клінічного дослідження серед вагітних жінок із штучними механічними клапанами серця, які отримували 100 анти-Ха МО/кг еноксапарину два рази на добу з метою зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, у 2 з 8 жінок розвинувся тромбоз, який призвів до тампонади клапана та смерті матері та плода. Крім цього, поодинокі випадки тромбозу у вагітних жінок із штучними механічними клапанами серця, які отримували еноксапарин з метою зменшення ризику тромбоемболічних ускладнень, були зареєстровані і під час проведення постмаркетингового спостереження за препаратом. Тому ризик тромбоемболічних ускладнень у цих пацієнток може бути вищим.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами. Не стосується.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Певні лікарські засоби або терапевтичні класи можуть сприяти розвитку гіперкалемії: солі калію, калійзберігаючі діуретики, інгібітори перетворюючого ферменту, інгібітори ангіотензину ІІ, нестероїдні протизапальні препарати, гепарини (низькомолекулярний або нефракціонований гепарин), циклоспорин та такролімус, триметоприм.

Розвиток гіперкалемії може залежати від пов’язаних з нею факторів ризику.

Ризик її виникнення зростає, якщо вище вказані лікарські засоби застосовуються одночасно.

 

Небажані комбінації

+ Ацетилсаліцилова кислота у знеболюючих, жарознижуючих та протизапальних дозах (і за аналогією інші саліцилати):

Збільшується  ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією саліцилатів та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту).

Слід застосовувати жарознижуючі знеболюючі засоби, що не належать до саліцилатів (наприклад, парацетамол).

 + НПЗП (системне застосування)

Збільшується ризик кровотечі (пригнічення функції тромбоцитів під дією НПЗП та ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту).

Якщо неможливо уникнути одночасного застосування, слід проводити ретельне клінічне спостереження.

+ Декстран 40 (парентеральне застосування)

Підвищений ризик кровотечі (пригнічення декстраном 40 функції тромбоцитів). 

 Комбінації, що потребують вживання запобіжних заходів

 + Пероральні антикоагулянти

Посилення антикоагулянтного ефекту.

При заміні гепарину пероральним антикоагулянтом слід посилити клінічний нагляд.

Комбінації, які слід враховувати

+ Інгібітори агрегації тромбоцитів (інші ніж ацетилсаліцилова кислота у знеболювальних, жарознижувальних та протизапальних дозах; НПЗП): абсиксимаб, ацетилсаліцилова кислота в антиагрегантних дозах при кардіологічних та неврологічних показаннях, берапрост, клопідогрель, ептифібатид, ілопрост, тиклопідин, тирофібан.

Збільшується ризик кровотечі

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Еноксапарин є низькомолекулярним гепарином, у якого антитромботична та антикоагулянтна активність стандартного гепарину не пов’язані між собою. Йому властива більш висока анти-Ха активність, ніж анти-ІІа або антитромбінова активність. Для еноксапарину співвідношення цих двох видів активності становить 3,6.

У профілактичних дозах він не чинить  значної дії на АЧТЧ.

На піку активності лікувальних доз АЧТЧ може бути в 1,5-2,2 разу більше контрольного часу. Це подовження вказує на залишкову антитромбінову дію.

Лікування гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з тромболітичним засобом у хворих, у яких проводиться подальша коронарна ангіопластика, а також у хворих, яким ця процедура не проводиться.

У великому багатоцентровому клінічному дослідженні 20479 хворих із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST, після того, як вони отримали фібринолітичну терапію, були рандомізовано розподілені на групи для отримання або еноксапарину у вигляді болюсної внутрішньовенної ін’єкції 3000 анти-Ха МО, слідом за якою негайно підшкірно вводилася доза 100 анти-Ха МО/кг, потім проводилися підшкірні ін’єкції по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин, або для введення внутрішньовенного нефракціонованого гепарину у вигляді болюсної ін’єкції 60 МО/кг (максимум 4000 МО/кг) з наступною постійною інфузією в дозі, що була скоригована  залежно від показника  активованого часткового тромбопластинового часу. Підшкірні ін’єкції еноксапарину проводили до виписки зі стаціонару або не більше 8 годин (у 75% випадків – не менше 6 днів). Половині хворих, які отримували гепарин, препарат вводили не менше 48 годин (у 89,5% випадків ≥ 36 годин). Усі хворі також отримували аспірин протягом не менше 30 днів. Дозу еноксапарину для хворих у віці ≥ 75 відкоригували: 75 МО/кг у вигляді підшкірної ін’єкції кожні 12 годин без початкової болюсної внутрішньовенної ін’єкції.

 

У ході дослідження 4716 (23%) хворим була проведена коронарна ангіопластика на тлі антитромботичної терапії із застосуванням замаскованих досліджуваних препаратів. Хворі не отримували додаткові дози, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло менше 8 годин, або ж отримували болюсну внутрішньовенну ін’єкцію еноксапарину у дозі 30 анти-Ха МО/кг, якщо з моменту останньої підшкірної ін’єкції еноксапарину до роздування балона пройшло більше 8 годин.

Еноксапарин дозволив значно знизити частоту подій, які відповідають первинним кінцевим точкам (комбінована кінцева точка, що включає в себе рецидив інфаркту міокарда та смертність з будь-якої причини, які мали місце протягом 30-денного періоду спостереження після включення у дослідження: 9,9% у групі еноксапарину порівняно з 12,0% у групі нефракціонованого гепарину (зниження відносного ризику - 17% (р<0,001)). Частота рецидиву інфаркту міокарда була значно нижча в групі еноксапарину (3,4% порівняно з 5%, р<0,001, зниження відносного ризику – 31%). Смертність була нижча в групі еноксапарину, однак різниця між групами не була статистично достовірною (6,9% порівняно з 7,5%, р=0,11).

Перевага еноксапарину з точки зору первинної кінцевої точки показника була беззастережною незалежно від підгрупи (вік, стать, локалізація інфаркту міокарда, діабет або інфаркт міокарда в анамнезі, тип призначеного тромболітика та проміжок часу між появою перших клінічних ознак та початком лікування).

Еноксапарин продемонстрував значну перевагу, порівняно з нефракціонованим гепарином, з точки зору первинного критерію ефективності як у хворих, що перенесли коронарну ангіопластику в 30-денний період після включення у дослідження (10,8% порівняно з 13,9%, 23% зниження відносного ризику), так і у хворих, яким коронарна ангіопластика не проводилася (9,7% порівняно з 11,4%, на 15% зниження відносного ризику).

Частота виникнення масивних кровотеч до 30-го дня була достовірно вищою в групі еноксапарину (2,1%) порівняно з групою гепарину (1,4%). Частота шлунково-кишкових кровотеч була вища в групі еноксапарину (0,5%), ніж у групі гепарину (0,1%), тоді як частота внутрішньочерепних крововиливів в обох групах була однаковою (0,8% у випадку еноксапарину порівняно з 0,7% у випадку гепарину).

Аналіз комбінованих критеріїв, за допомогою яких визначали клінічну користь, показав статистично значущу перевагу (р<0,0001) еноксапарину над нефракціонованим гепарином: зниження відносного ризику на 14% на користь еноксапарину (11% порівняно з 12,8%) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смерті, рецидиву, інфаркту міокарда та тяжкої кровотечі (критерії ТІМІ) до 30-го дня, і 17% (10,1% порівняно з 12,2%) для комбінованих критеріїв, що складалися зі смерті, рецидиву інфаркту міокарда та внутрішньочерепного крововиливу до 30-го дня.  

Фармакокінетика

 Фармакокінетичні показники еноксапарину оцінювали на підставі тривалості анти-Ха та анти-ІІа активності у плазмі при рекомендованих дозах (валідовані амідолітичні методи) після одноразового та повторного підшкірного введення і після одноразової внутрішньовенної ін’єкції.

 Біодоступність

Еноксапарин, що вводиться підшкірно, швидко і майже повністю всмоктується (приблизно 100%). Максимальна активність у плазмі спостерігається через 3-4 години після введення. Така максимальна активність (що виражена у анти-Ха МО) складає 0,18±0,04 (після 2000 анти-Ха МО), 0,43±0,11 (після 4000 анти-Ха МО) при профілактичному лікуванні та 1,01±0,14 (після 10000 анти-Ха МО) при лікувальній терапії.

Болюсна внутрішньовенна ін’єкція 3000 анти-Ха МО з подальшими підшкірними ін’єкціями по 100 анти-Ха МО/кг кожні 12 годин призводить до досягнення першого максимального рівня концентрації антифактора Ха, що дорівнює 1,16 МО/мл (n=16), та середнього показника площі під фармакокінетичною кривою, що відповідає 88% рівноважного рівня. Рівноважний стан досягається на другий день лікування.

У межах рекомендованих доз фармакокінетика еноксапарину є лінійною. Внутрішньоіндивідуальна та міжіндивідуальнаа варіабельність низька. Після повторних підшкірних введень здоровим добровольцям 4000 анти-Ха МО один раз на добу рівноважний стан досягається на 2-й день, при цьому середня активність еноксапарину приблизно на 15% вище, ніж після одноразової дози. Рівень активності еноксапарину в рівноважному стані можна передбачити за фармакокінетикою одноразової дози. Після багаторазового підшкірного введення по 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу рівноважний стан досягається на 3-4-й день, середній показник площі під фармакокінетичною кривою приблизно на 65% вище, ніж після одноразової  дози, а максимальний та мінімальний рівні анти-Ха активності дорівнюють 1,2 та 0,52 анти-Ха МО/мл  відповідно. Виходячи з фармакокінетики еноксапарину натрію, ця різниця, що спостерігається для рівноважного стану, є передбачуваною і знаходиться в межах терапевтичного інтервалу. Анти-ІІа активність у плазмі після підшкірного введення приблизно в 10 разів нижча за анти-Ха активність. Середня максимальна анти-ІІа активність спостерігається приблизно через 3-4 години після підшкірної ін’єкції і досягає 0,13 анти-ІІа МО/мл при повторних введеннях дози 100 анти-Ха МО/кг два рази на добу.

Фармакокінетичної взаємодії між еноксапарином та тромболітичним засобом при одночасному введенні не спостерігалося. 

Розподіл

Об’єм розподілу анти-Ха активності еноксапарину складає близько 5 літрів і є наближеним до об’єму крові. 

 Метаболізм

Еноксапарин метаболізується переважно в печінці (десульфатизація, деполімеризація). 

Виведення

Після підшкірного введення період напіввиведення анти-Ха активності у низькомолекулярних гепаринів вище, ніж у нефракціонованих гепаринів.

Еноксапарину властиве монофазне виведення з періодом напіввиведення близько 4 години після підшкірного введення одноразової  дози і близько 7 годин після введення повторних доз.

У низькомолекулярного гепарину анти-ІІа активність у плазмі знижується швидше, ніж анти-Ха активність.

Еноксапарин та його метаболіти виводяться нирками (ненасичуваний механізм) і через жовчовивідні шляхи.

Нирковий кліренс фрагментів, що мають анти-Ха активність, становить близько 10% від введеної дози, а загальна ниркова екскреція активних та неактивних речовин – 40% дози.

Групи високого ризику

Пацієнти літнього  віку.

Виведення уповільнене через фізіологічно знижену функцію нирок у цій групі. Ця зміна не впливає на дозування та режим введення при профілактичній терапії, якщо ниркова функція у таких хворих залишається в прийнятних межах, тобто коли вона лише трохи знижена.

Перед початком лікування НМГ у хворих старше 75 років необхідно систематично оцінювати функції нирок за формулою Кокрофта (див. розділ «Запобіжні заходи при застосуванні»).

Хворі з легкою або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну >30 мл/хв):

у певних випадках може бути корисним вести спостереження за активністю циркулюючого анти-Ха фактора для запобігання передозування, якщо еноксапарин застосовується з лікувальною метою (див. розділ «Особливості застосування»).

Доклінічні дані з безпеки

Довготривалих досліджень на лабораторних тваринах з метою оцінки канцерогенного потенціалу еноксапарину не проводилося.

Еноксапарин не виявив мутагенних властивостей у тестах in vitro, в тому числі у тесті Еймса, тесті на пряму мутацію у тимідинкіназному (ТК) локусі клітин лімфоми мишей L5178Y, тесті на хромосомні аберації у лімфоцитах людини, а також у in vivo тесті на хромосомні аберації у клітинах кісткового мозку щурів.

При підшкірному введенні у дозах менше ніж 20 мг/кг/на добу еноксапарин не впливає на фертильність та репродуктивну здатність самців та самиць щурів.

Вивчення тератогенності проводилося на вагітних самицях щурів та кролів, яким підшкірно вводили еноксапарин у дозах менше 30 мг/кг/на добу.

Доказів наявності в еноксапарину тератогенного або фетотоксичного ефекту отримано не було.

Окрім антикоагулянтного ефекту еноксапарину, не спостерігалося виникнення побічних ефектів при проведенні наступних досліджень:

15 мг/кг/на добу, які вводилися підшкірно у 13-тижневому дослідженні токсичності на щурах та собаках;

10 мг/кг/на добу, які вводилися підшкірно та внутрішньовенно у 26-тижневому дослідженні токсичності на щурах та мавпах.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: безбарвний або блідо-жовтий, прозорий розчин.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати при температурі не вище +25 °C. Не заморожувати.

Упаковка. № 2: по 0,6 мл або 0,8 мл у шприц-дозі, по 2 шприц-дози у картонній коробці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Власник торгової ліцензії. ТОВ «Санофі-Авентіс Україна», Україна / Sanofi-Aventis Ukraine LLC, Ukraine.

 

Виробник. Санофі Вінтроп Індастріа,  Франція  / Sanofi Winthrop Industrie, France.

 

Місцезнаходження. 180, рю Жан Жорес,  94702 Мезон-Альфор Седекс, Франція / 180, rue Jean Jaures, 94702 Maisons-Alfort Cedex, France.

або