Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Рош С.п.А., Італія для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд/Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд (пакування)/ГП Гренцах Продукцьйонс ГмбХ, Швейцарія/Швейцарія/Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Mycophenolic acid

АТ код: L04AA06

Форма випуску: Капсули по 250 мг № 100 (10х10) у блістерах

Діючі речовини: 1 капсула містить мофетилу мікофенолату 250 мг

Допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований; натрію кроскармелоза; повідон (К90); магнію стеарат; оболонка капсули: титану діоксид (E 171); заліза оксид жовтий (E 172); заліза оксид червоний (E 172); індигокармін FD та C синій 2 (E 132); желатин; друкарська фарба

Фармакотерапевтична група: Імунодепресивні засоби (імуносупресори)

Показання: Профілактика гострого відторгнення органа у хворих після алогенної трансплантації нирки, серця, печінки у складі комбінованої терапії з циклоспорином і кортикостероїдами.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/6612/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СЕЛЛСЕПТ®

(CELLCEPT®)

 

Склад:

діюча речовина: mycophenolic acid;

1 капсула містить мофетилу мікофенолату 250 мг;

допоміжні речовини: крохмаль прежелатинізований; натрію кроскармелоза; повідон (К90); магнію стеарат; оболонка капсули: титану діоксид (E 171); заліза оксид жовтий (E 172); заліза оксид червоний (E 172); індигокармін FD та C синій 2 (E 132); желатин; друкарська фарба.

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні препарати. Кислота мікофенолова.

Код АТС L04A A06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика гострого відторгнення органа у хворих після алогенної трансплантації нирки, серця, печінки у складі комбінованої терапії з циклоспорином і кортикостероїдами.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до мофетилу мікофенолату, мікофенолової кислоти та інших компонентів препарату. Годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Профілактика відторгнення нирки

Дорослі. Прийом препарату необхідно починати протягом 72 годин після проведення трансплантації. Хворим із нирковими трансплантатами рекомендується прийом по 1 г двічі на добу (добова доза 2 г).

Діти віком від 2 до 18 років. Рекомендована доза становить 600 мг/м2 перорально двічі на добу (до максимальної добової дози 2 г). Селлсепт®, капсули, слід призначати лише пацієнтам з площею поверхні тіла не менше 1,25 м2. Пацієнтам з площею поверхні тіла від 1,25 до 1,5 м2 Селлсепт®, капсули, можна призначати у дозі 750 мг двічі на добу (добова доза – 1,5 г). Пацієнтам з площею поверхні тіла більше 1,5 м2 Селлсепт®, капсули, можливо призначати у дозі 1 г двічі на добу (добова доза – 2 г). Оскільки деякі побічні реакції виникають частіше у дітей і підлітків, ніж у дорослих, може виникнути потреба у тимчасовому зниженні дози або припиненні лікування препаратом Селлсепт®. При цьому слід враховувати важливі клінічні фактори, у тому числі тяжкість реакції.

Діти віком до 2 років. Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату для дітей віком до 2 років. Тому застосування препарату Селлсепт® дітям віком до 2 років не рекомендується.

Профілактика відторгнення серця

Дорослі. Прийом препарату необхідно починати протягом 5 днів після проведення трансплантації. Хворим із нирковими трансплантатами рекомендується прийом по 1,5 г двічі на добу (добова  доза – 3 г).

Діти. Даних з безпеки та ефективності препарату Селлсепт® для дітей після трансплантації серця немає.

Профілактика відторгнення печінки

Дорослі. Після трансплантації печінки першу дозу Селлсепту® слід приймати якомога швидше. Рекомендований режим дозування – по 1,5 г 2 рази на добу (добова доза – 3 г).

Діти. Даних з безпеки та ефективності препарату Селлсепт® для дітей після трансплантації печінки немає.

Спеціальні рекомендації щодо дозування.

Пацієнти літнього віку.

Для хворих літнього віку (≥ 65 років) після трансплантації нирки, рекомендована доза становить 1 г 2 рази на добу, а після трансплантації серця і печінки – 1,5 г 2 рази на добу.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Хворим з тяжкою хронічною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації менше 25 мл/хв/1,73 м2) не в найближчому посттрансплантаційному періоді або у стані після терапії з приводу гострого або рефрактерного відторгнення слід уникати доз, що перевищують 1 г 2 рази на добу. За такими пацієнтами необхідно ретельно спостерігати.

Корекція дози хворим із затримкою функції ниркового трансплантата не потрібна. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, які перенесли пересадку серця або печінки.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Хворим після трансплантації нирки, які мають тяжке ураження паренхіми печінки, корекція дози не потрібна. Даних щодо пацієнтів з тяжким ураженням паренхіми печінки, які перенесли трансплантацію серця, немає.

Лікування протягом епізодів відторгнення.

Мікофенолова кислота є активним метаболітом мофетилу мікофенолату. Відторгнення ниркового трансплантата не призводить до зміни фармакокінетики мікофенолової кислоти. У таких випадках припинення лікування Селлсептом® або зменшення його дози не потрібне. Немає даних щодо фармакокінетики мікофенолової кислоти під час відторгнення трансплантата печінки. Немає даних щодо корекції дози при відторгненні трансплантата серця.

Пацієнти з нейтропенією.

При нейтропенії (абсолютне число нейтрофілів <1300 в 1 мкл крові) необхідно припинити лікування Селлсептом® або зменшити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта.

 

Побічні реакції.

Дані клінічних досліджень

Основними побічними реакціями, пов'язаними із застосуванням Селлсепту® в комбінації з циклоспорином і кортикостероїдами, є діарея, лейкопенія, сепсис і блювання; існують також дані про підвищення частоти опортуністичних інфекцій (див. розділ «Особливості застосування»).

Злоякісні новоутворення.

У пацієнтів, які отримують комбіновану імуносупресивну терапію, у тому числі Селлсепт®, підвищений ризик виникнення лімфом та інших злоякісних новоутворень, зокрема шкіри (див. розділ «Особливості застосування»). Лімфопроліферативні захворювання або лімфоми розвилися у 0,6 % пацієнтів, які отримували лікування Селлсептом® (у дозі 2 чи 3 г на добу) у комбінації з іншими імунодепресантами в контрольованих клінічних дослідженнях у пацієнтів після трансплантації нирки (у дозі 2 г), а також після трансплантації серця і печінки, за якими проводили спостереження не менше одного року. Карцинома шкіри (за винятком меланоми) спостерігалася у 3,6 % хворих, злоякісні новоутворення інших типів – у 1,1 % хворих. Трирічні дані з безпеки стосовно пацієнтів після пересадки нирки або серця не містять інформації про будь-які неочікувані зміни частоти злоякісних новоутворень порівняно з показниками за рік. Після пересадки печінки за хворими спостерігали не менше 1 року, але менше 3 років.

Опортуністичні інфекції

Ризик опортуністичних інфекцій був підвищений у всіх пацієнтів і зростав зі збільшенням сумарної дози імунодепресантів. При призначенні мофетилу мікофенолату (2 чи 3 г на добу) в комбінації з іншими імунодепресантами хворим, за якими проводили спостереження протягом року після пересадки нирки (у дозі 2 г), серця та печінки, найчастішими інфекціями були кандидоз шкіри і слизових оболонок, цитомегаловірусна віремія/цитомегаловірусний синдром (13,5 %), інфекція, спричинена вірусом простого герпесу.

Діти віком від 2 до 18 років

Тип і частота побічних реакцій в клінічному дослідженні, в якому брали участь 92 дітей віком від 2 до 18 років та отримували мофетилу мікофенолат у дозі 600 мг/м2 перорально двічі на день, в цілому були подібними до тих, що спостерігалися у дорослих, які отримували Селлсепт® у дозі 1 г двічі на добу. Однак, при порівнянні з дорослими у дітей частіше спостерігалися наступні побічні явища, пов’язані з лікуванням, зокрема у дітей віком до 6 років: діарея, сепсис, лейкопенія, анемія та інфекції.

Хворі літного віку (≥ 65 років).

У хворих літнього віку в цілому підвищений ризик побічних реакцій у зв’язку з імуносупресією. У хворих літнього віку при лікуванні Селлсептом® у складі комбінованої терапії ризик деяких інфекцій (включаючи тканинні інвазивні форми маніфестної цитомегаловірусної інфекції), а також шлунково-кишкових кровотеч і набряку легень вищий, ніж у пацієнтів молодшого віку (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші побічні реакції.

Побічні ефекти спостерігалися у ≥ 10 % та у 3-10 % хворих, які отримували лікування Селлсептом® у комбінації з циклоспорином та кортикостероїдами після пересадки нирки, серця та печінки.

Для визначення частоти побічних реакцій використовують такі категорії: дуже поширені (≥1/10), поширені (≥1/100 і <1/10), непоширені (≥1/1000 і <1/100), рідко поширені (≥1/10000 і <1/1000), дуже рідко поширені (<10000), частота невідома (не може бути розрахована з відомих даних).

Інфекції та інвазії: дуже поширені – сепсис, кандидоз шлунково-кишкового тракту, інфекції сечових шляхів, інфекція, спричинена вірусом простого герпесу, інфекція, спричинена вірусом оперізувального герпесу; поширені – пневмонія, грип, інфекція дихальних шляхів, кандидоз дихальних шляхів, інфекції шлунково-кишкового тракту, кандидоз, гастроентерит, інфекція, бронхіт, фарингіт, синусит, грибкова інфекція шкіри, кандидоз шкіри, вагінальний кандидоз, риніт.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): поширені – рак шкіри, доброякісне новоутворення шкіри.

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені – лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія (в тому числі гіпсохромна анемія), екхімози; поширені – панцитопенія, лейкоцитоз, поліцитемія, петехії, збільшення протромбінового і тромбопластинового часу.

Порушення обміну речовин, метаболізму: дуже поширені – білірубінемія; підвищення рівня креатиніну, гіперволемія, гіпонатріємія, збільшення маси тіла, підвищення азоту сечовини крові, порушення загоєння ран, гіпопротеїнемія; поширені: ацидоз (метаболічний або респіраторний), гіперкаліємія, гіпоглікемія, гіпокаліємія, гіперглікемія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія, гіперурикемія, подагра, анорексія, дегідратація, гіповолемія, гіпоксія, спрага, зменшення маси тіла, алкалоз.

Психічні розлади: поширені – збудження, сплутаність свідомості, депресія, тривога, порушення мислення, безсоння.

Неврологічні розлади: дуже поширені – психомоторне збудження; поширені – судоми, підвищений гіпертонус скелетної мускулатури, тремор, сонливість, міастенічний синдром, запаморочення, головний біль, парестезії, порушення смаку, емоційна лабільність, галюцинації, нейропатія, делірій, сухість у роті, психоз.

Кардіальні порушення: дуже поширені – аритмія, брадикардія, серцева недостатність, перикардіальний випіт; поширені – тахікардія, стенокардія, аритмії (суправентрикулярні й шлуночкові екстрасистоли, мерехтіння і тріпотіння передсердь, суправентрикулярні й шлуночкові тахікардії), зупинка серця, застійна серцева недостатність.

Судинні розлади: поширені – артеріальна гіпотензія, у тому числі ортостатична, артеріальна гіпертензія, вазодилатація, тромбоз, легенева гіпертензія, втрата свідомості, вазоспазм, підвищення венозного тиску, артеріальний тромбоз.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже                         поширені – посилення кашлю, фарингіт, пневмонія, бронхіт; бронхіальна астма, риніт, синусит; ателектаз; поширені – плевральний випіт, задишка, кашель, набряк легень, апное, носові кровотечі, кровохаркання, новоутворення, пневмоторакс, посилення виділення мокротиння, зміна голосу, гіпервентиляція, кандидоз дихальних шляхів, гикавка.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже поширені – свербіж, підвищена пітливість;         поширені – гіпертрофія шкіри, висипання, акне, алопеція, грибковий дерматит, гірсутизм, гіпертрофія шкіри, шкірні виразки, крововиливи, везикулобульозні висипання.

Шлунково-кишкові розлади: дуже поширені – блювання, абдомінальний біль, діарея, нудота, диспепсія, анорексія; поширені – шлунково-кишкова кровотеча, перитоніт, кишкова непрохідність, коліт, виразка шлунка, виразка дванадцятипалої кишки, гастрит, езофагіт, стоматит, запор, диспепсія, метеоризм, відрижка, дисфагія, гінгівіт, гіперплазія ясен, гастроентерит, мелена, ураження прямої кишки, виразки в роті.

Розлади гепатобіліарної системи: дуже поширені – холангіт; поширені – гепатит, жовтяниця (в тому числі холестатична), гіпербілірубінемія.

Порушення з боку опорно-рухової системи: дуже поширені – судоми в ногах, біль у м’язах, м’язова слабкість; поширені – артралгія, остеопороз.

Розлади з боку сечовидільної системи: дуже поширені – гематурія, некроз ниркових канальців, інфекції сечовивідних шляхів, олігурія; поширені – порушення функції нирок, альбумінурія, дизурія, гідронефроз, імпотенція, пієлонефрит, часте сечовипускання, гематурія, ніктурія, ниркова недостатність, нетримання і затримка сечі; гостра ниркова недостатність, набряк мошонки.

Загальні розлади: дуже поширені – грижі, перитоніт, асцит; поширені – набряк, гарячка, озноб, болі  (у тому числі абдомінальні болі, болі в спині, болі в грудній клітці), нездужання, астенія, кісти (у тому числі лімфоцеле і гідроцеле), набряки обличчя, грипоподібний синдром, кровотечі, болі в ділянці таза, целюліт, біль у шиї, блідість шкірних покривів, абсцес.

Дослідження: поширені – підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня креатиніну в крові, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, підвищення рівня сечовини в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, зниження маси тіла.

Порушення з боку органів чуття: дуже поширені – амбліопія; поширені – катаракта, кон’юнктивіт, порушення зору, глухота, біль у вухах, крововилив в око, вестибулярні запаморочення.

Ендокринні розлади: поширені – цукровий діабет, захворювання паращитовидних залоз, синдром Кушинга, гіпотиреоз.

Досвід постмаркетингового застосування

Побічні реакції, про які повідомлялося під час постмаркетингового застосування Селлсепту®, були подібними до таких, що реєструвалися в ході контрольованих досліджень.

Шлунково-кишкові розлади: гіперплазія ясен (≥1/100 і <1/10), коліт, у тому числі цитомегаловірусний коліт (≥1/100 і <1/10), панкреатит (≥1/100 і <1/10), атрофія кишкових ворсин.

Розлади, пов’язані з імуносупресією: серйозні інфекції, що загрожують життю, в тому числі менінгіт, ендокардит, туберкульоз, атипова мікобактеріальна інфекція. У пацієнтів, які отримують імуносупресивні препарати, в тому числі Селлсепт®, були випадки ВК вірусасоційованої нефропатії, а також випадки JC-вірусасоційованої прогресивної мультифокальної лейкоенцефалопатії. Ця інфекція може асоціюватися із серйозними наслідками, що іноді призводять до втрати ниркового трансплантата. Агранулоцитоз (≥1/1000 і <1/100) і нейтропенія. Повідомлялося про випадки апластичної анемії і пригнічення кісткового мозку, інколи з летальним наслідком. 

Порушення з боку системи крові та лімфатичної системи: були зареєстровані випадки червоноклітинної аплазії у пацієнтів, які отримували лікування Селлсептом® у комбінації з іншими імуносупресантами. Окремі випадки порушення морфології нейтрофілів, у тому числі аномалія Pelger-Huet. Ці зміни не асоціювалися з порушенням функції нейтрофілів і можуть свідчити про зсув вліво показника зрілості нейтрофілів при дослідженні крові, що може помилково сприйматися як ознака інфекції у пацієнтів з імуносупресією, які, наприклад, отримують лікування Селлсептом®.

Реакції гіперчутливості: були повідомлення про реакції гіперчутливості, в тому числі про ангіоневротичний набряк і анафілактичну реакцію.

Вроджені вади розвитку: вроджені вади розвитку, включаючи вади розвитку вуха, були зареєстровані у новонароджених, матері яких застосовували мофетилу мікофенолат з іншими імуносупресивними препаратами під час вагітності.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: були окремі випадки інтерстиціального захворювання легень і фіброзу легень, інколи з летальним наслідком, у пацієнтів, які отримували Селлсепт® у комбінації з іншими імуносупресивними засобами. 

 

Передозування.

Дані про передозування мофетилу мікофенолату були отримані в ході клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування. Небажані реакції, що виникли при передозуванні, співпадали з відомим профілем безпеки препарату. Очікується, що передозування мофетилу мікофенолату може призвести до імуносупресії (а в результаті цього – до підвищення чутливості до інфекцій) та пригнічення кісткового мозку. У випадку розвитку нейтропенії застосування Селлсепту® слід припинити або знизити дозу препарату.

Мофетилу мікофенолат чи глюкоронід 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти не можна видалити з організму методом гемодіалізу. Препарати, що зв'язують жовчні кислоти, наприклад холестирамін, можуть сприяти виведенню 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти з організму, зменшуючи його кишково-печінкову рециркуляцію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Терапію Селлсептом® не слід починати доти, доки не отримано негативного результату обстеження на вагітність. До початку терапії Селлсептом®, у ході лікування і протягом 6 тижнів після його закінчення обов'язковим є використання ефективних методів контрацепції. Пацієнток потрібно проінформувати про необхідність негайної консультації з лікарем після настання вагітності.

Пацієнтка, яка планує завагітніти, не повинна застосовувати Селлсепт® доти, доки ефективні інші імуносупресивні препарати. Вагітним Селлсепт® може бути призначений лікарем лише у виняткових випадках, коли потенційна користь для матері перевищує можливий ризик для плода. Існують обмежені дані застосування Селлсепту® у вагітних. Повідомлено про випадки вроджених вад розвитку, у т.ч. аномалії розвитку вуха у дітей, народжених від пацієнток, які отримували Селлсепт® у комбінації з іншими імуносупресантами. Повідомлено про випадки мимовільного викидня в першому триместрі вагітності. У ході досліджень на тваринах мофетилу мікофенолат спричиняв репродуктивну токсичність.

Невідомо, чи проникає Селлсепт® у грудне молоко. З огляду на ймовірність виникнення серйозних побічних реакцій у дітей, які знаходяться на грудному вигодовуванні, Селлсепт® протипоказаний при годуванні груддю.

 

Діти. Даних з безпеки та ефективності препарату Селлсепт® для дітей після трансплантації  печінки та після трансплантації серця немає. Існують обмежені дані щодо безпеки та ефективності препарату у дітей віком до 2 років після трансплантації нирки.

 

Особливі заходи безпеки.

Оскільки мофетилу мікофенолат у ході експериментів на тваринах виявив тератогенну дію, капсули Селлсепту® не слід відкривати або розламувати. Необхідно уникати вдихання порошку, що міститься в капсулах Селлсепту®, або його прямого потрапляння на шкіру або слизові оболонки. Якщо це відбулося, потрібно ретельно промити уражену ділянку водою з милом, а очі – лише водою. Невикористаний препарат слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

 

Особливості застосування.

Як і на тлі комбінованої імуносупресії взагалі, при призначенні мофетилу мікофенолату як компонента імуносупресивної схеми існує підвищений ризик розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри (див. розділ «Побічні реакції»). Цей ризик пов’язаний не із застосуванням будь-якого препарату як такого, а з інтенсивністю і тривалістю імуносупресії.

Як і всім хворим із підвищеним ризиком раку шкіри, пацієнтам, які приймають Селлсепт®, слід обмежити вплив сонячних і ультрафіолетових променів носінням відповідного закритого одягу і використанням сонцезахисних кремів з високим значенням захисного фактора.

Хворих, які застосовують мофетилу мікофенолат, потрібно проінформувати про необхідність відразу ж повідомляти лікаря про будь-які ознаки інфекції, кровоточивості, кровотеч або інших ознак пригнічення кісткового мозку.

Надмірне пригнічення імунної системи може також підвищити чутливість до інфекцій (бактеріальних, грибкових, вірусних і протозойних), у тому числі до опортуністичних, сепсису та інших інфекцій із летальним наслідком. До таких опортуністичних інфекцій належать ВК вірусасоційована нефропатія і прогресивна мультифокальна лейкоенцефалопатія, асоційована з вірусом JC. Ці інфекції часто пов’язані з високою сумарною імуносупресією і можуть призвести до серйозних або фатальних наслідків. Ці захворювання слід враховувати при проведенні диференційного діагнозу у пацієнтів з імуносупресією і порушенням функції нирок або з неврологічними симптомами.

Пацієнтів, які отримують Селлсепт®, слід моніторувати на предмет нейтропенії, яка може бути пов’язана як із терапією мофетилом мікофенолатом, так і з застосуванням інших лікарських засобів, із вірусними інфекціями або з поєднанням цих факторів. При лікуванні мофетилом мікофенолатом необхідно визначати розгорнуту формулу крові протягом першого місяця – щотижнево, протягом другого і третього місяців лікування – два рази на місяць, а потім протягом першого  року – щомісячно. При нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1300 в 1 мкл) необхідно припинити лікування Селлсептом® або зменшити його дозу і ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Були зареєстровані випадки червоноклітинної аплазії у пацієнтів, яким проводилося лікування Селлсептом® у комбінації з іншими імуносупресантами. Механізм виникнення червоноклітинної аплазії при застосуванні мофетилу мікофенолату невідомий. Вплив інших імуносупресантів у разі їх комбінації при імуносупресивній терапії також невідомий. У деяких випадках червоноклітинна аплазія була оборотною при зменшенні дози або припиненні лікування Селлсептом®. Зміни в лікуванні Селлсептом® слід проводити лише при відповідному спостереженні пацієнтів після трансплантації з метою мінімізації ризику відторгнення трансплантата.

Під час лікування мофетилом мікофенолатом вакцинація може бути менш ефективною, необхідно уникати живих ослаблених вакцин. Можна проводити вакцинацію проти грипу відповідно до національних рекомендацій.

Так як застосування мофетилу мікофенолату може супроводжуватися побічними реакціями з боку шлунково-кишкового тракту (звиразкування слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові кровотечі, перфорації шлунково-кишкового тракту), необхідно з обережністю призначати препарат пацієнтам із захворюваннями шлунково-кишкового тракту у стадії загострення.

Оскільки мофетилу мікофенолат є інгібітором інозинмонофосфатдегідрогенази, з теоретичної точки зору, його не слід призначити пацієнтам із рідкісним генетично обумовленим спадковим дефіцитом гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансферази (синдроми Леша-Найєна і Келлі-Зигміллера).

Мофетилу мікофенолат не рекомендується призначати одночасно з азатіоприном, так як обидва препарати пригнічують кістковий мозок та їх одночасне застосування не вивчалося.

Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі мофетилу мікофенолату з препаратами, що впливають на печінково-кишкову циркуляцію, оскільки вони можуть зменшити ефективність мофетилу мікофенолату.

Співвідношення ризику-користі при застосуванні мофетилу мікофенолату у комбінації з такролімусом або сіролімусом не встановлене.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами та роботу з машинами і складними механізмами  не проводились. Проте при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами рекомендується дотримуватися особливої обережності, враховуючи можливість розвитку небажаних реакцій (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

Ацикловір. При призначенні мофетилу мікофенолату разом з ацикловіром спостерігалися більш високі

концентрації глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти (МФК) та ацикловіру в плазмі, ніж при призначенні кожного препарату окремо. Оскільки плазмові концентрації глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти, як і ацикловіру або його про препарату валганцикловіру, підвищуються при нирковій недостатності, є ймовірність, що ці два препарати конкурують відносно канальцевої секреції, що може спричинити подальше підвищення концентрації обох лікарських засобів.

Антациди та інгібітори протонного насоса. При прийомі разом з антацидами всмоктування мофетилу мікофенолату зменшується.

Холестирамін. Після призначення разової дози 1,5 г мофетилу мікофенолату здоровим добровольцям, які попередньо застосовували по 4 г холестираміну 3 рази на добу протягом 4 днів, спостерігалося зменшення AUCМФК на 40 %. Необхідно бути обережним при одночасному призначенні мофетилу мікофенолату і холестираміну у зв’язку з вірогідністю зниження ефективності Селлсепту®.

Лікарські засоби, що впливають на кишково-печінкову циркуляцію. Необхідно дотримуватися обережності при одночасному прийомі мофетилу мікофенолату з препаратами, що впливають на печінково-кишкову циркуляцію, оскільки вони можуть зменшити ефективність мофетилу мікофенолату.

Циклоспорин А. Мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику циклоспорину А. При одночасному застосуванні вплив мікофенольної кислоти знижується приблизно на 30 %.

Ганцикловір. За результатами дослідження з разовим пероральним прийомом рекомендованих доз мофетилу мікофенолату і внутрішньовенним введенням ганцикловіру, з урахуванням відомого впливу ниркової недостатності на фармакокінетику мофетилу мікофенолату і ганцикловіру, можна припустити, що одночасне застосування цих препаратів (що конкурують у процесі канальцевої секреції) спричинить підвищення концентрацій глюкороніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти і ганцикловіру. Істотної зміни фармакокінетики 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти не очікується, тому коригувати дозу мофетилу мікофенолату не потрібно. Якщо мофетилу мікофенолат і ганцикловір або його пропрепарат валганцикловір призначають хворим із нирковою недостатністю, необхідно дотримуватися рекомендованого для ганцикловіру режиму дозування і ретельно спостерігати за хворими.

Пероральні контрацептиви. Мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику і фармакодинаміку пероральних контрацептивів.

Рифампіцин. У пацієнтів, які не приймають циклоспорин, одночасне застосування Селлсепту® і рифампіцину супроводжувалося зниженням експозиції мікофенолової кислоти на 18 %-70 % (AUC 0-12). Рекомендується контроль за експозицією мікофенолової кислоти та корекція дози Селлсепту® для підтримання клінічного ефекту при сумісному застосуванні.

Сіролімус. У пацієнтів після трансплантації нирки одночасне застосування Селлсепту® і циклоспорину А супроводжувалося зниженням експозиції мікофенолової кислоти на 30-50% у порівнянні з пацієнтами, які отримували комбінацію сіролімуса і Селлсепту® в подібних дозах.

Севеламер. Зниження Смакс і AUC0-12 мікофенолової кислоти на 30 % та 25 % відповідно спостерігалося при одночасному застосуванні Селлсепту® з севеламером без будь-яких клінічних наслідків (тобто без відторгнення трансплантата). Однак з метою зведення до мінімуму впливу севеламеру на всмоктування мікофенолової кислоти рекомендується приймати Селлсепт® щонайменше за 1 годину до або через 3 години після прийому севеламеру.

Триметоприм/сульфаметоксазол. Не впливають на біодоступність мікофенолової кислоти.

Норфлоксацин, метронідазол. У здорових добровольців не спостерігалося значимої взаємодії між Селлсептом® і з одним із антибактеріальних препаратів при одночасному призначенні. Однак, одночасне застосування Селлсепту® в комбінації з норфлоксацином та метронідазолом знижує AUC 0-48 мікофенолової кислоти на 30 % після одноразового застосування Селлсепту®.

Взаємодія Селлсепту® з ципрофлоксацином та амоксациліном з клавулоновою кислотою. Протягом декількох днів відразу після перорального застосування ципрофлоксацину чи амоксациліну з клавулоновою кислотою у пацієнтів з пересадкою нирки спостерігалося зниження предозової (мінімальної) концентрації мікофенолової кислоти приблизно на 50 %. Із продовженням антибіотикотерапії даний ефект мав тенденцію до зменшення та зникав після припинення лікування антибіотиками. Зміни предозового рівня мікофенолової кислоти не можуть точно свідчити про зміни загальної експозиції мікофенолової кислоти, тому клінічне значення цих спостережень невідоме. Однак необхідний ретельний клінічний моніторинг під час комбінованого лікування і відразу після закінчення антибіотикотерапії.

Такролімус. При одночасному застосуванні не виявлено значимого впливу на AUC та Смакс мікофенолової кислоти у пацієнтів після пересадки печінки та нирок. У хворих зі стабільним печінковим трансплантатом AUC такролімусу після багаторазового застосування мофетилу мікофенолату у дозі 1,5 г двічі на добу зростала приблизно на 20 %. Однак, у пацієнтів після трансплантації нирок прийом Селлсепту® не впливав на концентрацію такролімусу.

Інші взаємодії. Блокатори канальцієвої секреції (пробенецид) підвищують концентрацію глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти. Севеламер та інші фосфатзв’язуючі препарати, що не містять кальцію, потрібно призначати через 2 години після прийому Селлсепту® для зменшення впливу на всмоктування мікофенолової кислоти.

Живі вакцини не слід вводити пацієнтам у стані імуносупресії. Антитілоутворення у відповідь на інші вакцини може бути знижене.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мофетилу мікофенолат – це 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти (МФК). 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти – потужний селективний неконкурентний і оборотний інгібітор інозинмонофосфатдегідрогенази (ІМФДГ), що пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів de novo без включення в ДНК. 2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти здійснює більш виражену цитостатичну дію на лімфоцити, ніж на інші клітини, оскільки проліферація Т- і В-лімфоцитів дуже залежить від синтезу пуринів de novo, в той час як клітини інших типів можуть переходити на обхідні шляхи метаболізму.

Фармакокінетика.

Після перорального прийому відбувається швидке і повне всмоктування і повний передсистемний метаболізм мофетилу мікофенолату з утворенням активного метаболіту мікофенолової кислоти (МФК). На основі супресії гострого відторгнення трансплантата нирки імуносупресивна активність Селлсепту® корелює з концентрацією мікофенолової кислоти. Біодоступність мофетилу мікофенолату при пероральному прийомі відповідно до величини AUCМФК (площа під кривою "концентрація-час") становить у середньому 94 % від такої ж при його внутрішньовенному введенні. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування мофетилу мікофенолату (AUCМФК) при його призначенні по 1,5 г два рази на добу хворим після трансплантації нирки. Однак максимальна концентрація                                 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти при застосуванні препарату під час їжі знижується на 40 %. Після перорального прийому концентрації мофетилу мікофенолату в плазмі не визначаються.

Розподіл.

Як правило, приблизно через 6-12 годин після прийому препарату спостерігається вторинне підвищення концентрації 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти у плазмі, що свідчить про печінково-кишкову рециркуляцію препарату. При одночасному застосуванні холестираміну AUCМФК знижується приблизно на 40 %, що свідчить про переривання печінково-кишкової рециркуляції. У клінічно значимих концентраціях мікофенолова кислота на 97 % зв'язується з альбуміном плазми.

Метаболізм.

2-морфоліноетиловий ефір мікофенолової кислоти метаболізується в основному під дією глюкуронілтрансферази з утворенням фармакологічно неактивного фенольного глюкуроніду                2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти.

Виведення.

Незначні кількості препарату (< 1% дози) виводяться із сечею у вигляді 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти. Після перорального прийому радіоактивно міченого мофетилу мікофенолату 93 % отриманої дози виділяється із сечею, а 6% – з калом. Значна частина (близько 87 %) введеної дози виводиться із сечею у вигляді глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти. Концентрації 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти та глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти, що визначаються клінічно, не видаляються шляхом гемодіалізу. Проте при вищих концентраціях глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти (> 100 мкг/мл) деяка його частина може бути видалена. Секвестранти жовчних кислот типу холестираміну знижують

AUCМФК, перериваючи печінково-кишкову рециркуляцію.

У ранньому посттрансплантаційному періоді (до 40 днів після трансплантації нирок, серця або печінки) середні величини AUCМФК були приблизно на 30 %, а максимальні концентрації – приблизно на 40 % нижчими, ніж у пізньому посттрансплантаційному періоді (3-6 місяців після трансплантації).

Фармакокінетика в особливих випадках.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

У ході досліджень з разовим прийомом препарату у хворих з тяжкою нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації < 25 мл/хв/1,73 м2) AUCМФК була на 28-75 % більше, ніж у здорових добровольців та хворих із менш вираженими ураженнями нирок. Після прийому разової дози AUCМФКГ у 3-6 разів більше у хворих з тяжкою нирковою недостатністю, що узгоджується з відомими даними про виведення глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти печінкою. Досліджень багаторазового виведення мофетилу мікофенолату при тяжкій нирковій недостатності не проводили. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою хронічною нирковою недостатністю після трансплантації серця і печінки.

Затримка функції ниркового трансплантата.

У хворих із затримкою функції ниркового трансплантата після пересадки середнє значення AUC0-12  для 2-морфоліноетилового ефіру мікофенолової кислоти порівнянне з таким у хворих, у яких трансплантат починав функціонувати після пересадки без затримки, а середнє значення AUC0-12  для глюкуроніду 2-морфолінового ефіру мікофенолової кислоти в плазмі було в 2–3 рази більше. Може спостерігатися транзиторне підвищення вільної фракції і концентрації мікофенолової кислоти в плазмі крові у пацієнтів із затримкою функції ниркового трансплантата. Корекція Селлсепту® в таких випадках не потрібна.

Пацієнти з печінковою недостатністю.

У добровольців з алкогольним цирозом печінки було виявлено, що ураження паренхіми печінки відносно не впливає на процес глюкуронідації мікофенолової кислоти. Вплив печінкової патології на процес залежить від конкретного захворювання. У випадку захворювання печінки з переважанням ураження жовчних шляхів (наприклад, первинний міліарний цироз) ефект може бути іншим.

Діти віком від 2 до 18 років.

Фармакокінетичні параметри вивчалися у 49 дітей після трансплантації нирки, які отримували мофетилу мікофенолат у дозі 600 мг/м2 перорально двічі на день. При застосуванні цієї дози AUCМФК була подібною до такої у дорослих пацієнтів після трансплантації нирки, які отримували Селлсепт® у дозі 1 г 2 рази на день в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах. Величина AUCМФК в різних вікових групах була порівняною в ранньому і пізньому посттрансплантаційному періодах.

Хворі літнього віку.

У хворих літнього віку (≥ 65 років) фармакокінетика не вивчалася.

Пероральні контрацептиви.

Мофетилу мікофенолат не впливає на фармакокінетику пероральних контрацептивів. При одночасному прийомі з комбінованими пероральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол (0,02-0,04 мг) і левоноргестрел (0,05–0,2 мг), дезогестрел (0,15 мг) або гестоден (0,05-0,1 мг), Селлсепт® (1 г 2 рази на добу) не виявляє клінічно значимого впливу на рівень прогестерону, лютеїнізуючого гормону і фолікулостимулюючого гормону. Таким чином, Селлсепт® не впливає на пригнічення овуляції під дією пероральних контрацептивів.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули, корпус – непрозорий, коричневого

кольору, ковпачок – непрозорий, синього кольору; маркування чорного кольору: "CellCept 250" – на ковпачку та "Roche" – на корпусі; вміст капсул – дрібний гранульований порошок, що частково згрудкувався, від білого до майже білого кольору.

 

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці. Зберігати в захищеному від світла та вологи місці при температурі не вище 30оС.

 

Упаковка. 10 капсул по 250 мг у блістері, 10 блістерів у картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник. Рош С.п.А., Італія для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

 

Пакування: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

                     ГП Гренцах Продукцьйонс ГмбХ, Німеччина 

 

Місцезнаходження. Віа Мореллі 2, 20090 Сеграте, (провінція Мілан), Італія.

                                  Вурмісвег CH-4303 Кайсераугст, Швейцарія.

                                   Еміль-Барель-Штрассе 7, 79639 Гренцах-Вюлен, Німеччина.