Виробник, країна: Ліллі Франс С.А.С. (пакувальник)/Елі Ліллі енд Компані, Франція/США
Міжнародна непатентована назва: Pemetrexed
АТ код: L01BA04
Форма випуску: Ліофілізат для приготування розчину для інфузій по 100 мг у флаконах № 1 у картонній пачці
Діючі речовини: 1 флакон містить 100 мг пеметрекседу, у вигляді пеметрекседу динатрія гептагідрату
Допоміжні речовини: Маніт (Е-421), кислота хлористоводнева розведена, натрію гідроксид, вода для ін’єкцій, азот.
Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань
Показання: Злоякісна мезотеліома плеври:
Алімта у комбінації з цисплатином показана для лікування пацієнтів зі злоякісною нерезектабельною плевральною мезотеліомою.
Недрібноклітинний рак легенів:
Алімта у комбінації з цисплатином показана для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у першій лінії хіміотерапії.
Алімта як монотерапія показана для лікування хворих на місцево розповсюджений або метастатичний недрібноклітинний неплоскоклітинний рак легенів у другій лінії хіміотерапії.
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 2 роки.
Номер реєстраційного посвідчення: UA/4392/01/02
І Н С Т Р У К Ц І Я
для
медичного
застосування
препарату
АЛІМТА
(ALIMTAâ)
Склад:
діюча
речовина: 1 флакон
містить 100 мг
пеметрекседу,
у вигляді
пеметрекседу
динатрія
гептагідрату;
допоміжні
речовини: маніт (Е-421),
кислота
хлористоводнева
розведена, натрію
гідроксид, вода
для ін’єкцій, азот.
Лікарська
форма.
Ліофілізат
для
приготування
розчину для
інфузій.
Фармакотерапевтична
група. Антиметаболіти.
Структурні
аналоги фолієвої
кислоти.
Код АТС L01В
А04.
Клінічні
характеристики.
Показання.
Злоякісна
мезотеліома
плеври:
Алімта
у комбінації
з
цисплатином
показана для
лікування
пацієнтів зі
злоякісною нерезектабельною
плевральною
мезотеліомою.
Недрібноклітинний
рак легенів:
Алімта
у комбінації
з
цисплатином
показана для
лікування
хворих на
місцево розповсюджений
або
метастатичний
недрібноклітинний
неплоскоклітинний
рак легенів у
першій лінії
хіміотерапії.
Алімта
як
монотерапія
показана для
лікування
хворих на
місцево
розповсюджений
або
метастатичний
недрібноклітинний
неплоскоклітинний
рак легенів у
другій лінії
хіміотерапії.
Протипоказання.
Пеметрексед
протипоказаний
пацієнтам з відомою
підвищеною
чутливістю
до пеметрекседу
або до
будь-якого
компонента
препарату. Супутнє
застосування
вакцини
проти жовтої
лихоманки.
Спосіб застосування та дози. Пеметрексед вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 10 хвилин. Препарат слід застосовувати під контролем кваліфікованого спеціаліста з досвідом лікування протипухлинними препаратами.
Злоякісна
плевральна
мезотеліома
Застосування
у комбінації
з цисплатином
Дорослі:
рекомендована
доза
пеметрекседу
становить 500 мг/м2 у
вигляді
внутрішньовенної
інфузії у перший
день кожного
21-денного
циклу.
Рекомендована доза
цисплатину
становить 75 мг/м2 у
вигляді
інфузії
приблизно
через 30
хвилин після
завершення
інфузії
пеметрекседу
у перший день
кожного
21-денного
циклу.
Гідратацію
пацієнта слід
проводити до
або/та після
введення
цисплатину.
Недрібноклітинний
рак легенів (NSCLC)
Застосування
у
монотерапії
Дорослі:
рекомендована
доза
пеметрекседу
становить 500 мг/м2
у вигляді
внутрішньовенної
інфузії в перший
день кожного
21-денного
циклу.
Застосування
у комбінації
з
цисплатином
Дорослі:
рекомендована
доза
пеметрекседу
становить 500 мг/м2 у
вигляді
внутрішньовенної
інфузії у перший
день кожного
21-денного
циклу.
Рекомендована доза
цисплатину
становить 75
мг/м2 у
вигляді
інфузії
приблизно
через 30
хвилин після
завершення
інфузії
пеметрекседу
в перший день
кожного
21-денного
циклу. Гідратацію
пацієнта
слід
проводити до
або/та після
введення
цисплатину.
Режим премедикації
У
пацієнтів,
які не
отримували
попередню терапію
кортикостероїдами,
відзначалися
висипання на
шкірі.
Попередня
терапія дексаметазоном
(або його
еквівалентом)
знижує
частоту та
тяжкість
шкірних
реакцій. У клінічних
дослідах
дексаметазон
застосовувався
у дозі 4 мг
перорально
два рази на добу
за день до
призначення
пеметрекседу,
у день його
призначення
та у день
після його введення.
Для
зменшення
токсичності
пацієнтові
слід щоденно
приймати
препарати
фолієвої кислоти
або
мультивітаміни,
які містять
фолієву
кислоту.
Протягом
семиденного періоду
перед першою
дозою
пеметрекседу
слід
прийняти не
менше 5
добових доз
фолієвої
кислоти,
прийом
фолієвої
кислоти
повинен
продовжуватися
протягом
усього курсу терапії
та протягом 21
дня після
введення останньої
дози
пеметрекседу.
Пацієнти
також мають
отримувати
вітамін В12
внутрішньом’язово
1 раз на добу
протягом тижня
перед першою
дозою
пеметрекседу
та кожні 3
цикли після
цього.
Наступні
ін’єкції вітаміну
В12 можна
проводити у
день
введення
пеметрекседу.
У клінічних
дослідах
застосовувалася
фолієва
кислота у
дозі 350-1000 мкг, а
доза
вітаміну В12
дорівнювала
1000 мкг.
Зазвичай
застосовували
фолієву кислоту у дозі 400
мкг.
Інструкції
щодо
застосування
Підготовка
до
внутрішньовенної
інфузії
1.
Користуйтеся
відповідною
асептичною
технікою під
час
розчинення та
подальшого
розведення
пеметрекседу
для внутрішньовенної
інфузії.
2.
Розрахуйте
дозу та
необхідну
кількість флаконів
пеметрекседу.
Кожен флакон
містить 100 мг
пеметрекседу.
Флакон
містить
надлишок пеметрекседу
для
забезпечення
необхідного
об’єму.
3.
Перед
введенням
розчиніть
вміст 100 мг
флакона за
допомогою 4,2 мл 0,9 %
розчину
натрію
хлориду для
ін’єкцій (без
консервантів)
для
отримання
розчину, який
містить 25
мг/мл
пеметрекседу.
Обережно
струсіть
кожен флакон
до повного
розчинення
порошку.
Отриманий
розчин
прозорий з
кольором від
безбарвного
до жовтого
або
зелено-жовтого
без
сторонніх
включень.
НЕОБХІДНЕ
ПОДАЛЬШЕ
РОЗВЕДЕННЯ.
4.
Необхідний
об’єм
розведеного
розчину
пеметрекседу далі слід
розвести до
100 мл за
допомогою 0,9 %
розчину
натрію
хлориду (без
консервантів)
і вводитися
внутрішньовенно
протягом 10
хвилин.
5.
Препарати
для
внутрішньовенного
введення
необхідно
перевіряти
візуально
для виявлення
твердих
частинок і
знебарвлення
перед
введенням.
6.
Оскільки
пеметрексед
і
рекомендований
розчинник не
містять
протимікробних
консервантів,
розчинений
розчин і
розчин для інфузій
слід
використовувати
негайно.
Хімічна
та фізична
стабільність
розчиненого
розчину та
розчину для
інфузій
пеметрекседу
спостерігалася
протягом 24
годин після
розчинення
оригінального
флакона за умови
зберігання
при
контрольованій
кімнатній
температурі
20-25 °C.
Невикористаний
препарат
підлягає
знищенню.
Лабораторний
моніторинг і
рекомендації
щодо
зниження
дози
Моніторинг:
у пацієнтів,
які
отримують
Алімту, перед
кожною дозою
рекомендовано
перевіряти
загальний
аналіз крові
та тромбоцити.
Для оцінки
функції
печінки та
нирок необхідно
періодично
проводити
біохімічні
аналізи крові.
Абсолютна
кількість
нейтрофілів
(ANC)
мають
становити ³ 1500
клітин/мм3, а
тромбоцитів
– ³ 100000
клітин/мм3
перед
запланованим
проведенням
будь-якого
циклу.
Рекомендації
щодо
дозування
Корекція
дози перед
початком
наступного циклу
має
грунтуватися
на найменших
значеннях
гематологічних
показників
або на
максимальній
негематологічній
токсичності
після
попереднього
циклу
терапії.
Лікування
можна
припинити з
урахуванням
достатнього
часу для
відновлення.
Після
відновлення
пацієнти
мають отримувати
терапію
відповідно
до
рекомендацій,
наведених у таблицях
1-3, які
відповідають
застосуванню
Алімти
як
монотерапії
або у комбінації
з
цисплатином.
Таблиця
1
Модифікація
дозування
для
пеметрекседу
(комбінована
або
монотерапія)
та цисплатину.
Гематологічна
токсичність |
|
Найменше
значення ANC < 500/мм3
та найменше
значення
тромбоцитів
³
50000/мм3 |
75
% від
попередньої
дози (для
обох
препаратів) |
Найменше
значення
тромбоцитів
< 50000/мм3 без
урахування
найменшого
значення ANC |
75
% від
попередньої
дози (для
обох препаратів) |
Найменше
значення
тромбоцитів
< 50000/мм3 з
кровотечеюа,
без
урахування
найменшого
значення ANC |
50
% від
попередньої
дози (для
обох
препаратів) |
а
Критерії за
версією 2.0 CTC (NCI 1998)
відповідають
визначенню
кровотечі ³ CTC 2 ступеня.
У разі
виникнення у
пацієнта
ознак
негематологічної
токсичності
(виключаючи
нейротоксичність)
³ III
ступеня (за
винятком III
ступеня
підвищення
трансаміназ)
введення
пеметрекседу
слід
припинити до
досягнення
більш
низьких
значень або
таких значень,
які б відповідали
вихідним
перед
початком
терапії у даного
пацієнта.
Продовжувати
терапію необхідно
відповідно
до
рекомендацій,
викладених у
таблиці 2.
Таблиця
2
Модифікація
дозування
для
пеметрекседу
(комбінована
або
монотерапія)
та цисплатину. Негематологічна
токсичність a,b |
||
|
Доза
пеметрекседу
(мг/м2) |
Доза
цисплатину
(мг/м2) |
Будь-яка
токсичність
ступеня III
C або IV,
окрім
мукозиту |
75
% від
попередньої
дози |
75
% від
попередньої
дози |
Будь-яка
діарея, яка
потребує
госпіталізації
(незалежно
від ступеня)
або діарея III або IV
ступеня |
75
% від
попередньої
дози |
75
% від
попередньої
дози |
Мукозит
III чи IV
ступеня |
50 % від
попередньої
дози |
100
% від
попередньої
дози |
aNCI
Критерії
загальної
токсичності (CTC).
bОкрім
нейротоксичності.
c Виключаючи
під’йом
трансаміназ III ступеня.
У
випадку
нейротоксичності
рекомендована
корекція доз
пеметрекседу
та цисплатину
наведена у
таблиці 3. При
нейротоксичності
III або IV
ступеня
терапію слід
припинити.
Таблиця
3
Модифікація
дозування
для
пеметрекседу
(комбінована
або
монотерапія)
та
цисплатину. Нейротоксичність |
||
Ступінь
CTC |
Доза
пеметрекседу
(мг/м2) |
Доза
цисплатину
(мг/м2) |
0-1 |
100
% від
попередньої
дози |
100
% від
попередньої
дози |
2 |
100
% від
попередньої
дози |
50
% від
попередньої
дози |
Терапію
Алімтою слід
припинити,
якщо у пацієнта
спостерігається
будь-яка
гематологічна
або
негематологічна
токсичність III або IV
ступеня
після
зниження 2
доз (за
винятком під’йому
трансаміназ III
ступеня), або
негайно
припинити,
якщо спостерігається
нейротоксичність
III або IV
ступеня.
Пацієнти
літнього
віку. У
клінічних
дослідах не
було жодних
свідчень про
те, що
пацієнти у
віці 65 років і
старше мають
більш
високий
ризик
розвитку
побічних
ефектів, аніж
молодші.
Відсутня
необхідність
у зниженні
доз, окрім
рекомендованих
для всіх
пацієнтів.
Пацієнти
з порушенням
функції
нирок. У
клінічних
дослідах не
було
необхідності
коригувати
дози для
пацієнтів із
кліренсом
креатиніну
не нижче 45
мл/хв, окрім
рекомендованих
для всіх
пацієнтів.
Кількість пацієнтів
із кліренсом
креатиніну
нижче 45 мл/хв
була
недостатньою
для
рекомендацій
щодо дозування
окремо для
цієї групи
пацієнтів. Хоча
пацієнтам, у
яких кліренс
креатиніну <45
мл/хв (при
використанні
стандартної
формули
Кокрофта та
Гальта або GFR,
визначеного
методом
плазмового
кліренсу Tc99m-DPTA),
не слід
отримувати
пеметрексед.
Пацієнти
з
порушеннями
функції
печінки. Пеметрексед
незначною
мірою
метаболізується
печінкою.
Однак
пацієнти з
порушеннями
функції
печінки,
такими як
підвищення білірубіну
у > 1,5
рази від
верхнього
ліміту норми
(ULN) або
трансаміназ > 3 разів
від ULN
(відсутні
метастази
печінки), або >
5 разів від ULN
(наявність
метастазів
печінки),
спеціально
не
спостерігалися.
Побічні
реакції.
Побічними
реакціями,
про які
повідомлялося
найчастіше
при
застосуванні
пеметрекседу,
як в монотерапії,
так і при
комбінованому
застосуванні,
є: супресія
кісткового
мозку, що проявляється
у вигляді
анемії,
нейтропенії,
лейкопенії
та
тромбоцитопенії,
а також шлунково-кишкова
токсичність,
що проявляється
як анорексія,
тошнота,
блювання,
діарея, запор,
фарингіт,
мукозит і
стоматит. Інші
побічні
реакції
включають
ниркову токсичність,
підвищення
рівня
трансаміназ, алопецію,
слабкість,
дегідратацію,
висипання,
інфекцію/сепсис,
нейропатію.
Рідко повідомлялося
про синдром
Стивенса-Джонсона
та Токсичний епідермальний
некролізис.
ДАНІ
КЛІНІЧНИХ
ДОСЛІДЖЕНЬ
Нижче
наведена
таблиця, що
демонструє
частоту та
тяжкість
побічних
ефектів, які
спостерігалися
у > 5 % серед 168
пацієнтів з
мезотеліомою,
відібраних
випадковим
шляхом для терапії
цисплатином
з пеметрекседом
та 163 пацієнта
з
мезотеліомою,
відібраних
випадковим
шляхом для
монотерапії
цисплатином.
В обох
терапевтичних
групах пацієнти
отримували
фолієву
кислоту та
вітамін В12 у
повному
обсязі.
Таблиця
4
Системи
органів |
Частота |
Симптоми* |
Пеметрексед/
цисплатин (N=168) |
Цисплатин
(N=163) |
|||
Токсичність
будь-якого
ступеня (%) |
Токсичність
III
- IV ступеня (%) |
Токсичність
будь-якого
ступеня (%) |
Токсичність
III
- IV ступеня (%) |
||||
Порушення
з боку кровоносної і
лімфатичної
систем |
Дуже
часто |
Нейтропенія/гра-нулоцитопенія |
56,0 |
23,2 |
13,5 |
3,1 |
|
Лейкоцитопенія |
53,0 |
14,9 |
16,6 |
0,6 |
|||
Зниження
рівня
гемоглобіну |
26,2 |
4,2 |
10,4 |
0,0 |
|||
Зниження
рівня
тромбоцитів |
23,2 |
5,4 |
8,6 |
0,0 |
|||
Офтальмологічні
порушення |
Часто |
Кон’юнктивіт |
5,4 |
0,0 |
0,6 |
0,0 |
|
Порушення
з боку
травного
тракту |
Дуже
часто |
Нудота |
82,1 |
11,9 |
76,7 |
5,5 |
|
Блювання |
56,5 |
10,7 |
49,7 |
4,3 |
|||
Стоматит/фарингіт |
23,2 |
3,0 |
6,1 |
0,0 |
|||
Анорексія |
20,2 |
1,2 |
14,1 |
0,6 |
|||
Діарея |
16,7 |
3,6 |
8,0 |
0,0 |
|||
Запор |
11,9 |
0,6 |
7,4 |
0,6 |
|||
Часто |
Диспепсія |
5,4 |
0,6 |
0,6 |
0,0 |
||
Загальні
розлади |
Дуже часто |
Підвищена
втомлюваність |
47,6 |
10,1 |
42,3 |
9,2 |
|
Порушення
метаболізму і
харчування |
Часто |
Зневоднення |
6,5 |
4,2 |
0,6 |
0,6 |
|
Порушення
з боку
нервової
системи |
Дуже
часто |
Сенсорна
нейропатія |
10,1 |
0,0 |
9,8 |
0,6 |
|
Часто |
Порушення
смакових
відчуттів |
7,7 |
0,0*** |
6,1 |
0,0*** |
||
Ниркові
розлади |
Дуже
часто |
Підвищення
креатиніну |
10,7 |
0,6 |
9,8 |
1,2 |
|
|
Зниження
кліренсу
креатиніну** |
16,1 |
0,6 |
17,8 |
1,8 |
||
Порушення
з боку шкіри
та
підшкірної
клітковини |
Дуже
часто |
Висипання |
16,1 |
0,6 |
4,9 |
0,0 |
|
Алопеція |
11,3 |
0,0*** |
5,5 |
0,0*** |
|||
* Посилання
на критерії NCI CTC для
кожного
ступеня
токсичності
(версія 2.0),
окрім
критерію
«зниження
кліренсу
креатиніну»**,
який
виведено з
розділу CTC
"нирковий/сечостатевий
- тощо".
**
Походить від
терміну
«ниркові/урогенітальні
інші
реакції».
***
Відповідно
до Критеріїв NCI CTC
(версія 2.0),
алопеція та
порушення
смакових відчуттів
має
зазначатися
як
ступінь 1
або 2.
Дуже
часто - ³
10 %; часто > 5 % та < 10 %
(у даній
таблиці 5 %
межа введена для
включення всіх
симптомів,
які
розглядалися
як пов’язані
з
пеметрекседом
і
цисплатином).
Клінічно
значуща CTC-токсичність,
яка
спостерігалася
в > 1 % та £
5 % (часто)
пацієнтів,
відібраних
випадковим шляхом
для терапії
цисплатином
і пеметрекседом,
включає
підвищення
АСТ, АЛТ та
ГГТ, інфекцію,
фебрильну
нейтропенію,
ниркову
недостатність,
біль у
грудях, пропасницю
та
кропив’янку.
Клінічно
значуща CTC-токсичність,
яка
спостерігалася
в £
1 % (рідко)
пацієнтів,
відібраних
випадковим шляхом
для терапії
цисплатином
і пеметрекседом,
включає
аритмію та
рухову
нейропатію.
Нижче
наведена
таблиця, що
демонструє
частоту та
тяжкість
побічних
ефектів, які
спостерігалися
у > 5 % серед 265
пацієнтів,
відібраних
випадковим
шляхом для
монотерапії
пеметрекседом
із
застосуванням
фолієвої кислоти
та вітаміну В12,
а також 276
пацієнтів,
відібраних
випадковим
шляхом для монотерапії
доцетакселем.
У
всіх
пацієнтів
був
діагностований
місцево
розповсюджений
або
метастатичний
недрібноклітинний
рак легенів і
всі вони
отримували
попередню
хіміотерапію.
Таблиця
5
Групи
систем
органів |
Час- тота |
Симптом* |
Пеметрексед
(N=265) |
Доцетаксел
(N=276) |
||
|
|
|
Токсичність
будь-якого
ступеня (%) |
Токсичність
III - IV
ступеня
(%) |
Токсичність
будь-якого
ступеня (%) |
Токсичність
III
- IV ступеня
(%) |
Порушення
з
боку
кровоносної
та
лімфатичної
систем |
Дуже
часто |
Нейтропенія/гранулоци-топенія
|
10,9 |
5,3 |
45,3 |
40,2 |
Лейкоцито-пенія |
12,1 |
4,2 |
34,1 |
27,2 |
||
Зниження
рівня
гемоглобіну |
19,2 |
4,2 |
22,1 |
4,3 |
||
Часто |
Зниження
рівня
тромбоцитів |
8,3 |
1,9 |
1,1 |
0,4 |
|
Порушення
з боку
травного
тракту |
Дуже
часто |
Нудота |
30,9 |
2,6 |
16,7 |
1,8 |
Анорексія |
21,9 |
1,9 |
23,9 |
2,5 |
||
Блювання |
16,2 |
1,5 |
12,0 |
1,1 |
||
Стоматит/
фарингіт |
14,7 |
1,1 |
17,4 |
1,1 |
||
Діарея |
12,8 |
0,4 |
24,3 |
2,5 |
||
Часто |
Запор |
5,7 |
0,0 |
4,0 |
0,0 |
|
Загальні
розлади |
Дуже
часто |
Підвищена
втомлюваність |
34,0 |
5,3 |
35,9 |
5,4 |
Часто |
Пропасниця |
8,3 |
0,0 |
7,6
|
0,0 |
|
Порушення з боку
гепатобіліарної
системи |
Часто |
АЛАТ(SGPT) |
7,9 |
1,9 |
1,4 |
0,0 |
АСАТ(SGOT) |
6,8 |
1,1 |
0,7 |
0,0 |
||
Порушення з боку
шкіри та
підшкірної
клітковини |
Дуже
часто |
Висипання/
десквамація |
14,0 |
0,0 |
6.2 |
0,0 |
Часто |
Свербіж |
6,8 |
0,4 |
1,8 |
0,0 |
|
|
Алопеція |
6,4 |
0,4 |
37,7 |
2,2** |
*
Посилання на
критерії NCI CTC за
лабораторними
значеннями
для кожного
ступеня
токсичності
(версія 2.0).
**
Відповідно
до Критеріїв NCI CTC
(версія 2.0),
алопеція має
зазначатися
як ступінь 1
або 2.
Дуже
часто - ³
10 %; часто > 5 % та < 10 % (у даній
таблиці 5%
межа введена для
включення усіх
симптомів,
які
розглядалися
як пов’язані
з
пеметрекседом).
Клінічно значуща CTC-токсичність, яка спостерігалася в ³ 1 % та £ 5 % (часто) пацієнтів, відібраних випадковим шляхом для терапії пеметрекседом, включає сенсорну нейропатію, рухову нейропатію, біль у животі, підвищений креатинін, фебрильну нейтропенію, інфекцію без нейтропенії, алергічну реакцію/гіперчутливість і мультиформну еритему.
Клінічно
значуща CTC-токсичність,
яка
спостерігалася
в < 1 % (рідко)
пацієнтів,
відібраних
випадковим
шляхом для
терапії
пеметрекседом,
включає
надшлуночкові
аритмії.
Клінічно
значущі
лабораторні токсичності
III та IV
ступеня були
однакові,
згідно з
інтегрованими
результатами
фази 2 у
дослідженнях
монотерапії
пеметрекседом
(n=164)
та фази 3 у
дослідженні,
яке було
описано вище,
за винятком
нейтропенії
(12,8 % проти 5,3 %
відповідно)
та під’йому
аланінтрансамінази
(15,2 % проти 1,9 %
відповідно).
Ці
розбіжності,
ймовірно,
були
результатом
розбіжностей
у популяціях
пацієнтів,
оскільки
дослідження
фази 2 включали
пацієнтів,
які не
отримували
хіміотерапії,
та тих, які
отримували
масивну попередню
терапію раку
молочної
залози з раніше
існуючими
метастазами
у печінку та/або
вихідними
відхиленнями
печінкових
тестів.
Нижче
наведена
таблиця, що
демонструє
частоту та
тяжкість
побічних
ефектів, які
спостерігалися
у > 5% серед 839
пацієнтів із
недрібноклітинним
раком
легенів,
відібраних
випадковим
шляхом для
терапії
пеметрекседом
і цисплатином,
а також 830
пацієнтів,
відібраних
випадковим
шляхом для
терапії
цисплатином
і
гемцитабіном.
У всіх
пацієнтів
був діагностований
місцево
розповсюджений
або
метастатичний
недрібноклітинний
рак легенів і
всі вони
отримували
фолієву
кислоту та
вітамін В12 у
повному
обсязі.
Таблиця
6
Групи
систем
органів |
Час- тота |
Симптом* |
Пеметрексед/цисплатин
(N=839) |
Гемцитабін/цисплатин
(N=830) |
||
|
|
|
Токсичність
будь-якого
ступеня (%) |
Токсичність
III - IV
ступеня
(%) |
Токсичність
будь-якого
ступеня (%) |
Токсичність
III - IV
ступеня
(%) |
Порушення
з боку
кровоносної
та лімфатичної
систем |
Дуже
часто |
Зниження
рівня
гемоглобіну |
33,0 |
5.6 |
45,7 |
9,9 |
Нейтропенія/гранулоци-топенія |
29,0 |
15,1 |
38,4 |
26,7 |
||
Лейкоцито-пенія |
17,8 |
4,8 |
20,6 |
7,6 |
||
Зниження
рівня тромбоцитів |
10,1 |
4,1 |
26,6 |
12,7 |
||
Порушення
з боку
травного
тракту |
Дуже
часто |
Нудота |
56,1 |
7,2 |
53,4 |
3,9 |
Блювання |
39,7 |
6,1 |
35,5 |
6,1 |
||
Анорексія |
26,6 |
2,4 |
24,2 |
0,7 |
||
Запор |
21,0 |
0,8 |
19,5 |
0,4 |
||
Стоматит/фарингіт |
13,5 |
0,8 |
12,4 |
0,1 |
||
Діарея
без колостоми |
12,4 |
1,3 |
12,8 |
1,6 |
||
Часто |
Диспепсія/печія |
5,2 |
0,1 |
5,9 |
0,0 |
|
Загальні
розлади |
Дуже
часто |
Підвищена
втомлюваність |
42,7 |
6,7 |
44,9 |
4,9 |
Розлади
нервової
системи |
Часто |
Сенсорна
нейропатія |
8,5 |
0,0 |
12,4 |
0,6 |
Порушення
смакових
відчуттів |
8,1 |
0,0** |
8,9 |
0,0** |
||
Ниркові
розлади |
Дуже
часто |
Підвищення
креатиніну |
10,1 |
0,8 |
6.9 |
0,5 |
Порушення з боку
шкіри та
підшкірної
клітковини |
Дуже
часто |
Алопеція |
11,9 |
0** |
21,4 |
0,5** |
Часто |
Висипання/
десквамація |
6,6 |
0,1 |
8,0 |
0,5 |
*
Відповідно
до
Національного
Інституту Раку
СТС (версія 2.0; NCI 1998) для
кожного
ступеня
токсичності.
**
Згідно з
Національним
Інститутом
Раку СТС
(версія 2.0; NCI
1998), порушення
смакових
відчуттів та
алопеція має
зазначатися
як ступінь 1
або 2.
Дуже
часто - ³
10 %; часто > 5 % та < 10 %
(у даній
таблиці 5 %
межа введена для
включення всіх
симптомів,
які
розглядалися
як пов’язані
з
пеметрекседом
та цисплатином).
Клінічно
значуща
токсичність,
яка спостерігалася
в ³1
% та £
5 % (часто)
пацієнтів,
відібраних
випадковим шляхом
для терапії
цисплатином
і
пеметрекседом,
включає
підвищення
АСАТ,
підвищення
АЛАТ,
інфекцію,
фебрильну нейтропенію,
підвищений
креатинін,
пірексію,
дегідратацію,
кон’юнктивіт.
Клінічно
значуща
токсичність,
яка спостерігалася
в < 1 % (рідко)
пацієнтів,
відібраних випадковим
шляхом для
терапії
цисплатином
і пеметрекседом,
включає:
підвищення
ГГТ,
загруднинний
біль,
аритмію,
рухову
нейропатію.
Клінічно
значуща
токсичність
стосовно статі
була
однакова в
усіх
популяціях
пацієнтів,
які
приймали
пеметрексед
із цисплатином.
Нижченаведена
таблиця
демонструє
частоту та
тяжкість
побічних
ефектів, які
спостерігалися
у > 5% із 800
пацієнтів,
відібраних
випадковим шляхом
для терапії
пеметрекседом,
а також 402 пацієнти,
відібраних
випадковим
шляхом для
терапії
плацебо в
ході
підтримуючого
дослідження
з
застосуванням
виключно
пеметрекседу
(дослідження JMEN)
та для
терапії
пеметрекседом
в ході тривалого
підтримуючого
дослідження
з застосуванням
виключно
пеметрекседу
(дослідження PARAMOUNT). У
всіх
пацієнтів
був
діагностований
недрібноклітинний
рак легенів IIIB або IV
ступеня, їм
попередньо
застосовувалася
хіміотерапія
препаратами
платини.
Пацієнти
отримували
фолієву
кислоту та
вітамін В12 у
повному
обсязі.
Таблиця
7
Групи
систем
органів |
Часто-та* |
Симптом** |
Пеметрексед
(N=800)*** |
Плацебо
(N=402)*** |
||
|
|
|
Токсичність
будь-якого
ступеня (%) |
Токсичність
3-4-го ступеня (%) |
Токсичність
будь-якого
ступеня (%) |
Токсичність
3-4-го ступеня (%) |
Порушення
з боку
кровоносної
та лімфатичної
систем |
Дуже
часто |
Зниження
рівня
гемоглобіну |
14,6 |
3,5 |
4,9 |
0,5 |
Часто |
Лейкоцито-пенія |
4,9 |
1,6 |
0,7 |
0,2 |
|
Нейтропенія |
6,9 |
3,3 |
0,2 |
0,0 |
||
Розлади
нервової
системи |
Часто |
Сенсорна
нейропатія |
6,1 |
0,5 |
4,5 |
0,2 |
Порушення
з боку
травного
тракту |
Дуже
часто |
Нудота |
15,1 |
0,6 |
4,0 |
0,2 |
Анорексія |
11,9 |
1,1 |
3,2 |
0,0 |
||
Часто |
Блювання |
7,4 |
0,1 |
1,5 |
0,0 |
|
Стоматит/муко-зит |
6,0 |
0,5 |
1,7 |
0,0 |
||
Гепатобіліарні
розлади |
Часто |
АЛАТ(SGPT) |
6,3 |
0,1 |
2,2 |
0,0 |
АСАТ(SGOT) |
5,4 |
0,0 |
1,7 |
0,0 |
||
Порушення
з боку шкіри
та
підшкірної
клітковини |
Часто |
Висипання/
десквамація |
7,6 |
0,1 |
3,2 |
0,0 |
Загальні
розлади |
Дуже часто |
Втома |
20,8 |
4,6 |
10,4 |
0,5 |
Часто |
Біль |
6,6 |
0,6 |
4,2 |
0,0 |
*
Дуже часто - ³ 10 %;
часто > 5 % та < 10 % (у даній
таблиці 5 %
межа введена для
включення всіх
симптомів,
які
розглядалися
як пов’язані
з
пеметрекседом).
**
Посилання на
критерії NCI CTC
за лабораторними
значеннями
для кожного
ступеня
токсичності
(версія 3.0).
*** Таблиця інтегрованих
побічних
реакцій
містить об’єднані
дані із
результатів
досліджень JMEN (N=663) та PARAMOUNT (N=539).
Клінічно
значуща
токсичність,
яка спостерігалася
в ³1
% та £
5% (часто)
пацієнтів,
відібраних
випадковим шляхом
для терапії
пеметрекседом,
включає
зниження
кількості
тромбоцитів,
зниження
кліренсу
креатиніну,
запор,
набряк, алопецію,
підвищений
креатинін,
висипання/свербіж,
лихоманку
(без
нейтропенії),
захворювання
ока
(включаючи
кон’юнктивіт),
підвищену сльозотечу
та знижений
рівень
клубочкової фільтрації.
Клінічно
значуща
токсичність,
яка спостерігалася
в < 1 % (рідко)
пацієнтів,
відібраних випадковим
шляхом для
терапії
пеметрекседом,
включає
фебрильну
нейтропенію,
алергічні
реакції/гіперчутливість,
рухову
нейропатію,
мультиформну
еритему, ниркову
недостатність
та
надшлуночкову
аритмію.
Частота
виникнення
побічних
реакцій оцінювалась
у пацієнтів,
які отримали
≤ 6 циклів
лікування
пеметрекседом
порівняно з
пацієнтами,
які отримали
≥ 6 циклів
лікування
пеметрекседом.
Підвищення
частоти
виникнення побічних
реакцій (всіх
ступенів
тяжкості) спостерігалося
з
збільшенням
тривалості застосування,
тоді як
статистично
значущої
різниці в
частоті
виникнення
побічних явищ
3 та 4 степенів
не
спостерігалося.
Про
серйозні
серцево-судинні
випадки, включаючи
інфаркт
міокарда,
стенокардію,
транзиторну
ішемічну
атаку
повідомлялося
нечасто
протягом
клінічних
досліджень
пеметрекседу,
зазвичай, у
випадках
комбінації з
іншими
цитотоксичними
агентами.
Більшість
пацієнтів, у
яких дані
випадки були
зареєстровані,
мали попередні
кардіоваскулярні
фактори
ризику.
Про
випадки
потенційно
серйозних
гепатитів
повідомлялося
рідко.
Про
випадки
панцитопенії
повідомлялося
нечасто
протягом
клінічних
досліджень
пеметрекседу.
Протягом
клінічних
досліджень
про випадки
колітів
(включаючи
кишкові та
ректальні
кровотечі,
іноді
летальні,
кишкові
перфорації,
кишкові
некрози та
запалення
сліпої кишки)
повідомлялося
нечасто у
пацієнтів,
які
лікувалися
пеметрекседом.
Протягом
постмаркетингових
досліджень пеметрекседу
було
повідомлено
про наступні
побічні
реакції:
Нечасто
повідомлялося
про випадки
гострої
ниркової
недостатності
як при
монотерапії
пеметрекседом,
так і в
комбінації з
іншими
хіміотерапевтичними
агентами.
Нечасто
повідомлялося
про випадки
радіаційної
пневмонії у
пацієнтів,
які отримували
раніше
радіаційну
терапію.
Рідко
повідомлялося
про випадки
відміни радіаційної
терапії у
пацієнтів,
які раніше її
отримували.
Нечасто
повідомлялося
про випадки
периферичної
ішемії, що
часом
призводила
до некрозу
кінцівки.
Рідко
повідомлялося
про випадки
бульозних
станів, в т.ч.
Синдром
Стивенса-Джонсона
та Токсичний
епідермальний
некролізис, які
в окремих
випадках
були
фатальні.
Рідко
повідомлялося
про
гемолітичну
анемію у пацієнтів,
які
отримували
пеметрексед.
Передозування. Симптоми:
нейтропенія,
анемія,
тромбоцитопенія,
мукозит і
висип.
Передбачувані
ускладнення
при
передозуванні
включають
пригнічення функції
кісткового
мозку, що
виявляється як
нейтропенія,
тромбоцитопенія
та анемія.
Більше того,
може
зустрічатись
інфекція з
пропасницею
та без неї,
діарея та
мукозит.
Лікування:
необхідно
вживати
допоміжних
заходів за вибором
лікаря. Для
уникнення
передозування
пеметрекседу
слід зважено
застосовувати
лейковорин
або стимулятори
тимідину.
Застосування
у період
вагітності
або годування
груддю. Слід
уникати
призначення
пеметрекседу
вагітним
жінкам через
потенційний
ризик для
плода.
Експериментальні
досліди на
тваринах
продемонстрували
репродуктивну
токсичність
у вигляді уроджених
дефектів та
інших
впливів на
розвиток
плода, хід
гестації або
пери- та
постнатальний
розвиток.
Невідомо, чи
виділяється пеметрексед
у грудне
молоко, тому
слід припинити
годування
груддю під
час лікування
препаратом.
Діти. Відсутні
релевантні
дані стосовно
застосування
Алімти в
дитячій практиці
для
лікування
злоякісної
мезотеліоми
плеври та
недрібноклітинного
раку легень.
Особливі
заходи
безпеки. Як
і з іншими
потенційно
отруйними
протипухлинними
агентами,
слід
приділяти
особливу
увагу
приготуванню
та
застосуванню
розчину
пеметрекседу
для інфузій.
Рекомендується
використовувати
перчатки. У
випадку, якщо
розчин
пеметрекседу
потрапив на
шкіру,
негайно
промийте шкіру
водою з
милом. Якщо
розчин
пеметрекседу
потрапив на
слизову
оболонку,
промийте
водою. Пеметрексед
не викликає
пухирів. Не
існує специфічного
антидоту для
усунення
крововиливів
у результаті
застосування
пеметрекседу.
Було
зареєстровано
кілька випадків
крововиливів,
спричинених
пеметрекседом,
які не були
віднесені
дослідниками
до серйозних.
Крововиливи
слід
лікувати
згідно з
локальними
стандартами.
Особливості
застосування. Пеметрексед
може
пригнічувати
функцію кісткового
мозку, що
проявляється
у вигляді
нейтропенії,
тромбоцитопенії,
анемії (або
панцитопенії);
мієлосупресія
зазвичай є проявом,
який лімітує
дозу. У
дослідженні
мезотеліоми
фази 3
спостерігалися
низька
загальна токсичність
і зниження
гематологічної
і негематологічної
токсичності III/IV
ступеня
ступеня,
такої як
нейтропенія,
фебрильна нейтропенія
та інфекція з
нейтропенією
III/IV ступеня,
якщо
попередньо
застосовувалися
фолієва
кислота та
вітамін В12.
Тому
пацієнтів,
які
отримують
терапію пеметрекседом,
слід
проінформувати
про необхідність
прийому
фолієвої
кислоти та
вітаміну В12
як
профілактичного
заходу для
зменшення токсичності,
пов’язаної з
терапією.
Реакції
з боку шкіри
спостерігалися
у пацієнтів,
які не
отримували
кортикостероїди.
Попереднє
лікування
дексаметазоном
(або
еквівалентом)
може
зменшувати
кількість
випадків і
серйозність
шкірних
реакцій.
Пеметрексед
переважно виводиться
нирками у
незміненому
вигляді. Клінічний
досвід
застосування
препарату серед
пацієнтів із
кліренсом
креатиніну нижче
45 мл/хв
обмежений,
тому таким
пацієнтам не
слід
застосовувати
пеметрексед.
Пацієнтам
з нирковою
недостатністю
легкого та
середнього
ступеня
тяжкості
рекомендовано
уникати
прийому
нестероїдних
протизапальних
препаратів,
таких як
ібупрофен
та
аспірин (>1,3
г/добу)
протягом 2 днів
перед
застосуванням
пеметрекседу,
у день його
застосування
та протягом 2
днів після
цього.
Пацієнтам з нирковою
недостатністю
легкого та
середнього
ступеня
тяжкості,
яким призначена
терапія
пеметрекседом,
терапія
нестероїдними
протизапальними
препаратами
з тривалим
періодом
напіввиведення
повинна бути
припинена за
5 днів до лікування,
в день його
застосування
та протягом 2
днів після
призначення
пеметрекседу.
Серйозні
ниркові
розлади, у
тому числі
гостра
ниркова
недостатність,
спостерігалися
як при
монотерапії
пеметрекседом,
так і в
комбінації з
іншими
хіміотерапевтичними
агентами.
Більшість
пацієнтів, у
яких
виникали
дані розлади,
мали
підвищений фактор
ризику щодо
виникнення
ниркових
розладів, у
тому чилі
зневоднення,
артеріальної
гіпертензії
або цукрового
діабету.
Вплив
на
пеметрексед
порожнинних
рідин, таких
як
плевральний
випіт та
асцит, не
встановлений
в повній
мірі. Перед
призначенням
пеметрекседу
пацієнтам зі
значним
об’ємом порожнинної
рідини
необхідно
розглянути
питання про
дренування,
що може і не
знадобитися.
Спостерігалося
сер’йозне
зневоднення,
пов’язане зі
шлунково-кишковою
токсичністю
пеметрекседу
у комбінації
з
цисплатином.
Тому пацієнтам
слід
отримувати
адекватну
протиблювотну
терапію та
відповідну
гідратацію
до та/або
після
лікування.
Серйозні
кардіоваскулярні
випадки, включаючи
інфаркт
міокарда, та
цереброваскулярні
порушення
нечасто
спостерігали
протягом
клінічних
досліджень пеметрекседу,
звичайно
коли
призначалася
комбінація
пеметрекседу
з іншими
цитотоксичними
агентами.
Більшість
пацієнтів, у яких
дані випадки
були
зареєстровані,
мали
попередні
кардіоваскулярні
фактори ризику.
Контрацепція
у чоловіків
та жінок.
Пеметрексед
може
спричинити
генетичні порушення.
Статево
зрілим
чоловікам не
рекомендується
планувати
народження
дітей протягом
лікування
пеметрекседом
та протягом
6
місяців
після
терапії.
Рекомендується
вживати
заходи
контрацепції
або
утримуватись
від статевих
контактів.
Зважаючи на
властивість
пеметрекседу
спричиняти
незворотнє
безпліддя,
чоловікам
рекомендується вжити
заходів щодо
зберігання
сперми перед
початком лікування.
Жінкам,
які можуть
завагітніти,
слід вживати
ефективні
заходи
контрацепції
протягом
лікування
пеметрекседом.
Випадки
радіаційних
пневмонітів
спостерігалися
у пацієнтів,
які
отримували
радіаційну
терапію
перед,
протягом або
після застосування
пеметрекседу.
Таким
пацієнтам
слід
приділити
увагу та з
обережністю
використовувати
радіочутливі
агенти. Іноді
спостерігалася
необхідність
відміни радіаційної
терапії у
пацієнтів,
які отримували
її раніше.
Здатність
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або роботі з
іншими механізмами.
Жодних
досліджень
щодо
вивчення
здатності
впливати на
швидкість
реакції при
керуванні
автотранспортом
або іншими
механізмами
не
проводилося.
Однак
повідомлялося,
що
пеметрексед
може
спричиняти
підвищену
втомлюваність,
тому
пацієнтам
слід бути
уважними під
час
керування
автомобілем
або іншими
механізмами.
Взаємодія
з іншими
лікарськими
засобами та
інші види
взаємодій.
Пеметрексед
виводиться
переважно
нирками у
незміненому
вигляді як
наслідок
клубочкової
фільтрації
та
тубулярної
секреції.
Супутнє застосування
нефротоксичних
препаратів та/або
речовин, які
виводяться
по типу тубулярної
секреції,
може
призводити
до зниження
кліренсу
пеметрекседу.
У
пацієнтів з
непорушеною
нирковою
функцією
(кліренс
креатиніну ≥
80 мл/хв), високі
дози
нестероїдних
протизапальних
препаратів
(таких як ібупрофен
> 1600 мг/добу) та
аспірину у
великих дозах
(≥ 1,3 г/добу)
можуть
знижувати
виведення пеметрекседу
та
підвищувати
виникнення побічних
реакцій. Тому
слід уважно
призначати
високі дози
нестероїдних
протизапальних
препаратів
або аспірину,
разом з
пеметрекседом
пацієнтам з
непорушеною
нирковою функцією
(кліренс
креатиніну ≥
80 мл/хв).
Пацієнтам з
нирковою
недостатністю
легкого та середнього
ступеня
тяжкості (кліренс
креатиніну
45-79 мл/хв)
супутнє
призначення
пеметрекседу
з
нестероїдними
протизапальними
препаратами
(як
ібупрофен)
або аспірину
у високих
дозах слід
уникати
протягом 2
днів перед
застосуванням
пеметрекседу,
у день його
застосування
та протягом 2
днів після
цього.
За
відсутності
даних
відносно
потенційної
взаємодії з
нестероїдними
протизапальними
препаратами,
які мають
довгий
період напіврозпаду,
наприклад,
таких як
піроксикам
або
рофекоксиб,
супутнє
призначення
пацієнтам з
нирковою
недостатністю
легкого та
середнього
ступеня
тяжкості з
пеметрекседом
повинно бути
припинене за
5 днів перед
застосуванням
пеметрекседу,
в день його
застосування
та протягом 2
днів після
цього.
Результати
досліджень in
vitro з
мікросомами
печінки
людини дають
можливість
припустити,
що
пеметрексед
не здійснює
клінічно
значуще
інгібування
кліренсу, які
метаболізуються
за допомогою CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 і CYP1A2.
Взаємодії,
притаманні
усім
цитотоксинам:
через
підвищений
ризик
тромбоутворення
онкохворим,
часто
застосовуєть
антикоагулянтну
терапію.
Висока
індивідуальна
варіабельність
коагуляційного
статусу
протягом
хвороби та
можливість
взаємодії
між пероральними
антикоагулянтами
та
протипухлинною
хіміотерапією
вимагають
підвищення
частоти INR
(Інтернаціональний
нормалізований
коефіцієнт)
контролю у
разі, якщо
було прийнято
рішення лікувати
пацієнта
антикоагулянтами.
Сумісне
застосування
протипоказане:
вакцина
проти жовтої
лихоманки –
через ризик
розвитку
фатальної
генералізованої
вакцинної
хвороби.
Сумісне
застосування
не
рекомендується:
живі
ослаблені
вакцини (крім
вакцини проти
жовтої
лихоманки,
для якої
сумісне
застосування
протипоказане):
ризик
системного,
можливо фатального,
захворювання.
Ризик
підвищується
у випадку,
якщо пацієнт
вже має
імуносупресію
через наявне
захворювання.
У такому
випадку слід
використовувати інактивовану
вакцину, якщо
така існує
(поліомієліт).
Фармакологічні
властивості.
Фармакодинаміка.
Досліди
in vitro
продемонстрували,
що
пеметрексед
є антифолатом
різноспрямованої
дії, оскільки
він
пригнічує
тимідилатсинтетазу
(TS),
дегідрофолатредуктазу (DHFR) і
гліцинамід-рибонуклеотид-формілтрансферазу
(GARFT),
які є
основними
фолатзалежними
ферментами
для
біосинтезу
тимідину та
пуринових нуклеотидів
de
novo. Транспорт
пеметрекседу
до клітини
відбувається
за рахунок як
редукованого
переносника
фолатів, так
і транспортних
систем
мебранного
протеїну, що
зв’язує
фолати.
Потрапивши
до клітини,
пеметрексед
швидко
трансформується
у
поліглютаматні
форми за
допомогою
ензиму
фолілполіглютаматсинтетази.
Поліглютаматні
форми
акумулюються
в клітинах і
є навіть
сильнішим
інгібіторами
TS
і GARFT.
Поліглютамація
є процесом,
що залежить
від часу та
концентрації
і
відбувається
у пухлинних
клітинах,
меншою мірою
– у нормальних
тканинах.
Метаболіти
поліглютамату
мають
триваліший
внутрішньоклітинний
період
напіввиведення,
що
призводить до
тривалішої
дії
препарату в
малігнізованих
клітинах.
Досліди
з клітинною
лінією
мезотеліоми MSTO-211H
продемонстрували
синергічні
ефекти при комбінуванні
пеметрекседу
з цисплатином.
Фармакокінетика.
Абсорбція:
пеметрексед
призначений
лише для
внутрішньовенного
введення.
Розподіл:
пеметрексед
має сталий
об’єм розподілу,
що дорівнює 6,1 л.
Досліди in vitro
показали, що
приблизно 81 %
пеметрекседу
зв’язується
з протеїнами
плазми крові.
Ступінь
ниркової
недостатності
не впливає на
зв’язування.
Метаболізм:
пеметрексед
підлягає
обмеженому
печінковому
метаболізму.
Виведення:
пеметрексед
переважно
виводиться з
сечею у
незміненому
вигляді на 70-90 %
протягом 24 годин після
введення.
Загальний
плазмовий
кліренс
пеметрекседу
становить
92
мл/хв, а період
напіввиведення
з плазми
крові – 3,5
години у
пацієнтів з
нормальною
функцією
нирок.
Фармацевтичні
характеристики.
Основні
фізико-хімічні
властивості: ліофілізат
від білого до
світло-жовтого
або
зелено-жовтого
кольору.
Несумісність.
Пеметрексед
несумісний з
розчинниками,
що містять
кальцій, наприклад,
розчин
Рінгера.
Дослідження
щодо
несумісності
пеметрекседу
відсутні, тому
його не можна
змішувати з
будь-яким іншим
лікарським
засобом в
одній
ємності.
Термін
придатності. 2
роки.
Умови
зберігання.
Зберігати
при
температурі
15 - 25 °C у
недоступному
для дітей
місці.
Приготовлений
розчин
зберігати
при
температурі 2
- 8 °C
або 15 – 25 °C
не більше 24
годин.
Упаковка.
По 100 мг
порошку у
скляному
флаконі: по 1
флакону в
картонній
упаковці.
Категорія
відпуску. За
рецептом.
Виробники.
Елі
Ліллі енд
Компані,
Сполучені
штати Америки
(США).
Eli Lilly and Company, United
States of America (USA)
Пакувальник:
Ліллі Франс
С. А. С., Франція.
Lilly France
S.A.S., France
Місцезнаходження.
Індіанаполіс
46285, Сполучені
штати
Америки (США).
Indianapolis, 46285, United States
of America (USA)
Місцезнаходження
пакувальника:
Ф-67640 Фегершайм,
Франція