НЕВІРАПІН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ПрАТ "Фармацевтична фірма "Дарниця", м. Київ, Україна

Міжнародна непатентована назва: Nevirapine

АТ код: J05AG01

Форма випуску: Таблетки по 200 мг № 60 (10х6), № 100 (10х10) у контурних чарункових упаковках у пачці

Діючі речовини: 1 таблетка містить: невірапіну у перерахуванні на 100 % суху речовину 200 мг

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат дигідрат, лактоза моногідрат, гіпромелоза, кроскармелоза натрію, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування ВІЛ-1-інфікованих (у комбінації з іншими протиретровірусними засобами).
Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних жінок, які не приймають протиретровірусної терапії під час пологів, а також у вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4216/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

НЕВІРАПІН

(Nevirapine)

 

 

Склад:

діюча речовина: nevirapine,

1 таблетка містить невірапіну 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат дигідрат, лактоза моногідрат, гіпромелоза, кроскармелоза натрію, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТС J05A G01.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

Лікування ВІЛ-1-інфікованих (у комбінації з іншими протиретровірусними засобами).

Для профілактики передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних жінок, які не приймають протиретровірусної терапії під час пологів, а також у вигляді одноразової пероральної дози для дитини після народження.

 

Протипоказання.

Клінічно достовірна гіперчутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин цього препарату.

Тяжка дисфункція печінки (за класифікацією Чайлд-П’ю клас C) або застосування тим пацієнтам, хто пройшов попереднє лікування з метою стабілізації рівня АСТ або АЛТ, більшого у 5 разів від верхньої межі норми (далі – ВМН), до стабільного рівня, коли АСТ/АЛТ були нижчі 5х ВМН.

Не слід повторно призначати пацієнтам, яким раніше довелося припинити прийом препарату через тяжку форму висипу, а також через висип, який супроводжувався симптомами, що свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість, через клінічні прояви гепатиту, що спричинив невірапін.

Не слід повторно призначати пацієнтам, у яких раніше рівні АСТ або АЛТ перевищували верхню межу норми у 5 разів під час терапії невірапіном, а також тим, у кого раніше через повторне призначення невірапіну виникли відхилення у функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»).

При рідкісних спадкових станах, через які можлива непереносимість допоміжної речовини препарату (див. розділ «Особливості застосування»), препарат протипоказаний.

Рослинні препарати, що містять звіробій (hypericum perforatum), не слід застосовувати під час прийому невірапіну через ризик зниження концентрації у плазмі крові та зменшення клінічного ефекту невірапіну (також див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі. Рекомендована доза невірапіну – 1 таблетка 200 мг щодня протягом перших          14 днів (слід дотримуватися такого початкового періоду, оскільки було встановлено, що це зменшує частоту появи висипу), після чого приймають 1 таблетку 200 мг 2 рази на добу у поєднанні принаймні з двома додатковими протиретровірусними засобами. При супутній терапії слід дотримуватися рекомендованого виробником дозування ліків та здійснювати контроль під час їх застосування.

Діти. Повна добова доза для будь-якого пацієнта не має перевищувати 400 мг. Таблетки Невірапіну дітям можна застосовувати у випадках, коли разова доза препарату становить 100 мг або 200 мг. Дозу невірапіну для дітей можна визначити або за площею поверхні тіла (BSA), або за вагою наступним чином: за допомогою BSA з використанням формули Мостелера рекомендована пероральна доза для дітей різного віку становить 150мг/м2 1 раз на добу протягом 2 тижнів, надалі – 150мг/м2 2 рази на добу.

Формула Мостелера: BSA (м2) =

Рекомендована таким чином пероральна доза для дітей віком до 8 років – 4 мг/кг маси тіла 1 раз на добу протягом 2 тижнів, після чого слід приймати 7 мг/кг 2 рази на добу. Дітям віком 8 років і старше рекомендується доза невірапіну 4 мг/кг 1 раз на добу протягом 2 тижнів, потім – 4 мг/кг 2 рази на добу.

Загальні зауваження: пацієнтів слід повідомити про необхідність щоденного застосування невірапіну так, як було призначено лікарем. Якщо прийом було пропущено, наступну дозу не слід подвоювати, але її треба прийняти якомога швидше.

До того як призначати терапію невірапіном, а також із належними інтервалами протягом терапії слід робити біохімічні аналізи, включаючи визначення показників функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Режим дозування 200 мг 1 раз на добу має тривати не довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативний режим.

Пацієнтам, у яких протягом 14-денного початкового періоду прийому добової дози в      200 мг з’явився висип, не можна підвищувати дозу, доки він не мине (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, які припинили прийом невірапіну більш ніж на 7 днів, мають знову розпочати прийом препарату в рекомендованих дозах із двотижневим періодом застосування.

Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини: рекомендується такий режим дозування для вагітних жінок та їхніх немовлят:

Мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше на початку пологів.

Немовля: одноразова доза суспензії невірапіну для внутрішнього застосування 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняла дозу невірапіну менш ніж за 2 години до пологів, немовляті слід призначити одноразову дозу невірапіну   2 мг/кг одразу після народження і повторну дозу 2 мг/кг протягом 24-72 годин після отримання першої дози.

 

Побічні реакції.

Дорослі: крім висипань і відхилень у лабораторних показниках функції печінки, найпоширенішими побічними ефектами, пов’язаними з терапією невірапіном, що спостерігалися протягом усіх клінічних випробувань, були нудота, втома, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, біль у животі та міалгія. Зрідка терапія невірапіном може спричинити анемію або нейтропенію. У поодиноких випадках повідомлялося про артралгію як про автономне захворювання у пацієнтів, які отримували терапію, до схеми якої входить невірапін.

Найсерйознішими побічними реакціями були синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, тяжка форма гепатиту або тяжка печінкова недостатність і синдром гіперчутливості, що характеризується висипом, який супроводжується як загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфоаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду.

Було повідомлено про наступні побічні реакції, можливо, пов’язані із застосуванням невірапіну. Зазначена частота грунтується на даних клінічних випробувань.

Критерії оцінки частоти розвитку побічних реакцій лікарського засобу:

понад 10 % – дуже часті;

1-10 % – часті;

0,1-1 % – нечасті;

0,01-0,1 % – поодинокі;

менше 0,01 % – рідкісні.

З боку системи крові та лімфатичної системи

поодинокі: гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи

часті: алергічні реакції;

нечасті: синдром гіперчутливості (див. інформацію нижче), анафілаксія.

Неврологічні розлади

часті: головний біль.

Шлунково-кишкові розлади

часті: нудота;

нечасті: блювання, біль у животі;

поодинокі: діарея.

Розлади гепатобіліарної системи

часті: гепатит (1,2 %), відхилення в лабораторних показниках функції печінки (див. інформацію нижче);

нечасті: жовтяниця;

поодинокі: печінкова недостатність/фулмінантний гепатит (див. інформацію нижче).

З боку шкіри і підшкірної клітковини

часті: висип (9 %);

нечасті: синдром Стівенса-Джонсона (0,3 %), кропив’янка;

поодинокі: токсичний епідермальний некроліз, набряк Квінке.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

нечасті: біль у м’язах (міалгія);

поодинокі: біль у суглобах (артралгія).

Загальні розлади

нечасті: втома, пропасниця.

Шкіра і підшкірні тканини. Найтиповішим клінічним проявом токсичності невірапіну є висип. Тяжкі шкірні реакції, які загрожують життю, виникають з частотою приблизно у     2 %. До них належать синдром Стівенса-Джонсона (приблизно у 0,3 %) або рідше – токсичний епідермальний некроліз, який виникає тільки протягом перших 6 тижнів терапії. Висипання бувають або самостійними, або як складова синдрому гіперчутливості, що характеризується висипом, загальними симптомами, такими як пропасниця, артралгія, міалгія і лімфаденопатія, так і вісцеральними ушкодженнями, такими як гепатит, еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція. Повідомлялося про летальні наслідки синдрому Стівенса-Джонсона, токсичного епідермального некролізу та синдрому гіперчутливості.

Висипання зазвичай незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі і кінцівках. Повідомлялося про алергічні реакції (включаючи анафілаксію, ангіоневротичний набряк і кропив’янку). Переважна більшість випадків висипу будь-якої тяжкості трапляється протягом перших     6 тижнів терапії.

Гепатобіліарні явища. Найчастіше в лабораторних аналізах спостерігаються такі відхилення від норми: підвищення рівня лабораторних показників функції печінки, включаючи АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансферазу, загальний білірубін і лужну фосфатазу. Найчастіше трапляються безсимптомні підвищення рівня гамаглютамілтрансферази. Є повідомлення про випадки захворювання на жовтяницю. У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки захворювання на гепатит, розвиток серйозної і життєво небезпечної гепатотоксичності та фатального фулмінантного гепатиту. Ризик розвитку гепатиту серед пацієнтів, які приймали невірапін протягом року, був у 2 рази вищим порівняно з плацебо. Підвищені показники АСТ або АЛТ і/або позитивна серологічна реакція на гепатит В або С асоціювалися з більшим ризиком розвитку печінкових побічних явищ в обох групах – невірапіну і в контрольній групі. Ризик розвитку печінкових побічних явищ протягом 1 року терапії невірапіном був менше 2 % серед пацієнтів із негативною пробою на гепатит В і/або С. Перші 18 тижнів є критичним періодом, який потребує пильного нагляду. Ризик розвитку побічних явищ з боку печінки є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії. Проте ризик залишається і після цього періоду, тому протягом усього періоду лікування слід продовжувати з короткими інтервалами здійснювати пильний нагляд за станом пацієнта (див. розділ «Особливості застосування»). Клінічні прояви гепатиту можуть бути ізольованими або поєднуватися з висипом і/або іншими загальними симптомами. Аналіз результатів лабораторних показників функції печінки див. розділ «Особливості застосування».

Діти. Побічні дії, пов’язані з невірапіном, які найчастіше спостерігаються у дітей, подібні до тих, що й у дорослих, за винятком гранулоцитопенії, яка найчастіше спостерігається у дітей. У постмаркетингових спостереженнях анемія частіше виникала у дітей.

Профілактика вертикальної передачі. Ні у матерів, ні у дітей не виникало серйозних випадків висипу або печінкових побічних реакцій, які мали б відношення до прийому невірапіну.

Комплексна протиретровірусна терапія супроводжувалася перерозподілом жиру (ліподистрофією) у ВІЛ-пацієнтів, включаючи втрату периферичного та лицьового підшкірного жиру, збільшення інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та дорзоцервікальне накопичення жиру («бичачий горб»).

Комбінована протиретровірусна терапія призводила до метаболічних відхилень (гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія).

При застосуванні невірапіну у комбінації з іншими протиретровірусними препаратами повідомлялося також про наступні реакції: панкреатит, периферична невралгія, тромбоцитопенія.

Були описані випадки гепаторенального синдрому.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент проведення комплексної протиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на асимптоматичну або залишкову опортуністичну інфекцію.

У поодиноких випадках виникав остеонекроз, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-хворобою та/або тривалою комплексною протиретровірусною терапією.

 

Передозування.

У пацієнтів при передозуванні невірапіну у добовій дозі 800-6000 мг із тривалістю лікування до 15 днів відзначалися набряки, вузликова еритема, втома, пропасниця, головний біль, безсоння, нудота, утворення інфільтратів у легенях, висип, запаморочення, блювання, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла. Після припинення прийому невірапіну всі явища зникають.

Лікування. Антидот при передозуванні невірапіну невідомий. При гострому передозуванні показане промивання шлунка, штучне викликання блювання, ентеросорбенти, висока очисна клізма; у важких випадках – корекція кислотно-лужної рівноваги і електролітів плазми, форсований діурез.

При хронічному передозуванні буває досить припинення прийому препарату для зникнення симптомів отруєння. Специфічного антидоту немає.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Невірапін слід застосовувати у період вагітності, якщо потенційна користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Відповідно до рекомендації, ВІЛ-інфікованим матерям не можна годувати груддю дітей, щоб уникнути ризику післяпологової передачі ВІЛ, навіть якщо матері одержують невірапін.

 

Діти.

Рішення про застосування таблеток невірапіну дітям приймає лікар, враховуючи можливість дозування препарату.

 

Особливості застосування.

Протягом 8 тижнів після початку лікування рекомендується проводити поточний контроль показників функціонального стану печінки.

Препарат не виліковує ВІЛ-1 інфекцію; у пацієнтів можуть відзначатися захворювання, пов'язані з прогресуванням ВІЛ-1 інфекції, в т.ч. інфекції, що спричиняються умовно патогенною флорою.

Не знижує ризик зараження інших осіб ВІЛ-1 при статевому контакті або при попаданні вірусу в кров.

Пацієнтам необхідно повідомити, що головним симптомом токсичної дії є поява висипу, і також слід попередити їх про неприпустимість збільшення дози до моменту повного зникнення висипу.

Необхідний щоденний прийом; якщо прийом чергової дози пропущено, необхідно прийняти наступну дозу як можна швидше. Проте, якщо прийом чергової дози був пропущений, наступну дозу подвоювати не можна.

Найбільший досвід застосування невірапіну отриманий в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підбір схеми лікування повинен грунтуватися на чутливості ВІЛ-1 до антиретровірусних ЛЗ.

Невірапін не слід застосовувати в якості монотерапії для лікування ВІЛ-інфекції або додавати як єдиний препарат до режиму терапії, який виявився неефективним (швидкий розвиток резистентності).

З метою запобігання інфікування дитини ВІЛ-інфікованим матерям слід відмовитися від годування груддю, у т.ч. на фоні прийому невірапіну.

При виборі нових антиретровірусних лікарських засобів, які передбачається застосовувати в комбінації з невірапіном, слід брати до уваги можливість розвитку перехресної стійкості. У разі скасування антиретровірусної терапії, яка містить невірапін, необхідно мати на увазі його тривалий T1/2(період напіввиведення). Якщо одночасно припиняється застосування антиретровірусних ЛЗ з більш коротким, ніж у невірапіну, T1/2, то внаслідок низької концентрації невірапіну, що зберігається протягом тижня або більше, може розвинутися стійкість ВІЛ.

Перші 18 тижнів терапії невірапіном мають особливе значення. У цей період потрібне ретельне спостереження за пацієнтами для виявлення можливих тяжких і небезпечних для життя шкірних реакцій (в т.ч. синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу) або тяжкого гепатиту, печінкової недостатності. Перші 6 тижнів терапії пов'язані з найбільшим ризиком реакцій з боку печінки і шкіри. У жінок і пацієнтів з відносно високим числом CD4+-лімфоцитів ризик побічних ефектів з боку печінки підвищується. Якщо користь не перевищує ризик, то невірапін не слід призначати дорослим жінкам з числом CD4+-лімфоцитів понад 250/мкл і дорослим чоловікам з числом CD4+-лімфоцитів понад 400/мкл.

У деяких випадках ураження печінки може продовжуватися і після відміни терапії.

У пацієнтів, які отримували невірапін, відзначалися серйозні шкірні реакції, що становлять загрозу для життя, в т.ч. з летальним результатом: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз і синдром гіперчутливості з висипом, що супроводжуються загальними реакціями і ураженням внутрішніх органів. Невірапін необхідно відмінити у разі розвитку вираженого висипу, в т.ч. такого, що супроводжується загальними симптомами (гарячка, утворення пухирів, зміни слизової оболонки порожнини рота, кон'юнктивіт, набряк обличчя, артралгія, міалгія, загальне нездужання), при синдромі Стівенса-Джонсона або токсичному епідермальному некролізі. Невірапін слід відмінити і не призначати знову будь-якому пацієнту в разі розвитку реакцій гіперчутливості, що характеризуються висипом і загальними симптомами, а також гепатиту, еозинофілії, гранулоцитопенії і порушень функції нирок, або іншими ознаками ураження внутрішніх органів.

Пацієнтам необхідно повідомити про те, що основним проявом токсичності невірапіну є висип. Лікування необхідно розпочинати з 200 мг 1 раз на день протягом перших 14 днів, оскільки встановлено, що це зменшує частоту висипу. У більшості випадків висипання, пов'язана з прийомом невірапіну, виникає у перші 6 тижнів терапії, тому саме протягом цього періоду необхідно ретельне спостереження за пацієнтами з метою виявлення реакцій з боку шкіри. Пацієнти, у яких висип проявилася в перші 14 днів прийому, вимагають підвищеної уваги. Пацієнтів слід проінформувати про те, що у разі розвитку будь-якого висипання під час початкового періоду лікування дозу ЛЗ не слід підвищувати, поки висип не зникне, проте у дозі 200 мг невірапін застосовують не більше 28 днів, далі необхідно підібрати альтернативні методи терапії.

У рідкісних випадках у пацієнтів з реакціями з боку шкіри і печінки, пов'язаними із застосуванням невірапіну, спостерігався рабдоміоліз.

Показано, що одночасне застосування преднізону (40 мг/день, протягом перших 14 днів прийому невірапіну) не зменшує частоту виникнення висипу, а, навпаки, може викликати почастішання реакцій з боку шкіри протягом перших 6 тижнів терапії.

До числа факторів ризику розвитку серйозних шкірних реакцій відноситься порушення рекомендації щодо застосування невірапіну у дозі 200 мг на день протягом початкового періоду терапії. Ризик розвитку більш серйозних результатів реакцій з боку шкіри зростає у випадку несвоєчасного звернення за медичною консультацією після виникнення симптомів. Ризик розвитку висипу у жінок вищий, ніж у чоловіків, як у випадку застосування невірапіну, так і у випадку терапії, яка не містить невірапін.

У пацієнтів, які отримували невірапін, відзначалися серйозна або загрозлива для життя гепатотоксичність, включаючи фульмінантний гепатит. Критичне значення мають перші 18 тижнів лікування, протягом яких необхідний ретельний контроль. Найбільший ризик реакцій з боку печінки відзначається у перші 6 тижнів терапії. Ризик зберігається і надалі, тому частий контроль функції печінки слід здійснювати протягом усього лікування. Необхідно проінформувати пацієнтів про те, що реакції з боку печінки є основним проявом токсичності невірапіну і що поява ознак, що вказують на розвиток гепатиту, вимагає негайного обстеження з проведенням контролю функції печінки.

При застосуванні багаторазових доз невірапіну з метою постконтактної профілактики осіб, які не були інфіковані ВІЛ, повідомлялося про тяжкі прояви гепатотоксичності, у т.ч. про розвиток печінкової недостатності, що вимагає трансплантації печінки. Постконтактна профілактика осіб, які не були інфіковані ВІЛ, не відноситься до числа затверджених показань для невірапіну, і тому протипоказана.

Більш високий ризик небажаних реакцій з боку печінки під час проведення будь-якої антиретровірусної терапії, в т.ч. і під час застосування режимів, що включають невірапін, відзначається при вихідному підвищенні активності ACT або АЛТ більш ніж у 2,5 раза порівняно з верхньою межою норми  і/або при наявності гепатиту В і/або С.

Повідомлялося про зміни показників функції печінки, що іноді виникають вже в перші тижні терапії невірапіном. Безсимптомне підвищення активності ферментів печінки описується часто і не є абсолютним протипоказанням для застосування невірапіну. Безсимптомне підвищення активності ГГТ не є протипоказанням до продовження терапії.

Рекомендується контроль показників функції печінки через короткі інтервали часу, залежно від клінічного стану пацієнтів, особливо протягом перших 18 тижнів лікування. Клінічний і лабораторний контроль має тривати протягом усього періоду лікування невірапіном. Лікарю і пацієнту необхідно насторожено ставитися до таких продромальних ознак або симптомів гепатиту як анорексія, нудота, жовтяниця, гіпербілірубінемія, знебарвлення випорожнень, гепатомегалія або болючість у ділянці печінки. Пацієнтам слід знати про необхідність звертатися в таких випадках за медичною консультацією.

У разі підвищення активності ACT або АЛТ більш ніж у 2,5 раза порівняно з верхньою межею норми до початку або у процесі лікування, показники функції печінки під час регулярних обстежень необхідно контролювати частіше. Невірапін не можна призначати пацієнтам, у яких вихідна активність ACT або АЛТ більш ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми (до того часу, поки вона стабільно не знизиться до значення, що менш ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми).

Якщо активність ACT або АЛТ підвищується більш ніж у 5 разів порівняно з верхньою межею норми під час лікування, невірапін слід негайно відмінити. Якщо активність ACT і АЛТ повертається до початкових значень при відсутності будь-яких клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів, які вказують на порушення функції внутрішніх органів, застосування невірапіну може бути відновлено (при необхідності). Рішення про це приймається в кожному окремому випадку, виходячи з клінічної необхідності. Повторне застосування невірапіну у початковій дозі 200 мг/добу (протягом 14 днів) з подальшим її підвищенням до 400 мг на добу здійснюється в умовах підвищеної клінічної та лабораторної настороженості. Якщо порушення функції печінки поновлюються, невірапін слід відмінити остаточно.

У випадку розвитку гепатиту, що супроводжується такими клінічними проявами як анорексія, нудота, блювання, жовтяниця і зміною лабораторних показників (помірні або значні зміни показників функції печінки, без урахування ГГТ), невірапін слід остаточно відмінити. Невірапін не можна повторно призначати пацієнтам, у яких потрібна була його відміна внаслідок розвитку клінічно вираженого гепатиту, зумовленого невірапіном.

При застосуванні невірапіну у комбінації з іншими антиретровірусними ЛЗ повідомлялося про розвиток таких небажаних реакцій як панкреатит, периферична нейропатія і тромбоцитопенія. Ці явища часто асоціюються із застосуванням інших антиретровірусних ЛЗ. Їх виникнення можна очікувати при застосуванні невірапіну у комбінації з іншими ЛЗ; зв'язок цих реакцій із застосуванням невірапіну низький.

У пацієнтів, які одержують невірапін або будь-яку іншу антиретровірусну терапію, можуть продовжувати розвиватися опортуністичні інфекції та інші ускладнення            ВІЛ-інфекції, тому такі пацієнти мають залишатися під ретельним наглядом лікарів, які мають досвід лікування захворювань, асоційованих з ВІЛ-інфекцією.

Незважаючи на те, що встановлено здатність невірапіну запобігати передачі ВІЛ-1 від матері дитині (у жінок, які не отримували інші антиретровірусні лікарські засоби) для мінімізації інфікування плода, рекомендується, по можливості, більш інтенсивне лікування матері до пологів із застосуванням комбінації антиретровірусних ЛЗ.

Невірапін інтенсивно метаболізується в печінці, а метаболіти невірапіну виводяться переважно нирками. Результати фармакокінетичних досліджень вказують на необхідність дотримання обережності при призначенні невірапіну пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлд-П’ю). Невірапін не слід призначати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (клас С за класифікацією Чайльд-Пью).

Фармакокінетичні дослідження, проведені у пацієнтів з порушеннями функції нирок, які знаходилися на гемодіалізі, показали, що допоміжна терапія невірапіном з додатковим введенням дози 200 мг після кожного сеансу діалізу може сприяти компенсації впливу діалізу на кліренс невірапіну, тому при кліренсі креатиніну понад 20 мл/хв зміна дози невірапіну не потрібна.

У жінок, які приймають невірапін, не слід застосовувати пероральні протизаплідні засоби та інші гормональні методи в якості основного методу контрацепції, тому що невірапін може знижувати їх концентрації. Крім того, у випадку застосування під час терапії невірапіном пероральних контрацептивів з метою гормональної регуляції необхідний контроль терапевтичних ефектів гормонального лікування.

У пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, при наявності значного імунодефіциту під час початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникати (або посилюватися) запальна реакція на безсимптомно існуючі або залишкові опортуністичні інфекції (цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції, пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii), що призводить до тяжких клінічних станів. У типових випадках такі реакції спостерігаються протягом перших кількох тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії.

Таблетки Невірапіну містять лактозу. Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями непереносимості галактози, наприклад, з галактоземією, з лактозною недостатністю саамів чи з глюкозо-галактозною мальабсорбцією не слід приймати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Є індуктором ізоферментів CYP3A і потенційно ізоферменту CYP2B6, максимальна індукція спостерігається протягом 2-4 тижнів після початку терапії. Може знижувати концентрацію ЛЗ, що піддаються метаболізму за участю даних ізоферментів.

Прийом їжі, антацидів і препаратів з лужним буферним середовищем не впливає на абсорбцію невірапіну.

При одночасному прийомі з нуклеозидним інгібіторами зворотної транскриптази (диданозином 100-150 мг 2 рази на добу, ламівудином 150 мг 2 рази на добу, ставудином 30/40 мг 2 рази на добу, тенофовіром 300 мг/добу, зидовудином 100-200 мг 3 рази на добу, залцитабіном 0,125-0,25 мг 3 рази на добу) корекція режиму дозування не потрібна.

При одночасному застосуванні з інгібітором протеази індинавіром (по 800 мг 3 рази на добу) слід вирішити питання про збільшення дози індинавіру до 1000 мг через кожні          8 годин, однак на цей момент немає даних для того, щоб встановити: буде короткострокова чи довгострокова противірусна активність індинавіру 1000 мг через кожні 8 годин разом із 200 мг невірапіну відрізнятись від індинавіру 800 мг через кожні     8 годин разом із 200 мг невірапіну. На даний момент індинавір, як правило, застосовують супутньо з інгібіторами зворотної транскриптази.

Існують обмежені клінічні дані про взаємодію невірапіну з індинавіром/ритонавіром.

Не рекомендується одночасний прийом з наступними ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази: ефавірензом 600 мг/добу (кумуляція токсичності, відсутність адитивного ефекту; зниження AUC, Cmin і Cmax ефавіренза), атазанавіром/ритонавіром 300-400/100 мг/добу (зниження AUC, Cmin і Cmax атазанавіру та підвищення AUC, Cmin і Cmax невірапіну), фосампренавіром 1400 мг 2 рази на добу (зниження AUC, Cmin і Cmax фосампренавіра, підвищення AUC, Cmin і Cmax невірапіну).

При одночасному прийомі з наступними ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази: дарунавіром/ритонавіром 400/100 мг 2 рази на добу, фосампренавіром/ритонавіром 700/100 мг 2 рази на добу, нелфінавіром 750 мг 3 рази на добу, ритонавіром 600 мг 2 рази на добу, саквінавіром/ритонавіром, типранавіром/ритонавіром 500/200 мг 2 рази на добу, – корекція режиму дозування не потрібна.

При одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром 400/100 мг 2 рази на добу необхідно підвищити їх дозу до 533/133 мг (4 капсули) або 500/125 мг (5 таблеток по 100/25 мг) 2 рази на добу; корекція дози невірапіну не потрібна. При одночасному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром у вигляді розчину для прийому всередину дітям дозу препарату підвищують до 300/75 мг/м2 одночасно з прийомом їжі 2 рази на добу, особливо у пацієнтів, у яких знижена чутливість до лопінавіру/ритонавіру.

При одночасному прийомі з інгібіторами злиття (енфувіртид, маравірок 300 мг на добу) корекція режиму дозування не потрібна.

При одночасному прийомі з інгібіторами інтегрази ВІЛ (ралтегравір 400 мг 2 рази на добу) корекція режиму дозування не потрібна.

Значно знижує AUC, Cmin і Cmax кларитроміцину (500 мг 2 рази на добу) і підвищує AUC і Cmax його метаболіту – 14-гідроксикларитроміцину; тому що останній виявляє меншу активність щодо комплексу Mycobacterium avium-intracellulare, необхідно розглянути можливість переходу на азитроміцин; додатково рекомендується проводити контроль показників функції печінки.

Не робить істотного впливу на фармакокінетичні параметри рифабутину (150 мг на добу або 300 мг на добу), проте через високі коливання концентрації останнього у різних осіб може відзначатися істотне підвищення AUC, що вимагає обережності при одночасному застосуванні рифабутину і невірапіну.

Одночасне застосування з рифампіцином (600 мг на добу) не рекомендується – значне зниження AUC, Cmin і Cmax невірапіну, рекомендується перехід на рифабутин.

Унаслідок підвищення AUC, Cmin і Cmax невірапіну в 2 рази при одночасному застосуванні з флуконазолом (200 мг на добу) слід дотримуватися обережності.

При одночасному застосуванні з ітраконазолом (200 мг на добу) може знадобитися збільшення дози останнього.

Одночасний прийом з кетоконазолом (400 мг на добу) не рекомендується (зниження AUC, Cmin і Cmax кетоконазолу та підвищення даних параметрів у невірапіну).

При одночасному застосуванні з циметидином корекція режиму дозування не потрібна.

При одночасному застосуванні з варфарином слід посилити контроль показників згортання крові.

При одночасному застосуванні з медроксипрогестероном (депо-форма, 150 мг кожні 3 місяці) корекція режиму дозування не потрібна.

При одночасному застосуванні з пероральними контрацептивами, що містять етинілестрадіол (0,035 мг) або норетистерон (1 мг на добу), варто використовувати додаткові методи контрацепції; дослідження з іншими пероральними контрацептивами не проводилися.

При одночасному застосуванні з метадоном слід мати на увазі можливість розвитку синдрому «відміни», де може виникнути необхідність у корекції дози метадону.

Одночасне застосування з лікарськими засобами, що містять звіробій продірявлений, протипоказано.

Кетоконазол і еритроміцин істотно інгібують утворення гідроксильованих метаболітів невірапіну.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Противірусний препарат, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини першого типу. З'єднуючись зі зворотною транскриптазою, блокує активність РНК-залежної і ДНК-залежної полімерази, спричиняє руйнування каталітичної ділянки ферменту. Не конкурує з матричними або нуклеозидними трифосфатами. Не пригнічує реверсивну транскриптазу ВІЛ-2 і людські альфа, бета, гама чи сигма ДНК-полімерази. У комбінації з зидовудином зменшує кількість вірусів у сироватці крові і збільшує кількість CD4-клітин. При одночасному прийомі із зидовудином збільшує тривалість часу до прогресування захворювання або летального наслідку хворих порівняно з прийомом тільки зидовудину. При монотерапії швидко і практично завжди розвивається стійкість вірусів.

Фармакокінетика.

·      Всмоктування. Невірапін після прийому перорально швидко абсорбується (понад 90 %) у здорових добровольців і ВІЛ-1 інфікованих дорослих пацієнтів. Абсолютна біодоступність у 12 здорових дорослих після одноразового прийому препарату становила 93±9 % для таблеток 50 мг і 91±8 % для суспензії для перорального прийому. Після однократного прийому препарату у дозі 200 мг максимальна концентрація у плазмі крові Cmax досягалася через 4 години і становила 2±0,4 мкг/мл (7,5 мкмоль). При курсовому застосуванні препарату спостерігалося лінійне збільшення максимальної концентрації у плазмі крові Cmax невірапіну в діапазоні доз 200-400 мг/добу.

Прийом їжі, антацидів та інших лікарських препаратів, що містять лужний буферний компонент (наприклад, диданозин), не впливає на абсорбцію невірапіну.

·           Розподіл препарату в організмі. Невірапін є ліпофільною речовиною і практично не іонізується при фізіологічному значенні рН. Після внутрішньовенного введення здоровим дорослим передбачуваний об’єм розподілення Vd становив 1,21±0,09 л/кг, що підтверджує гарний розподіл невірапіну у тканинах людини. Добре проникає крізь плацентарний бар'єр і в грудне молоко. Концентрація невірапіну у спинномозковій рідині становить 45 % (± 5 %) від концентрації у плазмі крові.

При концентрації у плазмі 1-10 мкг/мл зв'язується з білками плазми на 60 %.

Мінімальний рівноважний розподіл Cssmin досягався при застосуванні препарату в дозі 400 мг/добу і становила 4,5±1,9 мкг/мл (17±7мкмоль) (n=242).

·                Метаболізм і виведення з організму. Біотрансформується за допомогою печінкових мікросомальних ферментів системи цитохрому P450, переважно ізоферментами CYP3A з утворенням кількох гідроксильованих метаболітів.

Виводиться нирками (близько 80 %) у вигляді кон’югованих із глюкуроновою кислотою метаболітів, у незначних кількостях – у незміненому вигляді.

Було показано, що невірапін здатний індукувати мікросомальні ферменти системи P450. Фармакокінетична самоіндукція характеризується приблизно 1,5-2-разовим збільшенням уявного кліренсу невірапіну при прийомі препарату всередину по 200 мг 2 рази/добу протягом 2-4 тижнів порівняно з прийомом препарату в цій дозі одноразово. Самоіндукція також призводить до відповідного зменшення кінцевого періоду напіввиведення T1/2 з        45 годин при прийомі препарату одноразово до 25-30 годин при курсовому прийомі препарату у дозі 200-400 мг/добу.

·      Фармакокінетика при клінічних випадках. Фармакокінетичні параметри не змінюються залежно від віку (в інтервалі 19-68 років) чи етнічної приналежності. Об’єм розподілу Vd у жінок трохи вищий, ніж у чоловіків, але при прийомі препарату одноразово і багаторазово будь-яких пов'язаних зі статтю значних розходжень у концентрації невірапіну не було виявлено.

При проведенні фармакокінетичних досліджень у ВІЛ-1 інфікованих дітей встановлено, що площа під фармакокінетичною кривою AUC і максимальна концентрація у плазмі крові Cmax підвищувалися пропорційно до збільшення дози. Після закінчення абсорбції концентрація невірапіну у плазмі крові лінійно знижувалася з часом.

Кліренс невірапіну у перерахуванні на масу тіла досягав максимальних значень у пацієнтів віком від 1 до 2 років, потім знижувався пропорційно до віку. Кліренс невірапіну у пацієнтів віком до 8 років був приблизно в 2 рази нижчим, ніж у дорослих пацієнтів. Період напіввиведення T1/2 після досягнення рівноважного розподілу Css становив у середньому 25,9±9,6 години (для групи ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів із середнім віком 11 місяців).

При тривалому застосуванні період напіввиведення T1/2 у термінальну фазу змінюється залежно від віку і становить у дітей віком від 2 місяців до 1 року – 32 години, 1-4 років – 21 годину, 4-8 років – 18 годин, старше 8 років – 28 годин.

 

Фармацевтичні характеристики.

 

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого, або світло-жовтого кольору з фаскою та рискою.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 оС.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у контурній чарунковій упаковці; по 6 або 10 контурних чарункових упаковок у пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

ПрАТ «Фармацевтична фірма «Дарниця».

 

Місцезнаходження.