ПАМІРЕДИН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Фармасайнс Інк., Канада

Міжнародна непатентована назва: Pamidronic acid

АТ код: M05BA03

Форма випуску: Ліофілізат для розчину для інфузій по 90 мг у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить: динатрію памідронату 90 мг

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421)

Фармакотерапевтична група: Препарати кальцію та засоби для профілактики і лікування остеопорозу

Показання: • Метастази злоякісних пухлин у кістки та мієломна хвороба;
• гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;
• хвороба Педжета (деформуючий остеїт).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4134/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПАМІРЕДИН

(PAMIREDIN)

 

Склад:

діюча речовина: динатрію памідронат;

1 флакон містить 90 мг динатрію памідронату;

допоміжні речовини: маніт (Е 421).

 

Лікарська форма.

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Кислота памідронова. Код АТС М05В A03.

Клінічні характеристики.

 

Показання.

·      Метастази злоякісних пухлин у кістки та мієломна хвороба;

·      гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами;

·      хвороба Педжета (деформуючий остеїт).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до памідронової кислоти чи біфосфонатів, або інших компонентів, які входять до складу препарату; тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну

<30 мл/хв).

 

Спосіб застосування та дози.

Паміредин призначають для повільного внутрішньовенного введення.

Рекомендації щодо дозування різняться у випадках гіперкальціємії при злоякісних пухлинах, літичних кісткових метастазах, множинній мієломі і хворобі Педжета.

Препарат заборонено застосовувати у вигляді болюсних ін’єкцій, його можна застосовувати тільки шляхом інфузій у сольових розчинах для внутрішньовенних введень, котрі не містять кальцію (у стерильному фізіологічному розчині або 5 % водному розчині глюкози). Для запобігання місцевим реакціям голку треба вводити у відносно велику вену.

Концентрація діючої речовини в інфузійному розчині не має перевищувати 90 мг/250 мл, а швидкість інфузії – не більше 60 мг/год (1 мг/хв). Тривалість інфузії – 2 години.

Рекомендація щодо дозування при гіперкальціємії в онкологічних хворих.

Рекомендована сумарна доза залежить від кількості кальцію у плазмі крові і вираженості гіперкальціємії. При цьому необхідне призначення 0,9 % розчину натрію хлориду для відновлення водного балансу організму. Дозу 90 мг вводять у 500 мл інфузійного розчину при швидкості не вище 22,5 мг/год.

 

Рекомендація щодо дозування при гіперкальціємії в онкологічних хворих.

 

 

Зниження вмісту кальцію у крові відзначається протягом 24-48 годин після введення препарату, максимальний рівень зниження досягається через  3-7 діб.

Коли рівень кальцію не знижується протягом 2 діб, проводять повторну інфузію.

 

Рекомендація щодо дозування при кісткових метастазах і множинній мієломі.

При лікуванні переважно літичних кісткових метастазів і множинної мієломи рекомендована одноразова інфузія препарату у дозі 90 мг 1 раз на місяць, а хворим, які отримують хіміотерапію з інтервалом 3 тижні можна застосовувати препарат 1 раз на

3 тижні.

 

Рекомендація щодо дозування при кісткових метастазах і множинній мієломі.

 

*Для хворих, які отримують хіміотерапію, 1 раз у 3 тижні.

 

Рекомендація щодо дозування при хворобі Педжета.

 

Правило приготування розчину для ін’єкцій.

Суху речовину, що знаходиться у флаконі, спочатку треба розчинити у стерильній воді для ін’єкцій (10 мл). Речовина має розчинитися повністю, розчин – бути прозорим, без часток або осаду. Потім отриманий розчин додатково розчинити 0,9 % розчином хлористого натрію або 5 % водним розчином глюкози для внутрішньовенних введень. Розчин можна використовувати протягом 24 годин за умови збереження при кімнатній температурі

(15-30 °С). Однак для запобігання мікробіологічного забруднення бажано використати розчин одразу після розведення. Загальний час між відновленням, розведенням, зберіганням у холодильнику при температурі 2-8 ºС та застосуванням не має перевищувати 24 години.

 

Застосування для лікування пацієнтів із порушенням функції нирок.

Препарат не потрібно застосовувати для лікування хворих із тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за винятком випадків, що загрожують для життю, гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, де результат вищий за потенційний ризик.

Як і при застосуванні інших внутрішньовенних біфосфонатів, рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад, визначати креатинін сироватки перед введенням кожної дози препарату. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують препарат, якщо є ознаки погіршання функції нирок, потрібно припинити терапію, поки функція нирок не повернеться на 10 % від початкового значення. Ця рекомендація основана на клінічних дослідженнях, в яких погіршення функції нирок було визначено як

·         для пацієнтів з нормальним початковим креатиніном, збільшення його на 0,5 мг/дл;

·         для пацієнтів з підвищеним початковим креатиніном, збільшення його на 1 мг/дл.

Для пацієнтів зі зниженою функцією нирок інфузія не має перевищувати 90 мг/4 год (приблизно 20-22 мг/год).

 

Застосування для лікування пацієнтів із порушенням функції печінки.

Фармакокінетичні дослідження показали, що для пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки корекція дози препарату не потрібна.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції на препарат слабко виражені і є транзиторними. Най частіші небажані реакції – безсимптомна гіпокальціємія та пропасниця (підвищення температури тіла на 1-2 градуси), які розвиваються у перші 48 годин після інфузії. Пропасниця зазвичай минає самостійно і не потребує лікування. Гострі грипоподібні реакції зустрічаються, як правило, при першій інфузії.

Критерії оцінки частоти небажаних реакцій: дуже часто – (>1/10), часто – (>1/100, <1/10), іноді – (>1/1 000, <1/100), рідко – (>1/10 000, <1/1 000), дуже рідко – (<1/10 000).

Інфекції: часто – у багатьох пацієнтів виникали ознаки локального інфекційного захворювання, включаючи остеомієліт; дуже рідко – загострення простого та оперізувального герпесу.

З боку крові: часто – анемія, тромбоцитопенія, лімфоцитопенія; дуже рідко – лейкопенія.

З боку імунної системи: іноді – анафілактичний шок, алергічні реакції, включаючи анафілактоїдні реакції, бронхоспазм/задишка, набряк Квінке.

З боку центральної нервової системи: часто – симптоматична гіпокальціємія (парестезія, тетанія), головний біль, безсоння, сонливість; іноді – судоми, неспокій, запаморочення, летаргія; дуже рідко – порушення орієнтації, зорові галюцинації.

З боку органів чуття: часто – кон’юнктивіт; іноді – увеїт (ірит, іридоцикліт); дуже рідко – склерит, епісклерит, ксантопсія.

З боку серцево-судинної системи: часто – артеріальна гіпертензія; іноді – артеріальна гіпотензія; дуже рідко – ознаки лівошлуночкової недостатності (задишка, набряк легенів) або ознаки застійної серцевої недостатності (набряки).

З боку ШКТ: часто – нудота, блювання, анорексія, біль у животі, діарея, запор, гастрит; іноді – диспепсія.

З боку шкіри: часто – висип; іноді – свербіж.

З боку скелетно-м’язової системи: часто – транзиторний біль у кістках, артралгії, міалгії, генералізований біль; іноді – м'язові спазми.

З боку нирок: іноді – гостра ниркова недостатність; рідко – центральний сегментний гломерулосклероз, включаючи руйнівний варіант, нефротичний синдром; дуже рідко – погіршання перебігу супутнього захворювання нирок, гематурія.

Загальні порушення: дуже часто – пропасниця і грипоподібні симптоми, які іноді супроводжуються нездужанням, ознобом, відчуттям втоми і припливами; часто – у місці інфузії препарату – біль, почервоніння, набряклість, затвердіння, флебіт, тромбофлебіт.

Біохімічні зміни: дуже часто – гіпокальціємія, гіпофосфатемія; часто – гіпокаліємія, гіпомагніємія, підвищення концентрації креатиніну в сироватці крові; іноді – зміни функціональних печінкових проб, підвищення концентрації сечовини в сироватці крові; дуже рідко – гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Багато з вищезазначених небажаних явищ можуть бути пов'язані з основним захворюванням.

Дуже рідкі випадки остеонекрозу (в основному щелепи) були відзначені у пацієнтів, які лікувалися біфосфонатами. Більшість звітів посилається на онкохворих, яким видаляли зуби чи проводилася інша щелепна хірургія. Імовірність остеонекрозу щелепи збільшується при наявності факторів ризику, включаючи діагноз раку, супровідної терапії (наприклад, хіміотерапії, радіотерапії, терапії кортикостероїдами) та супутніх захворювань (наприклад, анемії, коагулопатії, інфекції, попередніх захворювань ротової порожнини). Хоча причина не може бути визначена, краще уникати хірургічних втручань на щелепах, оскільки одужання може затягнутися.

 

Передозування.

При застосуванні підвищеної дози препарату від рекомендованої можливе виникнення транзиторної гіпокальціємії (парестезій, тетанії, артеріальної гіпотензії). У цьому випадку показано внутрішньовенне введення глюконату кальцію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Клінічного досвіду, який би давав підстави рекомендувати застосування Паміридину у період вагітності, поки що немає. Тому цей препарат під час вагітності застосовувати не слід, за винятком випадків гіперкальціємії, що загрожує життю.

Жінкам, які проходять курс лікування препаратом Паміредин, необхідно відмовитися від годування груддю.

 

Діти.

Безпека та ефективність препарату у дітей не встановлені.

 

Особливості застосування.

Паміредин не можна застосовувати у вигляді болюсних ін’єкцій, струминних  внутрішньовенних інфузій, це може спричиняти місцеві запальні реакції. Рекомендовано повільне внутрішньовенне введення у стерильному 0,9 % розчині натрію хлориду або 5 % розчині глюкози.

Для приготування розчину препарату не застосовувати розчини, які містять кальцій.

Перед початком лікування Паміредином необхідно адекватне відновлення водного балансу та слід уникати надмірної гідратації організму протягом курсу лікування. Необхідно контролювати водний баланс організму (кількість сечі, масу тіла), баланс електролітів, вміст кальцію і фосфатів.

Препарат виділяється незміненим через нирки, тому ризик негативних реакцій з боку нирок, можливо, є більшим у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Ця рекомендація випливає з повідомлень про можливість погіршення функції нирок (навіть до розвитку ниркової недостатності) під час тривалого лікування динатрію памідронатом у пацієнтів із мієломною хворобою. Однак, оскільки у цих випадках відзначалося також прогресування основного захворювання і/або супутніх захворювань нирок, характер причинно-наслідкових взаємовідносин між погіршанням ниркової функції і застосуванням динатрію памідронату залишився нез’ясованим.

Рекомендується контролювати функцію нирок, періодично перевіряти показники лабораторних і клінічних досліджень, які свідчать про стан функції нирок, особливо при неодноразових курсах інфузій протягом тривалого часу та при захворюванні нирок в анамнезі. При порушенні функції нирок (кліренс креатиніну 30-90 мл/хв) препарат вводять зі швидкістю не більше 20 мг/год (90 мг за 4 год).

При відсутності гіперкальціємії пацієнтам з літичними метастазами в кістки, мієломою а також із хворобою Педжета для зниження ризику виникнення дефіциту кальцію або вітаміну D слід перорально призначати кальцій і вітамін D.

Остеонекроз щелепи виникає у пацієнтів, які хворіли на рак і приймали бісфосфонати. Багатьом із цих пацієнтів застосовувалися хіміотерапія та кортикостероїди. Багатьом із цих пацієнтів застосовується хіміотерапія та кортикостероїди. Більшість описаних випадків були пов’язані зі стоматологічними процедурами, наприклад, видаленням зубів, у багатьох пацієнтів відзначались ознаки локального інфекційного захворювання, включаючи остеомієліт. Пацієнтам, яким одночасно застосовується хіміотерапія і терапія кортикостероїдами, перед застосуванням бісфосфонатів слід провести стоматологічне обстеження із застосуванням профілактичних стоматологічних процедур. Цим пацієнтам, по можливості, слід уникати інвазивних стоматологічних процедур.

Повідомлялося про виражений біль у кістках, суглобах і/або м’язах, який призводив до непрацездатності. Біль з’являвся у період від кількох діб до кількох місяців від початку прийому препарату. У більшості пацієнтів біль зникав після припинення лікування. У частини пацієнтів рецидив болю виникав після повторного введення у схему лікування динатрію памідронату або інших бісфосфонатів.

Клінічні дані застосування памідронату у хворих із тяжкими порушеннями функції печінки відсутні, тому надати спеціальні рекомендації таким хворим складно.

Введення розчину натрію хлориду, що використовується для приготування  інфузійного розчину, може призводити до появи або посилення ознак серцевої недостатності (гострої лівошлуночкової або хронічної) у пацієнтів, які мають захворювання серця, особливо у пацієнтів літнього віку. Розвиток пропасниці (симптомів, що нагадують грип) також може спричиняти розвиток цього ускладнення.

У разі наявності анемії, лейкопенії, тромбоцитопенії слід регулярно проводити гематологічні дослідження.

У ряді випадків можливий розвиток слабко вираженої перехідної гіпокальціємії, особливо ризик підвищень у хворих, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі з приводу прихованого гіпопаратиреозу.

Тривалість лікувального ефекту може бути різною; при рецидивах гіперкальціємії проводять повторне лікування. Клінічний досвід свідчить, що препарат може стати менш ефективним при збільшені кількості курсів лікування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Слід застерігати пацієнтів, що після інфузії Паміредином зрідка можуть розвинутися сонливість і/або запаморочення. У таких випадках рекомендується відмовитися від керування автомашиною, роботи з іншими потенційно небезпечними механізмами або від занять іншою діяльністю, яка може стати небезпечною внаслідок зниження швидкості реакції пацієнта.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні памідронату з іншими протипухлинними препаратами взаємодії відзначено не було.

При сумісному використанні кальцитоніну та памідронату ефекти лікарських засобів сумуються і рівень кальцію у сироватці крові при гіперкальціємії знижується швидше.

Препарат не слід застосовувати разом з іншими біфосфонатами.

З обережністю слід призначати Паміредин з іншими потенційно нефротоксичними препаратами.

У хворих на множинну мієлому ризик ниркової дисфункції, можливо, збільшений, якщо препарат застосовувати у комбінації з талідомідом.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Динатрію памідронат – активна речовина препарату Паміредин – є сильнодіючим інгібітором резорбції кісткової тканини, яка здійснюється остеокластами.

Терапевтична активність памідронату пов’язана з його антиостеокластичною дією.

Динатрію памідронат у терапевтичних концентраціях інгібує резорбцію кісткової тканини, але при цьому  не впливає на утворення кісткової тканини та процеси мінералізації. Вплив на метаболізм кісткової тканини здійснюється шляхом прямого антирезорбтивного ефекту біфосфонатів, зв’язаних з кістковою тканиною. Він безпосередньо зв’язується з фосфатом кальцію (гідроксіапатитом) і чинить інгібуючу дію на утворення і розчинення цього мінерального компонента кісткової тканини.

Памідронат пригнічує міграцію попередників остеокластів у кісткову тканину та їх перетворення на остеокласти, які спричиняють резорбцію кісток. Протидіє остеолізу, викликаному злоякісними пухлинами, знижує вираженість гіперкальціємії у онкологічних хворих і спричинених нею клінічних проявів. 

У хворих із метастазами у кістки (переважно остеолітичного характеру) злоякісних пухлин і мієломною хворобою застосування памідронату запобігає або сповільнює розвиток змін кістяка та їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія, застосування  променевої терапії і хірургічних втручань), знижує вираженість болю, спричиненого ураженням кісток. Разом зі стандартною протипухлинною терапією памідронат сповільнює розвиток кісткових метастазів, стабілізує існуючі зміни, сприяє розвитку у цих ділянках остеосклерозу.

Дія памідронату при кісткових метастазах і множинній мієломі.

Клінічні дослідження у хворих із кістковими метастазами, які супроводжувалися літичною активністю, і у хворих на множинну мієлому показали, що застосування памідронату знижувало вираженість гіперкальціємії, частоту патологічних переломів, кількість випадків, що потребують опромінювання кісток з метастазами, запобігало компресії спинного мозку.

При цьому знижувалась вираженість болю. При застосуванні комплексної протипухлинної терапії і памідронату були виявлені сповільнення  прогресії кісткових метастазів, ознаки стабілізації процесу та склерозу у місцях ураження.

Дія памідронату при гіперкальціємії в онкологічних хворих.

При гіперкальціємії у онкологічних хворих застосування памідронату нормалізує вміст кальцію у плазмі крові через 3-7 діб від початку лікування, незалежно від типу пухлин і наявності метастазів. Вираженість ефекту нормалізації кальцію залежить від його початкової концентрації у плазмі крові. Застосування памідронату дозволяє полегшувати симптоми гіперкальціємії (анорексію, запаморочення, блювання, порушення розумової діяльності).

У більшості хворих на гіперкальціємію відзначається зневоднення, тому перед початком лікування необхідно відновити водний баланс.

Дія памідронату при хворобі Педжета.

Клінічна і біохімічна ремісія відзначалась при проведені сцинтиграфії кісток, а також підтверджувалась зниженням рівня гідроксипроліну у сечі і лужної фосфатази у сироватці крові.

Фармакокінетика.

Концентрація памідронату у плазмі крові швидко зростає після початку інфузії і швидко спадає після закінчення. Період напіввиведення з плазми становить 0,8 години, тому рівноважні концентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2-3 годин. При внутрішньовенній інфузії 60 мг препарату, що триває більше 1 години, максимальна концентрація памідронату у плазмі становить близько 10 нмоль/мл. Таким чином, кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об'ємом цієї тканини, а залежить лише від сумарної дози введеного препарату. Зв'язування циркулюючого памідронату з білками плазми відносно незначне (близько 54 %) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Після внутрішньовенної інфузії близько 20-55 % памідронової кислоти від отриманої дози виділяється із сечею протягом 72 годин у незміненому вигляді. Причому більша частина памідронату виводиться протягом 24 годин.

Остання кількість затримується в організмі на невизначений час. Накопичення памідронату у кістковій тканині не обмежено можливостями його сполучення і залежить лише від кумулятивної дози препарату.

Виведення памідронату із сечею має двофазний характер. Зв’язок памідронату з білками сироватки крові відносно невеликий (близько 54 %).

Вважаючи, що памідронат вводять 1 раз на місяць, накопичення препарату очікувати не доводиться.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Ліофілізований порошок білого або майже білого кольору.

 

Несумісність.

Дослідження зі скляними флаконами, а також із ємкостями, виготовленими з полівінілхлориду та поліетилену (наповнених 0,9 % внутрішньовенним розчином натрію хлориду чи 5 % внутрішньовенним розчином глюкози) не показали ніякої несумісності з препаратом.

Для запобігання потенційній несумісності відновлений розчин препарату необхідно розчинити 0,9 % внутрішньовенним розчином натрію хлориду чи 5 % внутрішньовенним розчином глюкози. Відновлений розчин препарату не можна змішувати з розчинами, які містять кальцій, такі як розчин Рінгера.

 

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 90 мг у флаконах, по 1 флакону у картонній коробці. 

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Фармасайнс Інк., Канада.

Pharmascience Inc. Canada.

 

Місцезнаходження.

6111 Роялмаунт Авеню, № 100, Монреаль, Квебек Н4Р 2Т4, Канада.