АКЛАСТА

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Zoledronic acid

АТ код: M05BA08

Форма випуску: Розчин для інфузій, 5 мг/100 мл по 100 мл у флаконах № 1

Діючі речовини: 100 мл розчину містить 5 мг золедронової кислоти (безводної), що відповідає 5,33 мг золедронової кислоти моногідрату

Допоміжні речовини: Маніт (Е 421), натрію цитрат, вода для ін'єкцій.

Фармакотерапевтична група: Препарати кальцію та засоби для профілактики і лікування остеопорозу

Показання: Лікування остеопорозу у жінок у постменопаузальному періоді, та у чоловіків з метою зменшення випадків переломів стегна, хребта та переломів з іншою локалізацією, збільшення мінеральної щільності кісток. Профілактика повторних переломів після переломів стегна у чоловіків та жінок. Лікування та профілактика глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу. Хвороба Педжета (деформуючий остеїт).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4099/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

АКЛАСТА

(ACLASTA®)

 

Склад:

діюча речовина: zoledronic acid;

100 мл розчину містить 5 мг золедронової кислоти (безводної), що відповідає 5,33 мг золедронової кислоти моногідрату;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), натрію цитрат, вода для ін'єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати. Код АТС M05B A08.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування остеопорозу у жінок у постменопаузальному періоді, та у чоловіків з метою зменшення випадків переломів стегна, хребта та переломів з іншою локалізацією, збільшення мінеральної щільності кісток.

Профілактика повторних переломів після переломів стегна у чоловіків та жінок.

Лікування та профілактика глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу.

Хвороба Педжета (деформуючий остеїт).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого компонента препарату, або підвищена чутливість до бісфосфонатів. Гіпокальціємія. Вагітність та період годування груддю.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування постменопаузального остеопорозу, остеопорозу у чоловіків, лікування та профілактика глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу, профілактика повторних переломів після переломів стегна: рекомендована доза – одна внутрішньовенна інфузія 5 мг Акласти на рік.

Лікування хвороби Педжета: рекомендована доза – одна внутрішньовенна інфузія 5 мг Акласти. Препарат призначають лише лікарі з досвідом лікування хвороби Педжета. Даних про повторне лікування препаратом немає. Після одноразового лікування хвороби Педжета Акластою спостерігається тривалий період ремісії. Однак повторне лікування Акластою може призначатися пацієнтам з рецидивом захворювання, спричиненим підвищенням рівня лужної фосфатази в сироватці, пацієнтам, у яких не було досягнуто нормалізації рівня лужної фосфатази в сироватці, або пацієнтам із симптомами, що зберігаються протягом 12 місяців від початку лікування.

Акласта (5 мг на 100 мл готового для інфузії розчину) вводиться внутрішньовенно через систему, налаштовану на стабільну швидкість інфузії.

Час інфузії має становити не менше 15 хвилин.

Інфузію Акласти проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Це особливо важливо для пацієнтів літнього віку та пацієнтів, які отримують діуретики.

При остеопорозі у жінок та чоловіків, глюкокортикоїд-індукованому остеопорозі необхідно призначити додатково кальцій та вітамін D, якщо дієта не компенсує їхньої необхідної кількості.

Пацієнтам з хворобою Педжета необхідно забезпечити  адекватне застосування вітаміну D та кальцію у добових дозах протягом 10 діб після введення Акласти.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Призначення Акласти пацієнтам з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну < 35 мл/хв не рекомендується через нестачу адекватного клінічного досвіду у таких хворих.

Регулювання дози для пацієнтів з кліренсом креатиніну >35 мл/хв не потрібне.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Регулювання дози не потрібне.

Пацієнти літнього віку (³ 65 років). Регулювання дози не потрібне, оскільки біодоступність, розподіл і виведення препарату у пацієнтів літнього віку і молодших суб'єктів були подібними.

Інструкції щодо застосування препарату. Акласту не можна змішувати або вводити внутрішньовенно з будь-яким іншим лікарським засобом. Препарат потрібно вводити через окрему систему для внутрішньовенних інфузій при постійній швидкості введення. Якщо розчин охолоджений, необхідно дати йому досягти кімнатної температури перед застосуванням. Під час приготування розчину для внутрішньовенної інфузії необхідно дотримуватися правил асептики.

Препарат застосовується тільки одноразово. Невикористаний розчин слід утилізувати.

З мікробіологічної точки зору препарат необхідно використати негайно. У протилежному випадку за час і умови зберігання його до моменту застосування несе відповідальність користувач, і препарат зазвичай слід зберігати не більше 24 годин при температурі 2-8 ºC.

 

Побічні реакції.

Про побічні ефекти повідомлялося з різних досліджень клінічної програми.

Побічні ефекти, що спостерігались у дослідженні лікування постменопаузального остеопорозу: підвищення температури тіла (18,1 %), міалгія (9,4 %), грипоподібні симптоми (7,8 %), артралгія (6,8 %) та головний біль (6,5 %), більшість з яких виникали протягом перших 3 діб після введення Акласти. Вираженість більшості з цих симптомів була від слабкої до помірної; вони зникали протягом 3 діб. Частота виникнення цих симптомів істотно зменшувалася при наступному введенні Акласти. Тяжкість вищевказаних симптомів може бути зменшена приблизно на 50 % призначенням таких засобів як парацетамол або ібупрофен безпосередньо після введення препарату.

Нижче наведено побічні реакції, які, за оцінкою експерта, пов’язані з прийомом препарату і спостерігались при застосуванні препарату для: лікування остеопорозу у чоловіків і у жінок у постклімактеричному періоді, профілактики клінічних переломів після низькотравматичного перелому стегнової кістки, лікування та попередження глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу та хвороби Педжета; систематизовано відповідно до класів систем органів та частоти, з використанням наступних умовних позначень: дуже поширені (³ 1/10), поширені (³1/100, <1/10), непоширені (³1/1 000, <1/100), рідко поширені (³1/10 000, <1/1 000), дуже рідко поширені (<1/10 000).

Інфекції та інвазії:

непоширені – грипоподібні симптоми, ринофарингіт.

З боку системи крові та лімфатичної системи:

непоширені – анемія.

Порушення метаболізму та харчування:

поширені – гіпокальціємія;

непоширені – анорексія, зниження апетиту.

Психіатричні порушення:

непоширені – безсоння, тривожність.

З боку ЦНС:

поширені – головний біль, запаморочення;

непоширені – летаргія, парестезія, сонливість, тремор, непритомність (синкопе), порушення смаку, гіпестезія.

З боку органів зору:

поширені – гіперемія очей;

непоширені – кон’юнктивіт, біль в очах, нечіткість зору;

рідко поширені – увеїт, епісклерит, запалення райдужної оболонки.

З боку органів слуху та лабіринту:

непоширені – вертиго.

З боку серцевої системи:

поширені – фібриляція передсердь;

непоширені – підсилене серцебиття.

З боку судинної системи:

непоширені – артеріальна гіпертензія, припливи крові до обличчя.

З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння:

непоширені – кашель, задишка.

З боку шлунково-кишкового тракту:

поширені – нудота, блювання, діарея;

непоширені – диспепсія, біль у епігастрії, біль у животі, шлунково-стравохідний рефлюкс, запор, сухість у роті, езофагіт, зубний біль.

З боку шкіри та підшкірної тканини:

поширені – нічна пітлівість;

непоширені – висип, гіпергідроз, свербіж, еритема.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини:

поширені – міалгія, артралгія, біль у кістках, біль у спині, біль у кінцівках, біль в щелепі;

непоширені – біль у шиї, м’язово-скелетна скутість, набряклість суглобів, спазми м’язів, біль у плечі, м’язово-скелетний біль у грудях, м’язово-скелетний біль, скутість суглобів, артрит, м’язова слабкість.

З боку сечостатевої системи:

непоширені – полакіурія, протеінурія.

Лабораторні показники:

непоширені – підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні порушення та порушення, пов’язані зі способом введення:

дуже поширені – гарячка;

поширені – грипоподібні симптоми, озноб, стомлюваність, астенія, біль, нездужання, реакція у місці введення;

непоширені – периферичний набряк, спрага, гострофазова реакція, біль у грудях несерцевого походження.

Побічні реакції, про які повідомлялося за даними окремих досліджень і які не наведені вище (через меншу частоту виникнення у порівнянні з плацебо), включають: підвищення рівня         C-реактивного білка, гастрит.

У трирічному дослідженні остеопорозу у жінок у постклімактеричному періоді загальна частота побічної реакції фібриляція передсердь складала 2,5 % (96 із 3 862 пацієнтів) у групі Акласти порівняно з 1,9 % (75 із 3 852 пацієнтів) у групі плацебо; частота серйозної побічної реакції фібриляція передсердь становила 1,3 % (51 із 3 862) у пацієнтів, які отримували Акласту порівняно з 0,6 % (22 із 3 852) пацієнтів, які отримували плацебо. Механізм, що зумовлював підвищення частоти фібриляції передсердь, невідомий.

Порушення функції нирок.

При внутрішньовенному введенні бісфосфонатів, включаючи золедронову кислоту, спостерігалися випадки порушення функції нирок (наприклад, підвищення рівня креатиніну сироватки крові) і рідко – гостра ниркова недостатність. Порушення функції нирок спостерігалось на фоні застосування золедронової кислоти, особливо у пацієнтів із захворюваннями нирок в анамнезі або додатковими факторами ризику (наприклад, пацієнти, що проходять курси химіотерапії, одночасний прийом нефротоксичних препаратів, тяжка дегідратація); більшість таких пацієнтів отримували препарат у дозі 4 мг кожні 3-4 тижні, але в деяких випадках порушення функції нирок спостерігалося після одноразового застосування препарату.

У дослідженні HORIZON-PFT зміни кліренсу креатиніну (визначають щорічно перед введенням препарату) і частота розвитку ниркової недостатності чи порушення ниркової функції співставлені у групі Акласти і плацебо протягом 3-х років. Спостерігалось тимчасове підвищення рівня креатиніну сироватки крові протягом 10 днів у 1,8 % пацієнтів, яким призначено Акласту, в порівняно з 0,8 % пацієнтів, яким призначено плацебо.

У дослідженнях, що проводилися з метою обґрунтування призначення препарату для попередження клінічних переломів після перелому шийки стегна (кісток кульшового суглоба) у чоловіків та  жінок, лікування остеопорозу у чоловіків, лікування та попередження глюкокортикоїдіндукованого остеопорозу, зміни кліренсу креатиніну були співставні у групі Акласти і плацебо або препарату порівняння.

Лабораторні дані. У дослідженні HORIZON-PFT приблизно у 0,2 % пацієнтів спостерігалося помітне зниження рівня кальцію сироватки (менш ніж 1,87 ммоль/л) після застосування Акласти. Не спостерігалося симптоматичних випадків гіпокальціємії.

У дослідженні HORIZON-RFT при лікуванні остеопорозу у чоловіків і профілактиці глюкокортикоїдіндукованого остеопорозу у жодного з пацієнтів рівні кальцію в сироватці крові не були нижчими 1,87 ммоль/л.

У ході дослідження хвороби Педжета симптоматична гіпокальціємія спостерігалася приблизно у 1 % пацієнтів (усі випадки закінчились нормалізацією рівня кальцію в крові).

Місцеві реакції. У ході дослідження HORIZON-PFT повідомлялося (0,7 %) про місцеві реакції у місці інфузії: почервоніння, припухлість та/або біль після введення золедронової кислоти. У цьому ж дослідженні частота розвитку місцевих реакції була аналогічною для груп Акласти та плацебо.

Остеопороз у чоловіків – частота розвитку місцевих реакцій становила 2,6 % у групі золедронової кислоти і 1,4 % у групі алендронату. При лікуванні і профілактиці глюкокортикоїдіндукованого остеопорозу про розвиток місцевих реакцій не повідомлялося.

Остеонекроз щелепи. Випадки розвитку некрозу (найчастіше щелепи) переважно розвивались у хворих на рак, які приймали бісфосфонати, включаючи золедронову кислоту. У багатьох із цих пацієнтів були ознаки місцевих інфекцій, включаючи остеомієліт, а більшість повідомлень стосувалися пацієнтів з онкологічними захворюваннями, у яких остеонекроз розвивався після видалення зуба чи інших стоматологічних операцій. Остеонекроз щелепи має багато підтверджених факторів ризику, включаючи діагноз раку, супутнє лікування (наприклад, хіміотерапія, променева терапія, застосування кортикостероїдів). Хоча причинний зв'язок не встановлений, рекомендовано уникати проведення стоматологічних втручань, оскільки процес одужання може бути тривалим.

У дослідженні HORIZON-PFT серед 7 736 пацієнтів спостерігався тільки 1 випадок розвитку остеонекрозу щелепи у пацієнта, якому вводили Акласту, і 1 випадок у пацієнта, який приймав плацебо. Всі випадки закінчились нормалізацією стану. У цьому ж дослідженні при лікуванні чоловіків з остеопорозом та при лікуванні і профілактиці глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу не повідомлялося про випадки розвитку остеонекрозу щелепи.

Постмаркетинговий досвід. У постмаркетинговому періоді були повідомлення про реакції гіперчутливості: рідко – бронхоспазм, кропив’янка та ангіоневротичний набряк; дуже рідко –анафілактичні реакції, в т. ч. шок.

Також повідомлялося о рідких випадках порушення функції нирок, включаючи ниркову недостатність, яка потребує проведення діалізу, у пацієнтів із патологією нирок або другими факторами ризику (застосування нефротоксичних препаратів, діуретиків, або дегідратація пацієнтів у період після проведення інфузії).

Дуже рідко повідомлялося про наступні реакції: дегідратація внаслідок таких симптомів після введення препарату, як гарячка, блювання та діарея; артеріальна гіпотензія у пацієнтів з основними факторами ризику; остеонекроз щелепи; склерит та запальний процес орбіти.

 

Передозування.

Про випадки передозування не повідомлялося. У разі передозування, що призводить до клінічно значущої гіпокальціємії, компенсація стану може бути досягнута додатковим застосуванням кальцію перорально і/або інфузією кальцію глюконату.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування золедронової кислоти для лікування вагітних жінок відсутні. Дослідження на тваринах продемонстрували токсичний вплив препарату на репродуктивну функцію. Потенційний ризик для людини невідомий. Акласта протипоказана у період вагітності та годування груддю.

 

Діти. Препарат Акласта не рекомендовано призначати дітям віком, оскільки недостатньо даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату у даній віковій групі.

 

Особливості застосування.

Загальні

Дозу 5 мг золедронової кислоти слід вводити щонайменше принаймні 15 хвилин.

Інфузію Акласти проводять за умови адекватної гідратації пацієнта. Це особливо важливо для пацієнтів літнього віку та тих, які отримують діуретики.

Раніше існуючу гіпокальціємію необхідно лікувати адекватним прийомом кальцію і вітаміну D до початку терапії Акластою. Інші порушення мінерального обміну необхідно також ефективно лікувати (наприклад, зменшення паращитовидної залози, порушення абсорбції кальцію у кишечнику). Лікар має ретельно контролювати цих пацієнтів.

Препарат Акласта містить таку ж саму діючу речовину, що й препарат Зомета (золедронову кислоту), що застосовується для лікування онкологічних захворювань, тому пацієнтам, які лікуються препаратом Зомета, не застосовують Акласту.

Порушення функції нирок

Порушення функції нирок при введенні Акласти спостерігалося у пацієнтів, яки вже мали в анамнезі зміни у функції нирок або з іншими факторами ризику, включаючи одночасне застосування нефротоксичних препаратів, діуретиків, дегідратацію, яка виникла після введення препарату Акласта. Порушення функції нирок спостерігалось у пацієнтів і після однократного введення препарату. Ниркова недостатність, яка потребує проведення діалізу, рідко виникала у пацієнтів із порушенням функції нирок.

Для зменшення ризику побічних реакції з боку нирок, необхідно враховувати наступне:

-         Акласта не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс  креатиніну  < 35 мл/хв) через недостатній адекватний клінічний досвід для таких хворих.

-         Препарат слід застосовувати з обережністю, якщо одночасно застосовуються інші препарати, які впливають на функцію нирок.

-         Пацієнтам слід виміряти рівень сироваткового креатиніну перед застосуванням Акласти.

-         Інфузію Акласти, особливо у пацієнтів яки приймають діуретики, проводять за умови адекватної гідратації пацієнта.

-         Разова доза Акласти не повинна перевищувати 5 мг, яку слід вводити щонайменше принаймні 15 хвилин.

Остеонекроз щелепи

Про остеонекроз щелепи повідомлялося головним чином у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які проходили курс лікування бісфосфонатами, включаючи золедронову кислоту. Багато таких пацієнтів застосовували кортикостероїди та проходили курс химіотерапії. Більшість повідомлених випадків асоціювалися зі стоматологічними процедурами, наприклад, видаленням зуба. У багатьох із цих пацієнтів відзначалися ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Отже, перед початком терапії бісфосфонатами у пацієнтів із супутніми факторами ризику (рак, хіміотерапія, кортикостероїди, недотримання гігієни ротової порожнини) слід розглянути доцільність стоматологічного обстеження та належної стоматологічної профілактики. У період лікування цим пацієнтам, якщо можливо, потрібно уникати інвазивних стоматологічних процедур. У пацієнтів, у яких розвинувся остеонекроз щелепи в період терапії бісфосфонатами, стоматологічна хірургія може погіршити перебіг остеонекрозу. Дані щодо зниження ризику остеонекрозу щелепи при скасуванні терапії бісфосфонатами у пацієнтів, які потребують стоматологічних процедур, відсутні. Клінічна оцінка лікаря, який веде пацієнта, має бути взята за основу плану ведення пацієнта з урахуванням індивідуальної оцінки користі/ризику.

Лікування постменопаузального остеопорозу, остеопорозу у чоловіків та лікування і профілактика глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу.

Пацієнтам з остеопорозом рекомендоване додаткове призначення препаратів кальцію та вітаміну D при недостатньому отриманні цих речовин з їжею.

Профілактика повторних переломів після переломів стегна

Рекомендується додаткове призначення кальцію та вітаміну D.

Скелетно-м’язовий біль

Повідомлялося про поодинокі тяжкі та такі, що спричиняють інвалідизацію, болі кісток, суглобів та м’язів у пацієнтів, які застосовували бісфосфонати, включаючи препарат Акласта.

Лікування хвороби Педжета

Підвищена резорбція кісток – характерна ознака хвороби Педжета. Внаслідок швидкого прояву впливу золедронової кислоти на резорбцію кісток може розвиватися транзиторна гіпокальціємія, іноді – симптоматична, яка зазвичай максимальна у перші 10 днів після інфузії Акласти. Тому при застосуванні Акласти рекомендується адекватний прийом  вітаміну D. Крім того, для пацієнтів з хворобою Педжета протягом не менше ніж 10 днів після початку застосування Акласти наполегливо рекомендується адекватне застосування добавок кальцію − не менше      500 мг елементарного кальцію двічі на день. Пацієнтів слід інформувати про симптоми гіпокальціємії. Для пацієнтів групи ризику має бути передбачений клінічний моніторинг.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дані, які свідчать, що Акласта впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати з точними механізми, відсутні.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Спеціальні дослідження взаємодії лікарських засобів із золедроновою кислотою не проводилися. Золедронова кислота систематично не метаболізується і не впливає на ензими цитохрому Р450 людини in vitro. Золедронова кислота зв'язується з білками плазми незначною мірою (зв'язування становить приблизно 56 %), тому взаємодії, які відбуваються внаслідок заміщення препаратів з високим ступенем зв'язування, малоймовірні.

Золедронова кислота виводиться з організму шляхом ниркової екскреції. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Акласти у поєднанні з препаратами, які можуть значною мірою впливати на функцію нирок (наприклад, з аміноглікозидами або діуретиками, які можуть спричиняти дегідратацію).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Золедронова кислота належить до класу азотвмісних бісфосфонатів і діє насамперед на кістки. Вона є інгібітором опосередкованої остеокластом резорбції кісткової тканини.

Селективна дія бісфосфонатів зумовлена їх високою спорідненістю з мінералізованою кістковою тканиною. Золедронова кислота, що застосовується внутрішньовенно, швидко розподіляється у кістковій тканині і, як і інші бісфосфонати, локалізується переважно в місцях інтенсивного обміну у кістках. Головною молекулярною мішенню золедронової кислоти в остеокласті є фермент фарнезилпірофосфатсинтаза, але це не виключає й інші механізми. Відносно довга тривалість дії золедронової кислоти зумовлена її високою спорідненістю зв’язування з активним центром фарнезилпірофосфатсинтази та спорідненості до зв’язування з  кістковими мінералами.

Фармакодинамічні ефекти.

Остеопороз

Лікування Акластою швидко зменшує інтенсивність метаболізму в кістковій тканині: від підвищених у постклімактеричний період рівнів з найнижчою точкою для маркерів ресорбції на 7 добу і до маркерів формації на 12 тиждень. Після цього рівень маркерів стану кісткової тканини встановлювався у межах діапазону, що спостерігався до менопаузи. Не спостерігалося прогресуючого зниження рівню маркерів метаболізму в кістковій тканині при введенні повторних щорічних доз.

Клінічна ефективність лікування постменопаузального остеопорозу

Ефективність те безпека застосування Акласти підтверджена у дослідженні HORIZON-PFT; препарат вводили один раз на рік протягом трьох послідовних років у дозі 5 мг в 100 мл розчину протягом принаймні 15 хвилин, загалом – три дози. Двома головними показниками ефективності були частота випадків переломів хребців, підтверджених даними морфометрії, за  3 роки і частота випадків переломів стегнової кістки протягом періоду з медіанним значенням тривалості у 3 роки. Акласта, вірогідно, зменшувала частоту випадків одного або більше нових переломів хребців упродовж 3 років, починаючи з першого року лікування.

Зменшення частоти переломів хребців протягом 3 років було стабільними та не залежало від віку, географічного регіону, раси, вихідного значення індексу маси тіла, кількості вихідних переломів хребців, T-балу мінеральної щільності кісткової (МЩК) тканини шийки стегна або попереднього застосування бісфосфонатів. Вплив на частоту виникнення  перелому стегна: при прийомі Акласти спостерігається зменшення ризику виникнення перелому кісток стегна та кульшового суглобу на 40 % протягом 3 років. Вплив на частоту виникнення всіх клінічних переломів: при прийомі Акласти спостерігалось абсолютне зниження частоти виникнення усіх клінічних переломів (на 4,5 %), клінічних переломів хребців (на 2 %) та нехребцевих переломів (на 2,8 %). Вплив на мінеральну щільність кісткової тканини: Акласта підвищує МЩК поперекового відділу хребта на 6,9 %,  стегнової кістки – на 6,0 %, шийки стегна – на 5,0 % та дистального відділу променевої кістки на 3,2 % протягом 3 років. Гістологія кісткової тканини: при проведенні динамічної гістоморфометрії у пацієнтів з постменопаузальним остеопорозом спостерігалась кісткова тканина нормальної якості без ознак порушення ремоделювання та порушення мінералізації. Дослідження, проведене з використанням мікрокомп’ютерної томографії, показало збереження архітектури трабекулярної кістки у пацієнтів групи лікування Акластою порівняно з плацебо. Маркери метаболізму кісткової тканини: специфічна для кісткової тканини лужна фосфатаза (СКЛФ), N-термінанальний пропептид колагену типу I (П1NП) бета-C-телопептиди у сироватці крові періодично оцінювалися протягом дослідження. Лікування Акластою у щорічних дозах 5 мг знижувало рівень маркерів метаболізму кістки до діапазону значень, що були до менопаузи. Повторне введення препарату не призводило до подальшого зниження рівня маркерів метаболізму кісткової тканини.

Вплив на зріст

У ході трирічного дослідження остеопорозу щорічно вимірювали зріст (у положенні стоячи). У пацієнтів, які отримували Акласту, спостерігалась менша втрата зросту порівняно з плацебо (4,2 мм порівняно з 6,7 мм відповідно (p < 0,0001).

Кількість діб непрацездатності

Акласта, вірогідно, зменшувала як кількість діб з обмеженою активністю, так і кількість діб ліжкового режиму через біль у спині та через переломи порівняно з плацебо (у всіх випадках p < 0,01).

Клінічна ефективність профілактики клінічних переломів після перелому стегна

Ефективність та безпека застосування Акласти для попередження виникнення клінічних переломів у пацієнтів з низькотравматичним переломом шийки стегна підтверджена у дослідженні HORIZON-RFT. Частота виникнення клінічних переломів, включаючи хребцеві, нехребцеві переломи та переломи стегна, оцінювалась у 2 127 пацієнтів з нещодавнім (протягом 90 діб) низькотравматичним переломом стегнової кістки протягом 2-х років. Усі учасники дослідження отримували від 1 000 до 1 500 мг елементарного кальцію та від 800 до 1 200 МО вітаміну D на добу. Основним показником ефективності була кількість клінічних переломів протягом часу проведення дослідження. Вплив на всі клінічні переломи: спостерігалося зменшення частоти виникнення будь-яких клінічних переломів на 35 %. Зменшення частоти виникнення клінічних переломів хребців – на 46 %, нехребцевих переломів – на 27 %,  переломів кісток кульшового суглоб – на 30 %. Вплив на мінеральну щільність кісток: у дослідженні HORIZON-RFT при лікуванні препаратом Акласта спостерігалося підвищення МЩК у всіх кістках кульшового суглобу на 5,4 % та на 4,3 % – у шийці стегна протягом            24 місяців.

Лікування остеопорозу у чоловіків

Ефективність та безпека застосування Акласти у чоловіків з остеопорозом оцінювалась у дворічному дослідженні за змінами (у процентному вираженні) МЩК поперекового відділу хребта. Вплив на мінеральну щільність кісток: ефект за даними відсоткової зміни МЩК у поперекових хребцях на 24 місяць (порівняно з вихідними значеннями) при введенні Акласти     1 раз на рік не був меншим, ніж у випадку щотижневого прийому алендронату (Акласта 6,1 % порівняно з алендронатом 6,2 %). Відсоткове збільшення МЩК у хребцях поперекової ділянки хребта на 12 місяць також було аналогічним у групах пацієнтів, які отримували ці препарати.

Лікування та профілактика глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу

Ефективність та безпека Акласти у лікуванні та профілактиці глюкокортикоїд-індукованого остеопорозу оцінювалась у річному дослідженні з участю пацієнтів, які отримували преднізолон у дозі ³ 7,5 мг/добу перорально (або еквівалентний препарат). Вплив на мінеральну щільність кісток: спостерігалося підвищення МЩК поперекової ділянки хребта, шийки стегна, стегнової кістки в цілому, вертлужних впадин та дистального відділу променевої кістки (в усіх випадках p < 0,03). Гістологія кісткової тканини: якісний і кількісний аналіз показав нормальну архітектуру та якість кісткової тканини, без порушень мінералізації.

Хвороба Педжета

Клінічна ефективність лікування хвороби Педжета

Ефективність Акласти оцінювалась у двох шестимісячних порівняльних дослідженнях. В обох дослідженнях золедронова кислота показала перевагу та швидший терапевтичний ефект у порівнянні з ризедронатом, про що свідчили біохімічні маркери формування кісткової тканини (ЛФС), N-термінальний пропептид типу I колаген (П1NП) у сироватці крові і резорбції (CTx 1 у крові і альфа-CTx у сечі). Практично у всіх пацієнтів групи Акласти терапевтичний ефект зберігався протягом 18 місяців. Гістологічні дослідження кісткової тканини показали, що кісткова тканина має нормальну якість без ознак порушення кісткового ремоделювання та без ознак порушення мінералізації.

Дослідження безпеки впливу на кісткову тканину: доза-реакція та тривалість дії одноразового внутрішньовенного введення золедронової кислоти (від 0,8 до 500 мг/кг) досліджувались у тварин. Отримані результати надають принципові докази ефективності та безпеки для кісткової тканини при введенні золедронової кислоти у клінічно прийнятних дозах. Не спостерігалося ознак будь-яких відхилень від норми у тканині кісток або кісткового мозку, ознак порушення мінералізації, накопичення остеоїдів та перетинчатої ретикулофіброзної кісткової тканини.

Фармакокінетика.

У результаті проведення одноразових і багаторазових 5- і 15-хвилинних інфузій у дозах 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам були отримані нижченаведені дані фармакокінетики, що не залежали від дози.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації активної речовини швидко збільшувалися, досягаючи піку наприкінці  інфузії,  потім  швидко  знижувалися  до < 10 % піку через 4 години і до < 1 % піку – через 24 години, з подальшим тривалим періодом дуже низьких концентрацій, які не перевищують 0,1 % пікових рівнів.

Внутрішньовенно введена золедронова кислота виділяється нирками в три етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодами напіввиведення t1/2a 0,24 і t1/2b 1,87 години, потім тривала фаза елімінації з кінцевим періодом напіввиведення t1/2g                  146 годин. Накопичення активної речовини у плазмі крові після багаторазових доз, які вводяться кожні 28 днів, не спостерігалося. На ранніх фазах диспозицій (альфа і бета, з t½ значення і вище) можливе швидке розподілення в кістках та виведення через нирки. Золедронова кислота не метаболізується і виділяється у незміненому вигляді нирками. Протягом перших 24 годин 39 ± 16 % введеної дози екскретується із сечею, тоді як інша кількість препарату в основному зв'язується з кістковою тканиною. Потім повільно відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини в системну циркуляцію і її виділення нирками. Загальний кліренс препарату становить 5,04 ± 2,5 л/год. Він не залежить від дози, статі, віку, расової належності і маси тіла пацієнта. Збільшення тривалості інфузії з 5 до 15 хвилин призводить до зниження концентрації золедронової кислоти наприкінці інфузії, але не впливає на площу під кривою залежності концентрації від часу.

Оскільки золедронова кислота не метаболізується в організмі людини і виявлена речовина має лише незначну активність або не має зовсім як безпосередньо діючий і/або необоротний інгібітор ферментів цитохрому Р450, золедронова кислота навряд чи буде зменшувати метаболічний кліренс речовини, яка метаболізується через систему ферментів цитохрому P450. Золедронова кислота не має високого ступеня зв'язування з білками плазми (зв'язування становить приблизно 43-55 %), і це зв'язування не залежить від концентрації.

Окремі популяції. Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становив 75±33 % від кліренсу креатиніну, який продемонстрував середнє значення 84 ± 29 мл/хв (діапазон від 22 до 143 мл/хв) у 64 досліджуваних пацієнтів. Незначне збільшення AUC(0-24ч), приблизно на 30-40% при нирковій недостатності від легкого до помірного ступеня тяжкості, у порівнянні з таким у пацієнтів з нормальною нирковою функцією і відсутність накопичення лікарського засобу при багаторазових введеннях доз незалежно від ниркової функції свідчать про те, що регулювання  дози  золедронової кислоти  при  нирковій  недостатності  легкого   (Clcr =  50 -80 мл/хв) і помірного (Clcr = 30-50 мл/хв) ступеня тяжкості не потрібне. Оскільки доступні лише обмежені дані щодо тяжкої ниркової недостатності (кліренс креатиніну < 35 мл/хв), жодні рекомендації дозування для цієї популяції не є можливими.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: розчин стерильний прозорий і безбарвний.

 

Несумісність.

Розчин Акласти для інфузій не можна змішувати з розчинами, які містять іони кальцію та інші бівалентні катіони.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Нерозкритий флакон не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати протягом 24 годин при температурі 2-8 ºC після розкриття флакону.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. Розчин для інфузій в 100-мл флаконах із гумовими пробками, вкритими ковпачками в коробці з картону пакувального.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Новартіс Фарма Штейн АГ/Novartis Pharma Stein AG.