ФЕМАРА®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Letrozole

АТ код: L02BG04

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 2,5 мг № 30 (10х3) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить летрозолу - 2.5 мг

Допоміжні речовини: Кремнію діоксид колоїдний безводний; целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; крохмаль кукурудзяний; натрію крохмальгліколят; гідроксипропілметилцелюлоза; поліетиленгліколь 8000; тальк; титану діоксид (E 171); заліза оксид жовтий (E 172).

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: • Ад’ювантна терапія гормонпозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.
• Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.
• Терапія у жінок першого ступеня захворювання на гормонозалежний поширений рак молочної залози у постменопаузі.
• Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.
• Неоад'ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованим гормонпозитивним раком молочної залози, яка надає можливість подальшого хірургічного лікування цих жінок, яким до проведення терапії препаратом Фемара® хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування має відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 5 років.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/2721/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ФЕМАРА®

(FEMARA®)

 

Склад:

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка містить 2,5 мг летрозолу;

допоміжні речовини: кремнію діоксид колоїдний безводний; целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; магнію стеарат; крохмаль кукурудзяний; натрію крохмальгліколят; гідроксипропілметилцелюлоза; поліетиленгліколь 8000; тальк; титану діоксид (E 171); заліза оксид жовтий (E 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються для гормональної терапії. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Летрозол.

Код АТС L02B G04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·         Ад’ювантна терапія гормонпозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період.

·         Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном.

·         Терапія у жінок першого ступеня захворювання на гормонозалежний поширений рак молочної залози у постменопаузі.

·         Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами.

·         Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованим гормонпозитивним раком молочної залози, яка надає можливість подальшого хірургічного лікування цих жінок, яким до проведення терапії препаратом Фемара® хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування має відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

 

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату.
• Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду.
• Хворим із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю).
• Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і пацієнти літнього віку. Рекомендована доза Фемари® становить 2,5 мг 1 раз на добу. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування препаратом Фемара®  має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. У хворих із метастазами терапію препаратом Фемара® слід продовжувати до тих пір, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. Під час передопераційного лікувального періоду рекомендований регулярний нагляд за прогресуванням захворювання. Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Діти. Для лікування дітей препарат не застосовують.

Пацієнтки з порушенням функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з ураженням печінки від легкого до середнього ступеня (клас А та В за шкалою Чайлд-П’ю) або нирок (при кліренсі креатиніну ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.

 

Побічні реакції.

Фемара® загалом добре переносилася у всіх дослідженнях як терапія першого і другого ступеня при лікуванні поширеного раку молочної залози, як ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях і як розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози у жінок, які раніше одержували стандартну ад’ювантну терапію тамоксифеном. Майже в 1/3 пацієнток, які лікувалися препаратом Фемара® при метастатичних і неоад’ювантних станах, приблизно у 80 % пацієнтів при ад’ювантному призначенні (обидві групи приймали і препарат Фемара®, і тамоксифен, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) і майже у 80 % пацієнтів при розширеній ад’ювантній терапії (і Фемара®, і плацебо, медіана лікувального періоду становила 60 місяців) спостерігалися побічні реакції. Взагалі побічні реакції, які спостерігалися, мали переважно слабкий або помірно виражений характер і у більшості випадків були пов’язані з дефіцитом естрогенів. Найчастіше у звітах про клінічні дослідження згадувалися побічні реакції у вигляді припливів, артралгії, нудоти та стомлюваності. Багато побічних явищ можуть бути зумовлені природними фармакологічними наслідками дефіциту естрогенів (наприклад припливи, алопеція чи вагінальна кровотеча).

Таблиця 1

Побічні явища перелічені за частотою виникнення, першими зазначаються найбільш розповсюджені. При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто – ³ 10 %, часто – від ³ 1 % до < 10 %, нечасто – від ³ 0,1 % до < 1 %, рідко – від  ³ 0,01 % до < 0,1 %, дуже рідко – < 0,01 %; не відомої частоти (неможливо оцінити, виходячи з наявних даних).

У тому числі:

(1) у тому числі нервозність, дратівливість

(2) у тому числі парестезії, гіпостезії

(3) у тому числі тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен

(4) у тому числі еритематозний, плямисто-папульозний, псоріазоподібний та везикулярний висипи

(5) у тому числі,астенія та тривожність

(6) тільки при метастатичному ураженні/неад’ювантному режимі

(7) при ад’ювантній терапії незалежно від причинного зв’язку у групах, де пацієнти приймали Фемару® та тамоксифен, спостерігалися відповідно такі побічні реакції: тромбоемболічні явища (2,1 % проти 3,6 %), стенокардія (1,1 % проти 1 %), інфаркт міокарда (1 % проти 0,5 %) і серцева недостатність (0,8 % проти 0,5 %)

(8) після стандартної ад’ювантної терапії тамоксифеном із медіаною тривалості лікування 60 місяців для Фемари® та 37 місяців для плацебо відзначали такі побічні реакції для Фемари® та плацебо відповідно (виключаючи всі випадки переходу на прийом Фемари®): вперше діагностована стенокардія або погіршення її перебігу (1,4 % проти 1 %), стенокардія, що потребувала хірургічного втручання (0,8 % проти 0,6 %), інфаркт міокарда (1 % проти 0,7 %), тромбоемболічні порушення (0,9 % проти 0,3 %), інсульт/транзиторні порушення мозкового кровообігу (1,5 % проти 0,8 %).

 

Передозування.

Немає клінічного досвіду передозування. Дослідження на тваринах виявили, що Фемара® демонструє лише незначний ступінь гострої токсичності. У клінічних дослідженнях найвищою одноразовою та багаторазовою дозами, які тестували у здорових добровольців, були відповідно 30 мг та 5 мг, до того ж доза у 5 мг – найвища, яку досліджували у пацієнток у постменопаузальному віці із раком молочної залози. Усі ці дози добре переносилися. Відсутні клінічні дані щодо конкретної дози препарату Фемара®, що може спричинити появу загрозливих для життя симптомів.

Специфічний антидот відсутній. Загалом, у таких випадках необхідно проводити підтримуючу, симптоматичну терапію та регулярний моніторинг основних показників життєдіяльності організму.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Немає належних даних щодо застосування препарату Фемара® вагітним жінам.

У ході досліджень на вагітних щурах після перорального введення препарату Фемара® відзначалися ембріотоксичність та фетотоксичність, окрім того, серед досліджуваних тварин спостерігалася підвищена частота вад розвитку плода. Проте невідомо, чи було це спричинено непрямим наслідком фармакологічної активності Фемари® (пригнічення біосинтезу естрогенів), чи прямою дією препарату. 

Препарат Фемара® протипоказаний для застосування у період вагітності.

Лактація

Препарат Фемара® протипоказаний для застосування під час годування груддю.

Жінки репродуктивного віку

Лікарю слід обгрунтувати необхідність застосування відповідних засобів контрацепції  жінкам репродуктивного віку (включаючи жінок у перименопаузальному періоді або жінок, які вступили до постменопаузального періоду нещодавно до підтвердження їх постменопаузального статусу).

 

Діти.

Препарат не застосовують дітям, оскільки ефективність та безпека застосування препарату для цієї категорії пацієнтів не вивчалися в межах клінічних досліджень.

 

Особливості застосування.

Немає відомостей з ефективності, що вказували б на можливість застосування препарату Фемара® для лікування чоловіків із раком молочної залози.

Порушення функції нирок

Немає даних щодо застосування препарата Фемара® для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну < 10 мл/хв. Перед призначенням препарату таким пацієнткам слід зважити на співвідношення потенційного ризику і очікуваного ефекту лікування.

Порушення функції печінки

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) системна експозиція та час напіввиведення летрозолу приблизно вдвічі довший, ніж у здорової людини. Такі хворі потребують більш уважного спостереження.

Вплив на кістки

Оскільки Фемара® є потужним препаратом, що знижує концентрацію естрогенів, можна очікувати зниження мінеральної щільності кісток. Під час ад’ювантної терапії Фемарою® жінок, які страждають на остеопороз або мають ризик розвитку цього стану, необхідно оцінювати мінеральну щільність кісткової тканини за допомогою денситометрії кісток, наприклад провести DEXA-сканування на початку лікування. За необхідності слід розпочати лікування остеопорозу, під час терапії Фемарою® за пацієнтками потрібно ретельно наглядати.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки при лікуванні препаратом у хворих спостерігалися загальна слабкість і запаморочення, а також в окремих випадках сонливість, слід попереджати пацієнток про те, що при виникненні цих симптомів слід відмовитись від керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У клінічних дослідженнях було показано, що при одночасному застосуванні препарату Фемара®  з циметидином і варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігається, незважаючи на те, що циметидин відомий як інгібітор одного з ізоферментів системи цитохрому Р450, що бере участь у метаболізмі летрозолу in vitro.

Аналіз даних клінічних досліджень показав, що клінічно значущої взаємодії Фемари® з іншими препаратами, які часто застосовуються, відзначено не було (наприклад, бензодіазепін, барбітурати, НПЗЗ, такі як диклофенак натрію, ібупрофен, парацетамол, фуросемід, омепразол).

Клінічного досвіду щодо застосування препарату Фемара®  у комбінації з іншими протипухлинними засобами нині немає.

За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р450 – CYP2А6 та помірно CYP2С19. Ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі у метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол, який застосовується у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні значення у плазмі крові, не має здатності істотно пригнічувати  метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 малоймовірні. Однак слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участі вищезазначених ізоферментів, що мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

У випадках, коли ріст пухлинної тканини залежить від наявності естрогенів, усунення опосередкованого ними стимулюючого впливу є передумовою пригнічення росту пухлини. У жінок у постменопаузі естрогени утворюються переважно за участі ферменту ароматази, який перетворює андрогени, що синтезуються у надниркових залозах (у першу чергу андростендіон і тестостерон), на естрон (Е1) та естрадіол (Е2). Тому за допомогою специфічної інгібіції ферменту ароматази можна досягти пригнічення біосинтезу естрогенів у периферичних тканинах і в пухлинній тканині.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг,

0,5 мг та 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на  75-78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95 % від початкового рівня. При застосуванні препарату у дозі 0,5 мг і більше у багатьох випадках концентрації естрону та естрону сульфату виявляються нижче межі чутливості методу, що використовується для визначення гормонів. Це вказує на те, що за допомогою даних доз препарату досягається більш виражене пригнічення синтезу естрогенів. Супресія естрогенів підтримувалася протягом лікування у всіх пацієнток.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у наднирникових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1-5 мг, клінічного значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону,

11-деоксикортизолу, 17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг; 0,25 мг; 0,5 мг; 1 мг; 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу. Таким чином, немає необхідності призначати глюкокортикоїди та мінералокортикоїди.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах 0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. Все це вказує на те, що блокада біосинтезу естрогенів не призводить до накопичення андрогенів, які є попередниками естрогенів. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормону T4 і T3.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції (середнє значення часу досягнення максимальної концентрації летрозолу в крові (tmax) становить 1 годину при прийомі Фемари® натщесерце і 2 години – при прийомі з їжею; середнє значення максимальної концентрації летрозолу в крові (Сmax) становить 129 ± 20,3 нмоль/л при прийомі натщесерце і 98,7 ± 18,6 нмоль/л – при прийомі з їжею), однак ступінь всмоктування летрозолу (при оцінці за площею під кривою «концентрація – час») не змінюється. Незначні зміни швидкості всмоктування розцінюються як такі, що не мають клінічного значення, тому летрозол можна застосовувати незалежно від приймому їжі.

Розподіл. Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах майже 80 % від його рівня у плазмі крові. Після застосування 2,5 мг 14С-міченого летрозолу приблизно 82% радіоактивності у плазмі крові припадало на частку незміненої активної речовини. Тому системний вплив метаболітів летрозолу незначний. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах. Уявний об’єм розподілу у період рівноважного стану досягає приблизно 1,87 ± 0,47 л/кг.

Метаболізм і виведення. Летрозол значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивного карбінолового метаболіту – основний шлях елімінації. Метаболічний кліренс летрозолу (CLm) становить 2,1 л/год, що менше за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що ізоферменти CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол на його метаболіти in vitro, проте їхня індивідуальна роль у кліренсі летрозолу in vivo точно не встановлена. Дослідження з вивчення лікарської взаємодії показали, що одночасне застосування препарату Фемара® і циметидину, відомого як інгібітора лише ізоферменту 3А4, не спричиняло пригнічення кліренсу летрозолу, що дає можливість зробити висновок про важливу роль у загальному кліренсі in vivо ізоферменту 2А6. У ході цього дослідження відзначено незначне зниження показника AUC та підвищення Сmax.

Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Протягом 2 тижнів після введення здоровим добровольцям у постменопаузі 2,5 мг 14С-міченого летрозолу в сечі було виявлено 88,2 ± 7,6 % радіоактивності, у калі – 3,8 ± 0,9 %. Принаймні 75 % радіоактивності, що виявляється у сечі за період до 216 годин (84,7 ± 7,8 % від величини дози летрозолу), припадало на глюкуронідні кон’югати карбінолового метаболіту, майже 9 % – на два інші неідентифіковані метаболіти та 6 % – на незмінений летрозол.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2 доби. Після щоденного прийому 2,5 мг препарату рівноважна концентрація летрозолу досягається протягом 2-6 тижнів, при цьому вона приблизно у 7 разів вища, ніж після одноразового прийому тієї ж дози. Водночас значення рівноважної концентрації у

1,5-2 рази перевищує те значення рівноважної концентрації, яке можна було б завбачити на основі розрахунків, виходячи з величин, зареєстрованих після прийому одноразової дози препарату. Це вказує на те, що при щоденному застосуванні летрозолу у дозі 2,5 мг його фармакокінетика має дещо нелінійний характер. Оскільки рівноважна концентрація летрозолу підтримується під час лікування протягом тривалого часу, можна зробити висновок про те, що накопичення летрозолу не відбувається.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У дослідженнях, які проводились за участю добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що фармакокінетика летрозолу та виведення з сечею глюкуронідних кон’югатів його карбінолового метаболіту не змінювалося після одноразової дози 2,5 мг. Показники Сmax, AUC та напіввиведення метаболітів не визначалися. У подібному дослідженні, проведеному у добровольців з різним станом функції печінки, було встановлено, що в осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Чайлд-П’ю) середні величини площі під кривою «концентрація – час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж у здорових осіб, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у 8 хворих з цирозом печінки та тяжким порушенням її функції (клас С за шкалою Чайлд-П’ю) було відзначено збільшення AUC на 95 % та t½ на 187 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 мг до 10 мг/день, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обгрунтована, хоча такм пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у 359 пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки темно-жовті, круглі, злегка двоопуклі, зі скошеними краями; з одного боку – маркування «FV», з іншого – «CG».

 

Термін придатності. 5 років.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у захищеному від вологи та недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері; 3 блістери у коробці з пакувального картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Новартіс Фарма Штейн АГ, Швейцарія / Novartis Pharma Stein AG, Switzerland.

 

Місцезнаходження.

Шаффхаусерштрассе СН-4332, Штейн, Швейцарія / Schaffhauserstrasse CH-4332, Stein, Switzerland.