Виробник, країна: Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд, Індія
Міжнародна непатентована назва: Filgrastim
АТ код: L03AA02
Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 0,3 мг/мл по 1 мл у флаконах № 1, у попередньо заповнених шприцах № 1
Діючі речовини: 1 мл розчину містить: людського гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (G-CSF) 0,3 мг
Допоміжні речовини: Сорбіт (Е420), полісорбат 80, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, вода для ін'єкцій
Фармакотерапевтична група: Біогенні стимулятори
Показання: Для зменшення тривалості і частоти виникнення нейтропенії, яка супроводжується фебрильною реакцією у хворих, які отримують хіміотерапію цитотоксичними засобами з приводу немієлоїдних злоякісних захворювань, а також для скорочення тривалості клінічних наслідків нейтропенії у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою пересадкою кісткового мозку.
Мобілізація аутологічних клітин-попередників гемоцитів периферичної крові (КПГПК), у тому числі після мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.
Довготривала терапія, спрямована на збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів, зниження частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою уродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів 500 в 1 мм3) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 2р.
Номер реєстраційного посвідчення: UA/0633/01/01
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ГРАСТИМÒ
(GRASTIM)
Склад:
діюча речовина: filgrastim;
1 мл розчину містить людського гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора (G-CSF) 0,3 мг;
допоміжні речовини: сорбіт (Е 420), полісорбат 80, натрію ацетат тригідрат, кислота оцтова льодяна, вода для ін’єкцій.
Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.
Фармакотерапевтична група. Цитокіни та імуномодулятори. Колонієстимулюючі фактори. Код АТС L03А A02.
Клінічні характеристики.
Показання. Для зменшення тривалості і частоти виникнення нейтропенії, яка супроводжується фебрильною реакцією у хворих, які отримують хіміотерапію цитотоксичними засобами з приводу немієлоїдних злоякісних захворювань, а також для скорочення тривалості клінічних наслідків нейтропенії у хворих, які отримують мієлоаблативну терапію з подальшою пересадкою кісткового мозку.
Мобілізація аутологічних клітин-попередників гемоцитів периферичної крові (КПГПК), у тому числі після мієлосупресивної терапії, для прискорення відновлення гемопоезу шляхом введення цих клітин після мієлосупресії або мієлоаблації.
Довготривала терапія, спрямована на збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів, зниження частоти і тривалості інфекційних ускладнень у дітей і дорослих з тяжкою уродженою, періодичною або злоякісною нейтропенією (абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів ≤ 500 в 1 мм3) та тяжкими або рецидивуючими інфекціями в анамнезі.
Протипоказання. Підвищена чутливість до препарату або його компонентів; тяжка вроджена нейтропенія (синдром Костмана) з цитогенетичними порушеннями.
Спосіб застосування та дози. Дозування для дорослих та дітей визначає лікар, залежно від стану хворого.
При проведенні цитотоксичної хіміотерапії за стандартними схемами препарат призначають по 500 000 ОД (5 мкг) на 1 кг маси тіла 1 раз на добу.
Грастим можна вводити щоденно шляхом підшкірних ін’єкцій у дозі 5−12 мкг на 1 кг маси тіла або нетривалих (30-хвилинних) внутрішньовенних крапельних інфузій в 5 % розчині глюкози в дозі 5 − 10 мкг на 1 кг маси тіла.
Грастим можна вводити щоденно доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не досягне очікуваних нормальних значень. Лікування може тривати до 14 днів, залежно від типу, доз і схеми проведення цитотоксичної хіміотерапії.
При проведенні цитотоксичної хіміотерапії збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів спостерігається звичайно через 1–2 дні після початку лікування Грастимом. Однак для досягнення стабільного терапевтичного ефекту необхідно продовжувати терапію доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не відновиться. Не рекомендується відміняти Грастим передчасно, до досягнення необхідної мінімальної кількості нейтрофільних гранулоцитів.
При мієлоаблативній терапії з подальшою пересадкою кісткового мозку початкову дозу
1 000 000 ОД (10 мкг)/кг/добу вводять внутрішньовенно краплинно протягом 30 хв або
1 000 000 ОД (10 мкг)/кг/добу шляхом безперервної підшкірної інфузії протягом 24 годин. Грастим необхідно розвести в 20 мл 5 % розчину глюкози; першу дозу слід вводити не раніше ніж через 24 години після цитотоксичної хіміотерапії або пересадки кісткового мозку. Ефективність і безпека застосування Грастиму понад 28 днів у хворих після пересадки кісткового мозку і у хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, не встановлені.
Після максимального зниження кількості нейтрофільних гранулоцитів, добову дозу слід відкоригувати: якщо кількість нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 в 1 мм3 протягом 3 днів поспіль, дозу Грастиму знижують до 500 000 ОД (5 мкг)/кг/добу; потім, якщо абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів перевищує 1000 в 1 мм3 також протягом 3 днів, лікування Грастимом припиняють. Якщо у процесі лікування абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів знижується < 1000 в 1 мм3, дозу Грастиму слід підвищити знову відповідно до приведеної схеми.
Для активації КПГКП, яка проводиться як самостійна терапія, вводять по 1 000 000 ОД
(10 мкг)/кг/добу шляхом безперервної 24-годинної внутрішньовенної інфузії або підшкірного введення 1 раз на добу, протягом 6 днів поспіль (для інфузій Грастим розводять у 20 мл 5 % розчину глюкози). Рекомендується проводити три лейкоферези поспіль – на 5-й, 6-й та 7-й дні.
Для мобілізації КПГКП після мієлосупресивної хіміотерапії вводять по 500 000 ОД
(5 мкг)/кг/добу шляхом щоденних ін’єкцій, починаючи з 1-го дня після завершення хіміотерапії, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не перевищить очікуваний мінімум і не досягне нормальних значень. Лейкоферез слід проводити протягом періоду, коли абсолютне число нейтрофільних гранулоцитів збільшується з < 500 до > 5000 в 1 мм3. Хворим, яким не проводилася інтенсивна хіміотерапія, достатньо одного лейкоферезу. В інших випадках рекомендується проводити додаткові лейкоферези.
При вродженій нейтропенії Грастим вводять у початковій дозі 1 200 000 ОД (12 мкг)/кг/добу підшкірно, одноразово або розподіляючи добову дозу на декілька введень.
При ідіопатичній або періодичній нейтропенії – по 500 000 ОД (5 мкг)/кг/добу підшкірно одноразово або за декілька введень.
Хворим з тяжкою хронічною нейтропенією Грастим слід вводити щоденно підшкірно доти, доки кількість нейтрофільних гранулоцитів не буде стабільно перевищувати 1500 в 1 мм3. Після досягнення терапевтичного ефекту слід визначити мінімальну ефективну підтримуючу дозу. Для підтримки необхідної кількості нейтрофільних гранулоцитів потрібне тривале щоденне введення препарату. Через 1–2 тижні лікування початкову дозу можна подвоїти або удвічі знизити, залежно від реакції хворого на терапію. У подальшому кожні 1 - 2 тижні можна проводити індивідуальну корекцію дози для підтримки середньої кількості нейтрофільних гранулоцитів у діапазоні 1500−10 000 в 1 мм3. Для хворих з тяжкими інфекціями можна застосовувати схему з більш швидким підвищенням дози. У клінічних дослідженнях у 97 % хворих, які позитивно реагували на лікування, повний терапевтичний ефект спостерігався при застосуванні препарату в дозах до 24 мкг/кг/добу. Не встановлена безпека застосування Грастиму при тривалому лікуванні хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії в дозах, які перевищують 24 мкг/кг/добу.
Грастим не слід розбавляти сольовими розчинами; за необхідності можна розводити в 5 % розчині глюкози. Розведений Грастим може адсорбуватися склом і пластмасами; однак правильно розведений препарат сумісний зі склом і деякими пластмасами, у тому числі полівінілхлоридом, поліолефіном (сополімер поліпропілену і поліетилену) і поліпропіленом. Якщо Грастим розводять до концентрації менше 1 500 000 ОД (15 мкг) в 1 мл, то в розчин слід додати альбумін сироватки крові людини, щоб кінцева концентрація становила 2 мг/мл. Наприклад, при кінцевому об’ємі розчину 20 мл сумарні дози Грастиму менше 30 000 00 ОД (300 мкг) слід вводити з додаванням 0,2 мл розчину альбуміну сироватки крові людини. Ні в якому разі не рекомендується розводити препарат до кінцевої концентрації менше
200 000 ОД (2 мкг) в 1 мл.
Розведені розчини Грастиму слід готувати не раніше ніж за 24 години до застосування і зберігати в холодильнику при температурі 2 - 8 оС. Флакони з препаратом можна використовувати лише для одноразового введення.
Побічні реакції. У хворих, які отримують цитотоксичну хіміотерапію, лікування Грастимом часто супроводжується болем у кістках та м’язах. У більшості випадків біль знімається прийомом звичайних аналгетиків. У поодиноких випадках побічні ефекти проявляються розладом сечовиведення. Є окремі повідомлення про зниження артеріального тиску.
Часто може спостерігатися оборотне, дозозалежне і, як правило, слабко- або помірно виражене підвищення концентрації лактатдегідрогенази, лужної фосфатази, рівня сечової кислоти і g-глутамілтранспептидази в крові.
Кількість лейкоцитів 100 000 в 1 мм3 і вище спостерігалося менше ніж у 5 % хворих, яким вводили Грастим у дозах понад 300 000 ОД (3 мкг) на добу. Про будь-які негативні ефекти, безпосередньо пов’язані з таким високим лейкоцитозом, не повідомлялось.
Грастим не збільшував частоту побічних реакцій при цитотоксичній хіміотерапії. Побічні ефекти, такі як нудота, блювання, алопеція, діарея, анорексія, запалення слизових оболонок, головний біль, кашель, висипи на шкірі, загальна слабкість, біль у горлі, запор, з однаковою частотою відмічались у хворих, які застосовували Грастим і хіміотерапію або плацебо і хіміотерапію.
Інколи у хворих, які отримували високодозову хіміотерапію з подальшою аутологічною пересадкою кісткового мозку, відмічались судинні порушення (венооклюзивна хвороба і порушення водно-електролітного обміну), але не встановлений зв’язок їх виникнення з застосуванням Грастиму.
Відомі поодинокі випадки розвитку реакції алергічного типу, причому половина з них були пов’язані з введенням першої дози. Ці випадки частіше спостерігалися після внутрішньовенного застосування препарату. Іноді повторне лікування супроводжувалося рецидивом симптомів алергії.
У хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії найбільш частими побічними реакціями є біль у кістках і генералізований кістково-м’язовий біль, збільшення розмірів селезінки, тромбоцитопенія; головний біль і діарея на початку лікування Грастимом та анемія і носові кровотечі при тривалому застосуванні препарату.
Побічні ефекти, обумовлені застосуванням Грастиму, відмічалися у менше ніж 2 % хворих з тяжкою формою хронічної нейтропенії і проявлялися реакціями в місці ін’єкції, збільшенням розмірів печінки, посиленням болю в суглобах, випаданням волосся, остеопорозом, висипом на шкірі, васкулітом, протеїнурією та гематурією.
Передозування. Симптоми передозування Грастиму не відомі. Через 1–2 дні після припинення лікування препаратом кількість циркулюючих нейтрофільних гранулоцитів звичайно знижується на 50 %, а через 1–7 днів – повертається до нормальних показників.
Застосування в період вагітності або годування груддю. Безпека застосування Грастиму під час вагітності не встановлена. В експериментальних дослідженнях на тваринах не отримано даних щодо тератогенності Грастиму, хоча спостерігалася підвищена частота викиднів; однак аномалій розвитку не виявлено. При призначенні Грастиму вагітним слід співставити очікуваний терапевтичний ефект для майбутньої матері з можливим ризиком для плода. Невідомо чи виділяється Грастим у грудне молоко, тому застосовувати його в період годування груддю не рекомендується.
Діти. Грастим застосовують дітям з тяжкою хронічною нейтропенією та онкологічними захворюваннями в тих же дозах, що і для дорослих, які одержують мієлосупресивну цитотоксичну терапію.
Особливості застосування. Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор сприяє росту мієлоїдних клітин in vitro. Аналогічний ефект in vitro може спостерігатися і у деяких немелоїдних клітинах. Безпека і ефективність застосування Грастиму у хворих з мієлодисплазією, гострим і хронічним мієлолейкозом не встановлена. Через можливе потенціювання росту пухлини застосовувати Грастим при злоякісних захворюваннях мієлоїдного характеру та при будь-якому мієлопроліферативному захворюванні слід з обережністю.
У клінічних дослідженнях Грастиму брала участь невелика кількість хворих літнього віку, але спеціальних досліджень пацієнтів цієї вікової категорії не проводилося, тому дати рекомендації щодо дозування препарату для літніх неможливо.
Під час лікування Грастимом необхідно регулярно контролювати кількість лейкоцитів: якщо вона перевищить 50 000 в 1 мм3, лікування препаратом слід негайно припинити. Якщо препарат застосовують для мобілізації клітин-попередників гемоцитів периферичної крові (КПГПК), лікування припиняють при кількості лейкоцитів вище 100 000 в 1 мм3.
Особливої обережності слід дотримуватись при лікуванні хворих, які отримують високодозову хіміотерапію. Монотерапія Грастимом не запобігає тромбоцитопенії і анемії, обумовлених мієлосупресивною хіміотерапією, проте дозволяє застосовувати більш високі дози хіміопрепаратів, внаслідок чого у хворого виникає високий ризик розвитку тромбоцитопенії і анемії. Рекомендується регулярно визначати кількість тромбоцитів і показник гематокриту. Особливу обережність слід проявляти при застосуванні однокомпонентних схем, які здатні спричинити глибоку тромбоцитопенію.
Особливу увагу слід приділяти діагностиці тяжких форм хронічної нейтропенії. Перед лікуванням показано проведення розгорнутого аналізу крові з визначенням лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, а також дослідження морфологічного складу кісткового мозку і каріотипу.
Якщо у хворих із синдромом Костмана виявляються цитогенетичні порушення, слід ретельно зважити ризик і користь від продовження терапії Грастимом; при виявленні мієлодиспластичного синдрому або лейкозу лікування препаратом слід припинити. Хворим із синдромом Костмана рекомендується кожні 12 місяців проводити морфологічні і цитогенетичні дослідження кісткового мозку.
Необхідно ретельно контролювати кількість тромбоцитів у периферичній крові. Особливо під час перших тижнів лікування Грастимом. Якщо у хворого виявлена тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів стабільно нижче 100 000 в 1 мм3), то слід вирішити питання про тимчасове припинення лікування або зниження дози.
Грастим спричиняє збільшення розмірів селезінки, тому необхідно регулярно проводити пальпацію живота. При зниженні дози препарату збільшення розмірів селезінки гальмується і не прогресує; 3 % хворих потребували проведення спленектемії.
У невеликої кількості хворих виявляли гематурію і протеїнурію. Для контролю за ними необхідно регулярно проводити лабораторне дослідження сечі.
Безпека і ефективність застосування препарату у новонароджених і хворих на аутоімунну нейтропенію не встановлена.
У хворих, яким у минулому проводили активну мієлосупресивну терапію, може не відбуватися достатньої активації КПГКП до рекомендованого рівня (2×106 CD34-позитивних клітин/кг) або прискорення нормалізації кількості тромбоцитів.
Деякі цитостатики мають особливу токсичність відносно КПГКП і можуть негативно впливати на їх мобілізацію. Такі засоби, як мелфалан, кармустин (BCNU) і карбоплатин, якщо їх призначали протягом тривалого часу до спроби мобілізації КПГКП, можуть знижувати її ефективність. Проте застосування мелфалану, кармустину і карбоплатину разом з Грастимом виявилося ефективним при активації КПГКП. Якщо планується пересадка КПГКП, рекомендується проведення мобілізації стовбурових клітин на початку курсу лікування. Особливу увагу слід звернути на кількість клітин-попередників, активованих у таких хворих до застосування високодозової хіміотерапії. Якщо результати мобілізації відповідно до вищенаведених критеріїв не достатні, слід розглянути альтернативні методи лікування, які не потребують застосування клітин-попередників.
Хворим на остеопороз і супутню патологію кісток, які отримують постійне лікування Грастимом протягом 6 місяців і більше, показано проведення контролю за густиною кісткової речовини.
Дослідження із застосування Грастиму у хворих з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки не проводили, тому його застосування для лікування цієї групи хворих не рекомендується.
Дію Грастиму у хворих зі значно зниженою кількістю мелоїдних клітин-попередників не вивчали. Грастим збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів шляхом дії, перш за все, на їх клітини-попередники. Тому у хворих зі зниженим вмістом клітин-попередників (наприклад, які отримували інтенсивну променеву хіміотерапію) ступінь збільшення кількості нейтрофільних гранулоцитів може бути нижчий.
Вплив Грастиму на реакцію “трансплантат проти хазяїна” не встановлений.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не визначався. У випадку розвитку побічних реакцій слід уникати керування транспортими засобами або роботи з точними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Не встановлена безпека та ефективність введення Грастиму в один день з мієлосупресивними цитотоксичними хіміопрепаратами. Зважаючи на чутливість мієлоїдних клітин, які швидко діляться, призначати Грастим в інтервалі 24 години до і після введення препаратів для мієлосупресивної цитотоксичної хіміотерапії не рекомендується. Клінічні дослідження можливої взаємодії з іншими гемопоетичними факторами росту і цитокінами не проводились.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Філграстим – високоочищений неглікозильований білок, який складається з 175 амінокислот. Він виробляється лабораторним штамом бактерії Escherichia coli, в яку методами генної інженерії введений ген гранулоцитарного колонієстимулюючого фактора людини.
Людський гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор – глікопротеїн – регулює створення функціонально активних нейтрофільних гранулоцитів та їх вихід у кров з кісткового мозку. Філграстим значно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові вже протягом перших 24 годин після введення і одночасно спричиняє деяке збільшення кількості моноцитів.
По закінченні лікування препаратом кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові знижується на 50 % протягом 1–2 днів і до нормального рівня - протягом 1–7 днів.
Застосування філграстиму значно зменшує частоту, тяжкість та тривалість нейтропенії у хворих після хіміотерапії цитостатиками або мієлоаблативної терапії з подальшою пересадкою кісткового мозку.
Застосування філграстиму, як первинне, так і після хіміотерапії, активує клітини-попередники гемоцитів периферичної крові (КПГПК). Ці аутологічні КПГПК можна забирати у хворого і вводити йому після лікування цитостатиками у високих дозах або замість пересадки кісткового мозку, або як доповнення до неї. Введення КПГПК прискорює відновлення кровотворення, зменшує небезпеку геморагічних ускладнень і потребу в переливанні тромбоцитарної маси.
У дітей та дорослих з тяжкою хронічною нейтропенією філграстим стабільно збільшує кількість нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові та знижує частоту інфекційних ускладнень.
Фармакокінетика. Всмоктування: як при внутрішньовенному, так і при підшкірному введенні препарату спостерігається позитивна лінійна залежність його концентрації в плазмі крові від дози. Після підшкірного введення рекомендованих доз препарату концентрація в сиворотці крові перевищує 10 нг/мл протягом 8 – 16 годин; об’єм розподілу в крові становить близько 150 мл/кг.
Виведення: як після підшкірного, так і після внутрішньовенного введення елімінація препарату з організму відповідає кінетиці 1-го порядку. Середнє значення періоду напіввиведення філграстиму із сироватки крові становить близько 3,5 години, а швидкість кліренсу дорівнює приблизно 0,6 мл/хв/кг. Безперервне введення шляхом інфузії протягом 28 днів хворим, які одужують після аутологічної пересадки кісткового мозку, не супроводжувалося ознаками кумуляції і збільшення періоду напіввиведення препарату.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: прозора, безбарвна рідина.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі 2−8 °С. Не заморожувати.
Упаковка. Розчин по 1 мл у флаконі або 1 мл у попередньо наповненому шприці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. «Д-р Редді'с Лабораторіс Лтд», Індія.
Місцезнаходження.
Дільниця № 47, с. Бачупалі, Кутбулапур Мандал, округ
