Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Р.П. Шерер ГмбХ & Ко. КГ для Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд/Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Німеччина/Швейцарія/Швейцарія

Міжнародна непатентована назва: Tretinoin

АТ код: L01XX14

Форма випуску: Капсули по 10 мг № 100

Діючі речовини: 1 капсула містить: третиноїну - 10.0 мг

Допоміжні речовини: Віск жовтий, олія соєва гідрогенізована, олія соєва частково гідрогенізована, олія соєва; оболонка капсули: желатин, гліцерин 85 %, суха речовина Каріон 83 (сорбіт (Е 420), маніт (Е 421), крохмаль гідролізований), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

Фармакотерапевтична група: Група вітаміну А (ретиноїди)

Показання: Гострий промієлоцитарний лейкоз з метою індукції ремісії (ГПМЛ; класифікація за FAB-AML-M3). Весаноїд може призначатися пацієнтам, які раніше не отримували лікування, пацієнтам з рецидивами після стандартної хіміотерапії (антрацикліни та цитозин арабінозиду або їх аналоги) або рефрактерним до будь-якої хіміотерапії. Комбіноване застосування хіміотерапії і трансретинової кислоти збільшує тривалість виживання, зменшує ризик рецидиву порівняно з однією хіміотерапією. На даний час продовжується вивчення підтримуючої терапії, однак було повідомлено про втрату відповіді на лікування трансретиновою кислотою у хворих, які отримували підтримуюче лікування трансретиновою кислотою в режимі монотерапії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1956/01/01

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ВЕСАНОЇД

(VESANOID®)

 

 

Склад:

діюча речовина: tretinoin;

1 капсула містить третиноїну 10 мг;

допоміжні речовини: віск жовтий, олія соєва гідрогенізована, олія соєва частково гідрогенізована, олія соєва;

оболонка капсули: желатин, гліцерин 85 %, суха речовина Каріон 83 (сорбіт (Е 420), маніт (Е 421), крохмаль гідролізований), титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172).

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група.

Протипухлинні засоби. Код АТС L01X Х14.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Гострий промієлоцитарний лейкоз з метою індукції ремісії (ГПМЛ; класифікація за FAB-AML-M3). Весаноїд може призначатися пацієнтам, які раніше не отримували лікування, пацієнтам з рецидивами після стандартної хіміотерапії (антрацикліни та цитозин арабінозиду або їх аналоги) або рефрактерним до будь-якої хіміотерапії. Комбіноване застосування хіміотерапії і трансретинової кислоти збільшує тривалість виживання, зменшує ризик рецидиву порівняно з однією хіміотерапією. На даний час продовжується вивчення підтримуючої терапії, однак було повідомлено про втрату відповіді на лікування трансретиновою кислотою у хворих, які отримували підтримуюче лікування трансретиновою кислотою в режимі монотерапії.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату або до будь-якого іншого компонента препарату. Період вагітності і годування груддю. Одночасне застосування вітаміну А.

Весаноїд містить олію соєвих бобів, тому протипоказаний пацієнтам з алергією на сою чи арахіс.

З обережністю застосовують препарат одночасно з тетрациклінами, антифібринолітичними препаратами та таблетованими контрацептивами, що містять гестаген (міні-пілі) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

 

Спосіб застосування та дози.

Добова доза становить 45 мг/м2 поверхні тіла, перорально, в два прийоми. Для дорослих це дорівнює приблизно 8 капсулам. Для дітей рекомендується така сама доза (45 мг/м2), якщо тільки не виникають тяжкі токсичні явища. Дозу необхідно знизити, якщо у дитини виникає сильний головний біль.

Лікування потрібно продовжувати від 30 до 90 днів, до досягнення повної ремісії. Після цього слід негайно перейти на стандартну схему консолідуючої хіміотерапії, наприклад, три курси антрацикліну та цитозин-арабінозиду з інтервалом 5-6 тижнів.

Якщо ремісія настала при монотерапії Весаноїдом, змінювати його дозу при призначенні хіміотерапії не потрібно.

Вплив їжі на біодоступність трансретинової кислоти не описаний. Оскільки відомо, що біодоступність ретиноїдів підвищується за наявності їжі, рекомендується застосування            трансретинової кислоти під час їжі чи відразу ж після їди.

Дозування в особливих випадках.

Через відсутність фармакокінетичних даних Весаноїду у хворих з нирковою та/або печінковою недостатністю, дозу препарату пацієнтам такої категорії необхідно зменшити до 25 мг/м2.

 

Побічні реакції.

При лікуванні рекомендованими дозами Весаноїду найчастішими побічними явищами є симптоми гіпервітамінозу А, що також виникають при лікуванні іншими ретиноїдами.

З боку шкіри: сухість шкіри, еритема, висипання, свербіж, посилене потовиділення, алопеція, хейліт, сухість слизових оболонок порожнини рота, носа, кон'юнктиви та інших слизових, з ознаками запалення або без них; рідко – утворення виразок на слизовій оболонці статевих органів, синдром Світа, вузликова еритема.

З боку центральної нервової системи: головний біль, внутрішньочерепна гіпертензія (головним чином у дітей), гарячка, озноб, запаморочення, сплутаність свідомості, тривожність, збудження, депресія, парестезії, безсоння, слабкість.

З боку органів чуття: порушення зору і слуху.

З боку кістково-м'язової системи: біль у кістках, біль у грудній клітці; рідко – міозит.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, біль у животі, діарея, запори, зниження апетиту, панкреатит.

З боку обміну речовин, печінки та нирок: підвищення концентрації тригліцеридів, холестерину, креатиніну в сироватці крові, підвищення активності трансаміназ (АЛТ, ACT); в окремих випадках – гіперкальціємія.

З боку органів дихання: плевральний випіт, задишка, дихальна недостатність, бронхоспазм.

З боку серцево-судинної системи: порушення серцевого ритму, припливи, набряки, окремі випадки тромбозу (венозного та артеріального) (інсульт, інфаркт міокарда, інфаркт нирки).

З боку системи кровотворення: поодинокі випадки тромбоцитозу, вираженої базофілії з клінічними проявами гіпергістамінемії чи без них, головним чином у пацієнтів з рідкісним варіантом ГПМЛ з базофільною диференціацією.

З боку організму в цілому: поодинокі випадки шкірного васкуліту.

"Синдром ретиноєвої кислоти" при ГПМЛ. У багатьох хворих ГПМЛ (до 25 %) при лікуванні третиноїном виникає синдром ретиноєвої кислоти (СРК). СРК характеризується гарячкою, задишкою, гострим респіраторним дистрес-синдромом, виникненням легеневих інфільтратів, артеріальної гіпотонії, плевральним і перикардіальним випотом, набряками, збільшенням маси тіла, печінковою, нирковою та поліорганною недостатністю. СРК нерідко супроводжується гіперлейкоцитозом і може призвести до летального наслідку. Рішення щодо переривання або продовження терапії повинно ґрунтуватися на оцінці співвідношення переваг лікування та ступеня тяжкості побічних ефектів.

 

 

Передозування.

При передозуванні спостерігаються зворотні симптоми, характерні для гіпервітамінозу А (головний біль, нудота, блювання, ознаки ураження шкіри і слизових оболонок). Доза, рекомендована для хворих на гострий промієлоцитарний лейкоз, становить ¼ від максимально переносимої дози пацієнтами з солідними пухлинами і є меншою, ніж максимальна переносима доза для дітей.

Специфічного лікування передозування немає, однак важливо, щоб хворий був госпіталізований у гематологічне відділення.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Усі нижчеперелічені застереження повинні розглядатись у взаємозв'язку з тяжким захворюванням та невідкладністю лікування.

Вагітність. Третиноїн є тератогенним препаратом, він протипоказаний вагітним та жінкам, що можуть завагітніти під час чи протягом 1 місяця після лікування, якщо лише користь від застосування препарату не перевищує ризик ембріональних порушень, при тяжкому стані пацієнтки та невідкладності лікування.

Якщо вагітність виникає під час лікування третиноїном, незалежно від дози і тривалості лікування, існує дуже високий ризик народження дитини з вадами розвитку.

Лікування трансретиновою кислотою призначають пацієнткам дітородного віку лише в тому випадку, якщо задовольняється кожна з таких умов:

-  хвора поінформована лікарем про небезпеку виникнення вагітності під час та протягом 1 місяця
після лікування трансретиновою кислотою;

-  хвора згодна застосовувати обов'язкові заходи контрацепції. Абсолютною вимогою при лікуванні третиноїном є необхідність використання кожною пацієнткою дітородного віку ефективних методів контрацепції під час та протягом 1 місяця після завершення лікування;

-  під час лікування слід проводити тест на вагітність як мінімум 1 раз на місяць;

-   якщо, незважаючи на ці запобіжні заходи, під час лікування третиноїном чи протягом 1 місяця після лікування виникла вагітність, ризик народження дитини з вадами розвитку дуже високий, особливо якщо препарат був призначений у І триместрі вагітності.

Період годування груддю. При лікуванні третиноїном годування груддю слід припинити.

 

Діти.

Дані щодо застосування третиноїну у дітей обмежені. Є повідомлення про збільшення випадків виникнення токсичних явищ у дітей, яким проводилось лікування третиноїном, зокрема про внутрішньочерепну гіпертензію.

 

Особливості застосування.

Весаноїд слід призначати тільки пацієнтам з гострим промієлоцитарним лейкозом під ретельним спостереженням гематолога або онколога. Профілактика СРК у пацієнтів з гіперлейкоцитозом, що виникає при монотерапії Весаноїдом, полягає в приєднанні хіміотерапії антрациклінами в адекватних дозах під контролем показників лейкоцитів за наступною схемою:

·         одночасне призначення хіміотерапії та терапії Весаноїдом при кількості лейкоцитів, що перевищує 5 × 109/л на момент початку лікування;

·         приєднання хіміотерапії в адекватних дозах до лікування Весаноїдом у хворих з кількістю   лейкоцитів менше 5 × 109/л на момент призначення Весаноїду та при підвищенні кількості лейкоцитів при його застосуванні до:

           ≥ 6 × 109/л у 1-6-й день лікування;

           ≥ 10 × 109/л в 1 мкл у 7-10-й день лікування;

           ≥ 15 × 109/л в 1 мкл у 11-28-й день лікування.

При  виникненні  найперших  ознак СРК потрібно розпочати курс лікування дексаметазоном (по 10 мг через кожні 12 годин протягом максимум 3 днів або до купірування СРК).

При помірному і тяжкому перебігу СРК необхідно розглянути питання про тимчасове
припинення лікування Весаноїдом.

Оскільки в перший місяць терапії існує ризик тромбозу, необхідно бути обережними при лікуванні хворих комбінацією Весаноїду і антифібринолітичних препаратів, таких як транексамова кислота, амінокапронова кислота або апротинін.  

Системна терапія ретиноїдами може призвести до внутрішньочерепної гіпертензії. Весаноїд не слід призначати в комбінації з препаратами, що підвищують внутрішньочерепний тиск, наприклад з тетрациклінами.

Під час лікування Весаноїдом хворим на гострий промієлоцитарний лейкоз слід проводити симптоматичну терапію, наприклад, профілактику кровотеч та інфекцій. Необхідно часто контролювати формулу крові, показники згортання крові, функцію печінки та концентрації тригліцеридів і холестерину.

При одночасному прийомі Весаноїду та таблетованих контрацептивів, що містять гестагени (міні-пілі), надійність контрацептивної дії міні-пілі зменшується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Деякі побічні дії Весаноїду, наприклад, такі як запаморочення або сильний головний біль, можуть негативно впливати на здатність пацієнтів керувати транспортними засобами або працювати з іншими потенційно небезпечними механізмами та видами діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкості психомоторних реакцій.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки Весаноїд метаболізується печінковою системою цитохрому Р450, є можливість зміни фармакокінетики при одночасному прийомі препаратів, які є індукторами або інгібіторами цієї ферментної системи.

До лікарських засобів, що стимулюють активність печінкових ферментів системи цитохрому Р450, належать рифампіцин, глюкокортикостероїди, фенобарбітал і пентобарбітал. Лікарські засоби, що пригнічують активність печінкових ферментів системи Р450, включають кетоконазол, циметидин, еритроміцин, верапаміл, дилтіазем і циклоспорин. Даних, які б свідчили про зміну ефективності або токсичності цих препаратів при одночасному застосуванні з третиноїном, немає. Даних про можливі фармакокінетичні взаємодії між третиноїном та даунорубіцином і цитозин-арабінозидом немає.

Антифібринолітичні  засоби, такі як транексамова кислота, амінокапронова кислота та апротинін: щодо хворих, які одночасно одержували третиноїн та антифібринолітичні препарати, описані поодинокі випадки тромботичних ускладнень з летальним наслідком. Тому слід бути обережними при призначенні третиноїну разом з цими препаратами.

Тетрацикліни: системна терапія ретиноїдами може призвести до внутрішньочерепної гіпертензії. Оскільки препарати тетрациклінового ряду також можуть підвищувати внутрішньочерепний тиск, їх не слід призначати одночасно з третиноїном.

Вітамін А: як і інші ретиноїди, третиноїн не слід застосовувати разом з вітаміном А через посилення симптомів гіпервітамінозу А.

Таблетовані контрацептиви, що містять гестаген (міні-пілі): при одночасному прийомі Весаноїду і міні-пілі, надійність контрацептивної дії міні-пілі зменшується.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Третиноїн (трансретинова кислота) – природний метаболіт ретинолу, належить до класу ретиноїдів, що включає природні і синтетичні аналоги. Третиноїн індукує диференціацію і пригнічує проліферацію трансформованих клітин гемопоезу, у тому числі при мієлолейкозі у людини. Механізм дії при гострому промієлоцитарному лейкозі (ГПМЛ) може полягати у зміні зв'язування трансретинової кислоти з ядерними рецепторами ретинової кислоти (РРК), причому α-рецептор ретинової кислоти також змінюється внаслідок злиття з білком PML.

Фармакокінетика. Третиноїн - ендогенний метаболіт вітаміну А та у нормі присутній у плазмі. Після перорального прийому третиноїн добре всмоктується, максимальні концентрації в плазмі крові досягаються через 3 години. Всмоктування третиноїну значно варіює як у різних хворих, так і в того ж самого хворого. Третиноїн добре зв'язується з білками плазми. Після досягнення піка плазмові концентрації знижуються, середній період напіввиведення становить 0,7 години. Після одноразового прийому 40 мг препарату концентрація в плазмі повертається до ендогенного рівня через 7-12 годин. Кумуляції третиноїну при багаторазовому прийомі не відбувається, у тканинах препарат не затримується.

Основним шляхом елімінації (60 %) є виведення нирками у вигляді метаболітів, що утворюються при окиснюванні та глюкуронізації. Третиноїн ізомеризується в 13-цис-ретинову кислоту й окиснюється до 4-оксо-метаболітів. Метаболіти мають більш тривалий період напіввиведення, ніж третиноїн, і можуть у незначних кількостях кумулюватися. При тривалому прийомі концентрація препарату в плазмі може значно знижуватися, можливо внаслідок індукції ферментної системи цитохрому Р450, що збільшує кліренс і зменшує біодоступність препарату після перорального прийому.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів. Фармакокінетика третиноїну у пацієнтів з порушенням функції нирок або печінки не досліджувалася.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: м'які желатинові капсули овальної форми, одна половина капсули жовто-оранжевого кольору, непрозора; інша половина - червонувато-коричневого кольору, непрозора;

вміст капсули: суспензія від жовтого до зеленувато-жовтого кольору.

 

Термін придатності.  3 роки.

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від світла місці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка.

По 100 капсул у флаконі з янтарного скла. 1 флакон у картонній пачці.

Категорія відпуску.  За рецептом.

 

Виробник.

Р.П. Шерер ГмбХ & Ко.КГ, Німеччина для Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Пакування:

Ф.Хоффман-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

Місцезнаходження.

Гаммельбахерштрассе 2,69412 Ебербах, Німеччина;

Грензахерштрасcе, 124, СН-4070 Базель, Швейцарія.