Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Оріон Корпорейшн, Фінляндія

Міжнародна непатентована назва: Levodopa, decarboxylase inhibitor and COMT inhibitor

АТ код: N04BA03

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 200 мг/50 мг/200 мг № 30

Діючі речовини: 1 таблетка містить: 200 мг леводопи, 50 мг карбідопи, 200 мг ентакапону

Допоміжні речовини: Крохмаль кукурудзяний, маніт (Е 421), натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, цукроза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), полісорбат 80, гліцерин 85 %

Фармакотерапевтична група: Засоби для лікування паркінсонізму

Показання: Хвороба Паркінсона. Рухові порушення (нестійкість), спричинені неефективністю дозування, при лікуванні леводопою/інгібі торами допа-декарбоксилази.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1919/01/04



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СТАЛЕВО

(STALEVO)

 

Склад:

діючі речовини: 1 таблетка містить 50 мг леводопи, 12,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону; або 100 мг леводопи, 25 мг карбідопи, 200 мг ентакапону; або 150 мг леводопи, 37,5 мг карбідопи, 200 мг ентакапону; або 200 мг леводопи, 50 мг карбідопи, 200 мг ентакапону;

допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, манітол, натрію кроскармелоза, повідон, магнію стеарат, гіпромелоза, цукроза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), полісорбат 80, гліцерол 85 %.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Допамінергічні засоби. ДОФА та його похідні. Код АТС N04B A03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Хвороба Паркінсона. Рухові порушення (нестійкість), спричинені неефективністю дозування, при лікуванні леводопою/інгібіторами допа-декарбоксилази.

 

Протипоказання.

-   Підвищена чутливість до леводопи, карбідопи, ентакапону або до будь-якого компонента препарату.

-   Тяжка печінкова недостатність.

-   Вузькокутова глаукома.

-   Феохромоцитома.

-   Супутній прийом препарату Сталево разом з неселективними інгібіторами моноамінооксидази (МАО-А та МАО-В) (напр., фенелзіном, транилципроміном).

-   Супутній прийом селективних інгібіторів МАО-А та МАО-В із Сталево.

-   Злоякісний нейролептичний синдром (ЗНС) та/або нетравматичний рабдоміоліз в анамнезі.

-   Тяжкий психоз.

 

Спосіб застосування та дози.

Таблетки слід приймати перорально незалежно від прийому їжі.

В одній таблетці міститься одна лікувальна доза, тому необхідно приймати цілу таблетку.

Оптимальна добова доза Сталево для кожного пацієнта має бути ретельно підібрана. Добову дозу Сталево необхідно оптимізувати шляхом застосування однієї з таких концентрацій Сталево: 50/12,5/200 мг, 100/25/200 мг, 150/37,5/200 мг або 200/50/200 мг леводопи/карбідопи/ентакапону.

Пацієнтів слід попередити про прийом тільки однієї таблетки Сталево з підібраною дозою. У пацієнтів, які отримують менше ніж 70-100 мг карбідопи на добу, можуть виникати нудота та блювання. Так як досвід застосування загальної добової дози більше ніж 200 мг карбідопи обмежений, а максимальна рекомендована добова доза ентакапону становить 2000 мг, максимальна добова доза Сталево становить 10 таблеток для дозувань 50/12,5/200 мг та 100/25/200 мг. Для дозувань150/37,5/200 мг та 200/50/200 мг максимальна добова доза становить 7 таблеток.

Зазвичай Сталево застосовують пацієнтам, які у даний момент приймають відповідні дози леводопи чи інгібіторів допа-декарбоксилази зі стандартним вивільненням та ентакапону.

Режим переведення пацієнтів, які приймають препарати з леводопою/ДДК інгібітором (карбідопа або бенсеразид) та таблетки з ентакапоном, на Сталево.

а. Пацієнти, які у даний момент приймають ентакапон та леводопу/карбідопу зі стандартним вивільненням у дозах, еквівалентних концентраціям таблеток Сталево, можуть бути прямо переведені на відповідні таблетки Сталево. Наприклад, паціент, який приймає одну таблетку 50/12,5 мг леводопи/карбідопи та одну таблетку ентакапону 200 мг 4 рази на добу, може приймати одну 50/12,5/200 мг таблетку Сталево 4 рази на добу замість своїх звичайних доз леводопи/карбідопи та ентакапону.

б. Розпочинаючи лікування пацієнтів, які на даний момент приймають дози ентакапону та леводопи/карбідопи, нееквівалентні таблеткам Сталево 50/12,5/200 мг (або 100/25/200 мг, або 150/37,5/200 мг, або 200/50/200 мг), доза Сталево має бути ретельно підібрана для отримання оптимальної клінічної відповіді. Спочатку необхідно відкоригувати дозу Сталево так, щоб вона якнайбільше відповідала загальній добовій дозі леводопи, яку приймають.

в. Розпочинаючи лікування пацієнтів, які нині приймають ентакапон та леводопу/бенсеразид у лікарських формах зі стандартним вивільненням, прийом леводопи/бенсеразиду необхідно припинити напередодні увечері і почати прийом Сталево наступного ранку. Почніть з дози Сталево, яка містить таку саму кількість леводопи або трохи більшу (5-10 %).

Режим переведення на Сталево пацієнтів, які зараз не лікуються ентакапоном.

Розпочинати терапію Сталево можна з доз, відповідних лікуванню, що його зараз приймають пацієнти з хворобою Паркінсона та порушеннями рухів, пов’язаними із закінченням ефекту дози та стан яких не стабілізується поточним лікуванням із застосуванням інгібіторів леводопи/ДДК зі стандартним вивільненням, особливо у пацієнтів без раніше існуючої дискінезії та з дозами леводопи, меншими, ніж 800 мг на добу. Таким пацієнтам рекомендовано запроваджувати лікування ентакапоном окремо та при необхідності підвищувати дозу леводопи перед переведенням на Сталево.

Ентакапон підсилює дію леводопи. Пацієнтам із дискінезією може потребуватись зниження дози леводопи на 10-30 % на початку застосування препарату Сталево. Добова доза леводопи може бути знижена розширенням інтервалів між застосуванням препарату чи/або зниженням дози леводопи залежно від клінічного стану пацієнта.

Коригування дози протягом курсу лікування.

Якщо потрібна більша доза леводопи, потрібно розглянути збільшення частоти прийому доз та/або застосування альтернативної концентрації Сталево у межах рекомендацій із дозування.

Якщо потрібна менша доза леводопи, загальну добову дозу Сталево необхідно знизити шляхом зменшення частоти прийому, збільшуючи час між прийомами дози, або шляхом зменшення концентрації Сталево.

Якщо разом із таблетками Сталево приймаються інші препарати леводопи, слід дотримуватись рекомендацій стосовно максимального дозування.

Припинення терапії препаратом Сталево.

Якщо лікування Сталево (леводопа/карбідопа/ентакапон) потрібно припинити і пацієнта перевести на терапію леводопа/ДДК інгібіторами без ентакапону, для адекватного контролю за паркінсонічними симптомами необхідно збільшити дозу інших протипаркінсонічних препаратів, особливо леводопи.

Застосування для лікування дітей.

Безпека  та  ефективність  застосування  Сталево  для  лікування  пацієнтів,  які  не  досягли

18 років, не встановлені. Таким чином, не рекомендується застосування цього медичного препарату пацієнтами, яким не виповнилося 18 років.

Застосування для лікування пацієнтів літнього віку.

Пацієнти літнього віку не потребують спеціального підбору дози Сталево.

Застосування для лікування пацієнтів з печінковою недостатністю.

Хворим з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості препарат потрібно призначати з обережністю. Може виникнути необхідність зниження дози.

Застосування для лікування пацієнтів з нирковою недостатністю.

Ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику ентакапону. Хворим з нирковою недостатністю тяжкого ступеня, або які перебувають на діалізі терапію Сталево потрібно призначати з обережністю.

 

Побічні реакції.

В наступному розділі міститься опис небажаних ефектів, спричинених леводопою/карбідопою та ентакапоном у поєднанні з леводопою/ інгібітором ДДК.

Леводопа / карбідопа.

Небажані ефекти, які часто виникають під впливом леводопи/карбідопи, є такими, що пов’язані з центральною нейрофармакологічною активністю допаміну. Ці реакції можуть бути зменшені зі зниженням дози леводопи. Найбільш часто виникають такі небажані ефекти як дискінезія, включаючи хореєформну, дистонічну та інші мимовільні рухи. М’язові рухи та блефароспазм можуть бути початковими ознаками того, щоб розглянути зменшення дози леводопи. Нудота як прояв посиленої центральної дофамінергічної активності є поширеним небажаним ефектом, спричиненим леводопою/карбідопою.

Іншими небажаними ефектами, пов’язаними з лікуванням леводопою/карбідопою, є порушення психіки, включаючи параноїчне мислення та психотичні епізоди; депресія з або без розвитку суїцидальних тенденцій; когнітивна дисфункція. Додавання ентакапону до терапії леводопою/ДДК інгібітором (карбідопа або бенсеразід), тобто початок лікування з препаратом Сталево хворого, який ніколи не приймав ентакапон, може сприяти появі деяких із цих психічних змін.

Небажаними ефектами терапії леводопи/карбідопи, які виникають не так часто, є аритмії та/або сильне серцебиття, епізоди ортостатичної гіпотензії, брадикінетичні епізоди (on-off феномен), анорексія, блювання, запаморочення та сонливість.

Інколи при лікуванні леводопою/карбідопою виникали шлунково-кишкові кровотечі, розвиток виразки дванадцятипалої кишки, артеріальна гіпертензія, флебіт, лейкопенія, гемолітична і негемолітична анемії, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, біль у грудях, задишка та парестезія.

Під час лікування леводопою/карбідопою рідко трапляються судоми, але казуальний зв'язок їх виникнення не встановлений.

У пацієнтів, які застосовують агоністи допаміну чи інші допамінергічні засоби, наприклад, Сталево, особливо у великих дозах, відзначались патологічний потяг до азартних ігор, підвищене лібідо та гіперсексуальність, зазвичай оборотні після зниження дози чи відміни препарату.

Інші небажані ефекти, про які повідомлялось у зв’язку з прийомом леводопи, і які можуть також бути потенційними побічними ефектами Сталево, включають:

Неврологічні: атаксія, заціпеніння, підвищене тремтіння рук, рухи м’язів, спазми м’язів, тризм, активізація латентного синдрому Горнера. Також потенційними небажаними ефектами є порушення ходи та падіння під час ходи.

Розлади органа зору: диплопія, розпливчастий зір, розширені зіниці, окулогірний криз.

Шлунково-кишкові розлади: сухість у роті, відчуття гіркоти, слиновиділення, дисфагія, бруксизм, гикавка, біль у животі та шлунку, запор, діарея, метеоризм, відчуття печіння язика, потемніння слини.

Розлади сечовидільної системи: затримка сечовиділення, нетримання сечі, темна сеча, приапізм.

Розлади шкіри: гіперемія, ангіоневротичний набряк, підвищене потовиділення, темний піт, висип, відчуття свербіжу, випадіння волосся.

Метаболічні розлади: збільшення або втрата ваги, набряк.

Психічні порушення: сплутаність свідомості, безсоння, нічні кошмари, галюцинації, марення, ажитація, тривожність, ейфорія.

Інші: слабкість, млявість, втомлюваність, головний біль, захриплість, нездужання, припливи, відчуття збудження, патологічні типи дихання, злоякісний нейролептичний синдром, злоякісна меланома.

Ентакапон.

Найчастіші небажані реакції, спричинені ентакапоном, пов’язані з підвищенням допамінергічної активності і у більшості випадків виникають на початку лікування. Зменшення дози леводопи призводить до зниження тяжкості та частоти реакцій.

Велику частину побічних реакцій становлять шлунково-кишкові симптоми, що включають нудоту, блювання, біль у черевній порожнині, запори та діарею.

Сеча може набувати червоно-коричневого кольору, але це є нешкідливим феноменом.

Класифікація частоти виникнення побічних реакцій:

-                    дуже часто (> 1/10);

-                    часто (>1/100 <1/10);

-                    нечасто (> 1/1000 <1/100);

-                    рідко (>1/10 000 <1/1000);

-                    дуже рідко (<1/10 000), включаючи окремі повідомлення.

Порушення нервової системи.

Дуже часті: дискінезія, загострення паркінсонізму.

Часті: запаморочення, дистонія, гіперкінезія.

Розлади шлунково-кишкової системи.

Дуже часто: нудота.

Часто: діарея, біль у животі, сухість у роті, запор, блювання.

Дуже рідко: анорексія.

Частота невідома: коліти.

Розлади сечовидільної системи.

Дуже часті: зміна кольору сечі.

Розлади з боку шкіри.

Рідко: еритематозний або плямисто-папульозний висип.

Дуже рідко: кропив’янка.

Частота невідома: зміна кольору шкіри, нігтів, бороди та волосся.

Загальні розлади.

Часто: втомлюваність, збільшене потовиділення, падіння під час ходи.

Нечасто: збільшення ваги.

Розлади печінки.

Рідко: зміна показників печінкової функції.

Частота не встановлена: гепатити з ознаками холестазу.

Психічні порушення.

Часто: безсоння, галюцинації, сплутаність свідомості, нічні кошмари, ажитація.

Ентакапон, асоційований із ліводопою, може призвести до підвищеної денної сонливості та до епізодів раптового засинання.

Ізольовані випадки злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС) спостерігалися при різкій відміні терапії чи різкому зниженні дози ентакапону чи інших допамінергічних засобів.

Спостерігалися поодинокі випадки рабдоміолізу.

Лабораторні тести.

При лікуванні леводопою/карбідопою можливі такі зміни лабораторних тестів, що необхідно брати до уваги, лікуючи пацієнтів препаратом Сталево.

У більшості випадків під час прийому леводопи/карбідопи рівні азоту сечовини крові, креатиніну та сечової кислоти є нижчими, ніж коли приймають тільки леводопу. Минущі відхилення від норми включають підвищені показники сечовини крові, глутамат-оксалоацетаттрансамінази AST (SGOT), аланін-амінотрансферази ALT (SGPT), лактатдегідрогенази, білірубіну та лужної фосфатази.

Зниження рівня гемоглобіну, гематокриту, підвищення рівня глюкози сироватки та білих клітин крові, поява бактерій та крові у сечі.

Повідомлялось про позитивні тести Кумбса як під час прийому леводопи/карбідопи, так і при прийомі однієї леводопи, але гемолітична анемія виникає надзвичайно рідко.

Леводопа/карбідопа можуть бути причиною хибного позитивного результату експрес тесту кетонів у сечі, під час кип’ятіння зразка сечі ця реакція не змінюється. Використання методики оксидази глюкози може дати хибнонегативні результати щодо глюкозурії.

 

Передозування.

Існують повідомлення про застосування добової дози леводопи та ентакапону 10000 мг та 40000 мг відповідно. Гострі симптоми в таких випадках включають ажитацію, психоз, кому, брадикардію, вентрикулярну тахиаритмію, дихання по типу Чейн-Стока, зміну кольору шкіри, язика, кон’юнктиви, хроматурію.

Терапія при гострому передозуванні препаратом Сталево подібна до терапії при гострому передозуванні леводопою. Однак піридоксин неефективний для припинення дії Сталево. Рекомендується госпіталізація, і потрібно вжити загальних підтримуючих заходів з негайним промиванням шлунка та прийняти активоване вугілля. Це може прискорити виведення ентакапону, зокрема знижуючи його всмоктування/повторне всмоктування зі шлунково-кишкового тракту.

Необхідний ретельний контроль стану дихальної, серцево-судинної та сечовидільної систем, мають бути вжиті відповідні підтримуючі заходи. Необхідно розпочати ЕКГ-моніторинг, уважно спостерігати за можливим розвитком аритмій. У разі необхідності застосувати необхідну протиаритмічну терапію. Слід взяти до уваги, що, крім Сталево, хворий можливо приймав інші препарати. Значення діалізу при лікуванні передозувань невідоме.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Інформації щодо ефективності та безпечності застосування препарату вагітним жінкам недостатньо, тому препарат не рекомендується до застосування в період вагітності.

Леводопа екскретується в грудне молоко. Ймовірно, що протягом терапії леводопою виникає пригнічення здатності до годування груддю. Дані щодо екскреції карбідопи та ентакапону в грудне молоко відсутні. Інформації про безпеку леводопи, карбідопи та ентакапону для дитини не існує, тому слід утримуватись від годування груддю під час застосування Сталево.

 

Діти.

Застосування препарату даній категорії пацієнтів не показане.

 

Особливості застосування.

Сталево не рекомендується для лікування медикаментозних екстрапірамідних реакцій.

Терапію препаратом потрібно призначати з обережністю пацієнтам з тяжкими захворюваннями серцево-судинної чи дихальної систем, бронхіальною астмою, хворобами нирок або залоз внутрішньої секреції, виразковою хворобою шлунка чи судомами в анамнезі.

Пацієнтам з інфарктом міокарда з ушкодженим атріальним вузлом або пацієнтам з шлуночковою аритмією в анамнезі необхідний моніторинг серцевої діяльності, особливо на початку терапії чи при збільшенні дози.

У всіх пацієнтів, які застосовують Сталево, необхідно контролювати розвиток психічних змін, депресій із суїцидальними тенденціями та іншими формами антисоціальної поведінки. Необхідно з обережністю лікувати хворих, у яких був психоз або є наявним нині.

Необхідно вживати заходи безпеки при супутньому застосуванні антипсихотичних засобів з властивостями блокування допаміновим рецепторів, зокрема особливу увагу слід приділяти антагоністам D2-рецепторів, та спостерігати за пацієнтом на випадок втрати протипаркінсонічного ефекту чи погіршення паркінсонічних симптомів.

Потрібно обережно застосовувати Сталево для лікування хворих з хронічною глаукомою з широким кутом, внутрішньоочний тиск має бути добре контрольованим, а за пацієнтом необхідно спостерігати для виявлення змін внутрішньоочного тиску.

Сталево може спричинити ортостатичну гіпотензію. Тож необхідно з обережністю призначати Сталево пацієнтам, які приймають інші лікарські препарати, що можуть викликати ортостатичну гіпотензію.

Ентакапон разом з леводопою може викликати сонливість та епізоди раптового засинання у пацієнтів з хворобою Паркінсона, тому слід бути обережним при керуванні автотранспортом або роботі, що вимагає швидкості реакції.

Може виникнути необхідність корегування доз інших протипаркінсонічних препаратів при призначенні Сталево пацієнтам, які в даний момент не приймають ентакапон.

Рідко можливе виникнення вторинного рабдоміолізу при тяжких дискінезіях чи злоякісному нейролептичному синдромі (ЗНС). Тому необхідно проводити ретельний моніторинг при раптовій відміні чи зниженні дози леводопи, особливо у пацієнтів, які застосовують нейролептики. ЗНС, включаючи рабдоміоліз та гіпертермію, характеризується моторними симптомами (ригідність, міоклонус, тремор), змінами психічного стану (напр., збудливість, сплутаність свідомості, кома), гіпертермією, автономною дисфункцією (тахікардія, нестійкий артеріальний тиск) та підвищеним рівнем креатин фосфокінази в сироватці крові. В індивідуальних випадках зустрічаються лише деякі з наведених симптомів. Ранній діагноз важливий для належної терапії ЗНС. Після різкого припинення прийому протипаркінсонічних засобів повідомлялося про синдром, подібний до нейролептичного злоякісного синдрому, включаючи м’язову ригідність, підвищену температуру тіла, психічні зміни та підвищення рівня креатин-фосфокінази в сироватці.

У пацієнтів з хворобою Паркінсона інколи спостерігався рабдоміоліз, вторинний щодо тяжкої дискінезії або ЗНС. Таким чином, необхідно спостерігати за будь-яким різким зменшенням дози або припиненням прийому леводопи, особливо у тих пацієнтів, які також приймають нейролептики.

У випадку необхідності заміна Сталево на леводопу та інгібітор ДДК має відбуватися повільно, може знадобитися збільшення дози леводопи.

У випадку необхідності загальної анестезії лікування Сталево може тривати доти, доки хворому дозволено перорально приймати рідину та ліки. Якщо необхідно на деякий час призупинити лікування, прийом Сталево можна поновити у тій самій добовій дозі одразу після того, як хворий зможе приймати ліки всередину.

Протягом застосування Сталево рекомендується періодичне оцінювання стану функції печінки, гематопоетичної, серцево-судинної та сечовидільної систем.

Пацієнтам з діареями в анамнезі необхідний моніторинг маси тіла для уникнення надмірної втрати маси тіла.

Патологічний потяг до азартних ігор, підвищене лібідо та гіперсексуальність можуть спостерігатись протягом терапії агоністами допаміну чи іншими допамінергічними препаратами, наприклад, Сталево.

Пацієнтам з анорексією, астенією та зниженням маси тіла за короткий проміжок часу необхідне медичне обстеження та моніторинг функції печінки.

Сталево містить цукрозу, тому пацієнтам з рідкісною спадковою непереносимістю фруктози, глюкозо-галактозною мальабсорбцією чи цукразо-ізомальтазною недостатністю не рекомендовано застосовувати цей лікарський засіб.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Прийом ентакапону разом з леводопою пов’язують із сонливістю та випадками несподіваного засинання, тому потрібно бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Інші протипаркінсонічні препарати:

Інформації про взаємодію протипаркінсонічних препаратів та Сталево не існує. Високі дози ентакапону можуть вплинути на всмоктування карбідопи. Однак при рекомендованому дозуванні взаємодії з карбідопою не спостерігалося (200 мг ентакапону до 10 разів на добу). Під час вивчення взаємодії між ентакапоном та селегіліном у пацієнтів з хворобою Паркінсона, які приймали леводопу/інгібітор ДДК, не спостерігалося жодної взаємодії. При застосуванні Сталево добова доза селігініну не має перевищувати 10 мг.

Необхідно дотримуватись обережності при одночасному застосуванні Сталево та наступних лікарських препаратів.

Антигіпертензивні препарати: при сумісному застосуванні леводопи з антигіпертензивними препаратами може розвинутись симптоматична ортостатична гіпотензія та знадобитись коригування дози антигіпертензивного засобу.

Антидепресанти: рідко при супутньому прийомі трициклічних антидепресантів та леводопи/карбідопи виникали такі побічні реакції як артеріальна гіпертензія та дискінезія. Не спостерігалось жодних взаємодій між ентакапоном та іміпраміном та між ентакапоном та моклобемідом. Не спостерігалося жодних взаємодій при лікуванні комбінацією леводопи, карбідопи та ентакапону з інгібіторами МАО-А, трициклічними антидепресантами, інгібіторами зворотного захоплення норадреналіну, такі як дезипрамін, мапротилін та венлафаксин та лікарськими засобами, що метаболізуються за допомогою КОМТ (напр., катехол-структуровані сполуки, пароксетин), але слід бути бути обережними при їх одночасному застосуванні разом зі Сталево.

Інші препарати: антагоністи допамінових рецепторів (деякі антипсихотичні та протиблювотні препарати), фенітоїн та папаверин можуть послаблювати терапевтичний ефект леводопи, тому необхідно стежити, щоб у пацієнтів, які приймають ці препарати разом зі Сталево, не було втрати терапевтичного ефекту.

Сталево потенційно може впливати на препарати, метаболізм яких залежить від ізоферменту цитохрому Р450 2С9, напр., S-варфарин. Тому при одночасному застосуванні Сталево з варфарином рекомендується контроль часу зсідання крові.

Інші форми взаємодії: так як леводопа має здатність конкурувати з деякими амінокислотами, у пацієнтів, які перебувають на високобілковій дієті, можуть виникнути порушення всмоктування Сталево.

У шлунково-кишковому тракті леводопа та ентакапон можуть утворювати хелатні сполуки з залізом. Тож різниця у часі між прийомом Сталево та препаратів заліза має становити щонайменше 2-3 години.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Згідно з сучасними даними, симптоми хвороби Паркінсона пов’язані зі зниженням кількості допаміну в полосатому тілі. Допамін не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Леводопа, попередник допаміну, проходить гематоенцефалічний бар’єр та пом’якшує симптоми хвороби. Коли леводопа приймається без інгібіторів метаболічних ферментів, вона більшою мірою метаболізується на периферії, і лише невелика частина прийнятої дози досягає центральної нервової системи.

Карбідопа та бенсеразид, інгібітори ДДК, зменшують периферійний метаболізм леводопи до допаміну, тому більша кількість леводопи досягає мозку. Коли пригнічення декарбоксилування леводопи знижується при одночасному застосуванні інгібіторів ДДК, можна застосовувати меншу дозу леводопи, що знижує розвиток таких побічних реакцій як нудота.

У випадку пригнічення декарбоксилази інгібітором ДДК катехол-О-метилтрансфераза (КОМТ) стає основним периферійним метаболічним шляхом, що прискорює перетворення леводопи у 3-О-метилдопу (3-ОМД), яка є потенційно шкідливим метаболітом леводопи. Ентакапон є зворотним специфічним інгібітором КОМТ, який головним чином діє периферійно та який був розроблений для прийому разом з леводопою. Ентакапон уповільнює кліренс леводопи з кровообігу, що призводить до збільшення площі під кривою концентрація-час (AUC) у фармакокінетичному профілі леводопи. Отже, клінічна відповідь на кожну дозу леводопи посилюється та стає тривалішою.

Фармакокінетика.

а) Загальні характеристики активних компонентів.

Абсорбція/розподіл: Існують істотні міжгрупові та внутрішньогрупові відмінності всмоктування леводопи, карбідопи та ентакапону. Леводопа та ентакапон швидко всмоктуються та виводяться. Порівняно з леводопою карбідопа всмоктується та виводиться дещо повільніше. Біодоступність леводопи становила 15-33 % у разі прийому окремо від двох інших активних компонентів, біодоступність карбідопи становила 40-70 %, а ентакапону - 35 % після прийому дози 200 мг перорально. Їжа, багата на численні нейтральні амінокислоти, може призводити до затримки та зниження абсорбції леводопи. На всмоктування ентакапону їжа значно не впливає. Об’єм розподілу леводопи (0,36-1,6 л/кг) та ентакапону (0,27 л/кг) незначний, дані про об’єм розподілу карбідопи відсутні.

Леводопа зв’язується з білками плазми лише незначною мірою, приблизно на 10-30 %, а карбідопа – приблизно на 36 %, тоді як ентакапон значно зв’язується з білками плазми (приблизно 98 %), головним чином з альбуміном сироватки. В терапевтичних концентраціях ентакапон не заміщує інші ліки, які зв’язуються екстенсивно (напр., варфарин, саліцилова кислота, бутадіон або діазепам), і не заміщується значною мірою ніяким із цих препаратів у терапевтичних або більш високих концентраціях.

Метаболізм та виведення: леводопа екстенсивно метаболізується з утворенням різних метаболітів, найважливіші шляхи – це декарбоксилювання ДОФА-декарбоксилазою (ДДК) та О-метилювання катехол-О-метилтрансферазою (КОМТ).

Карбідопа метаболізується до двох основних метаболітів (α–метил–3–метокси–4–гідроксифенілпропіонової кислоти та α–метил-3,4-дигідроксифенілпропіонової кислоти), які виводяться із сечею у вигляді глюкуронідів та незв’язаних сполук. Незмінена карбідопа становить 30 % загального виведення з сечею.

Ентакапон майже повністю метаболізується перед виведенням з сечею (10-20 %) та жовчею/фекаліями (80-90 %). Основний метаболітичний шлях - глюкуронізація ентакапону, а його активний метаболіт - цис-ізомер - становить приблизно 5 % від загальної кількості в плазмі крові.

Загальний кліренс леводопи перебуває у межах 0,55-1,38 л/кг/год., а ентакапону – в межах 0,70 л/кг/год. Період напіввиведення (t1/2el) леводопи становить 0,6-1,3 години, карбідопи – від 2 до 3 годин та ентакапону – від 0,4 до 0,7 години, для кожного інгредієнта окремо.

Завдяки короткому періоду напіввиведення при повторному прийомі стабільного накопичення леводопи або ентакапону не відбувається.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку: якщо леводопа приймається без карбідопи та ентакапону, її всмоктування у пацієнтів літнього віку інтенсивніше, а виведення - повільніше, ніж у молодих суб’єктів. Однак при комбінації карбідопи з леводопою всмоктування леводопи у молодих суб’єктів та людей літнього віку є подібним, хоча AUC у суб’єктів літнього віку у 1,5 раза вище завдяки зниженій активності інгібітора ДДК та більш низькому кліренсу, на що впливає вік. Фармакокінетика ентакапону не залежить від віку.

Не існує значної різниці між AUC леводопи, карбідопи або ентакапону між молодшими пацієнтами (45-60 років) та суб’єктами літнього віку (60-75 років).

Стать: біодоступність леводопи значно вища у жінок, ніж у чоловіків, через різницю в масі тіла. На біодоступність карбідопи та ентакапону стать не впливає.

Печінкова недостатність: метаболізм ентакапону повільніший у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та середнього ступенів тяжкості (Child-Pugh клас А та Б), що призводить до підвищених концентрацій ентакапону в плазмі у фазах всмоктування та виведення. Не повідомлялося про особливі дослідження фармакокінетики карбідопи та леводопи у пацієнтів з печінковою недостатністю, але попереджається, що пацієнти з непрохідністю жовчних шляхів або тяжкою печінковою патологією мають приймати Сталево з обережністю.

Ниркова недостатність: ниркова недостатність не впливає на фармакокінетику ентакапону. Не повідомлялося про спеціальні дослідження фармакокінетики леводопи та карбідопи у пацієнтів з нирковою недостатністю. Однак для пацієнтів, які знаходяться на діалізі, можна застосовувати довші інтервали дозування Сталево.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті оболонкою, по 50/12,5/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, круглі, двоопуклі, з позначкою LCE 50 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 100/25/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, овальні, з позначкою LCE 100 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 150/37,5/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, продовгуватий еліпс, з позначкою LCE 150 з одного боку;

таблетки, вкриті оболонкою, по 200/50/200 мг: коричнево-червоного, сірувато-червоного кольору, овальні, з позначкою LCE 200 з одного боку.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 15-25 °С в оригінальній упаковці. Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 30 таблеток у флаконі; по 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Заявник. Оріон Корпорейшн / Orion Corporation.

 

Місцезнаходження. Оріонінтіе 1, 02200 Еспоо, Фінляндія / Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.