АПО-КЕТОКОНАЗОЛ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ЗАТ НВЦ "Борщагівський ХФЗ", м. Київ, Україна

Міжнародна непатентована назва: Ketoconazole

АТ код: J02AB02

Форма випуску: Таблетки по 200 мг № 10 (фасування із in bulk фірми - виробника Апотекс Інк., Канада)

Діючі речовини: 1 таблетка містить: кетоконазолу - 200.0 мг

Допоміжні речовини: Декстрати (водні), натрію кроскармелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний

Фармакотерапевтична група: Препарати для лікування грибкових захворювань

Показання: Через ризик серйозної гепатотоксичності препарат застосовують, коли очікувана користь переважає потенційний ризик, особливо зважаючи на наявність інших ефективних протигрибкових засобів.
АПО-Кетоконазол застосовується для лікування грибкових інфекцій, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами (дерматофітами та/або дріжджоподібними грибками):
- дерматофітози, оніхомікози, пароніхія, спричинена кандидою, висівкоподібний лишай, лупа, фолікуліт, спричинені грибками роду Malassezia (раніше називалися Pityrosporum), хронічний кандидоз слизових оболонок і шкіри, що не піддаються лікуванню препаратами для місцевого застосування через локалізацію, площу, глибину ураження шкіри, а також при відсутності ефекту від проведеного раніше місцевого лікування;
- інфекції травного тракту, спричинені дріжджами;
- хронічний вагінальний кандидоз, який рецидивує, якщо місцеве лікування не дало результатів;
- системні грибкові інфекції, наприклад, системний кандидоз, бластомікози, кокцидіоїдомікози, гістоплазмози, хромомікози, паракокцидіоїдомікози.
Кетоконазол слід застосовувати тільки хворим з інфекціями, стійкими до флюконазолу, інтраконазолу, тербінафіну або у хворих з непереносимістю цих препаратів.
Препарат не застосовують для лікування грибкових менінгітів, оскільки кетоконазол погано проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4 роки з моменту виготовлення препарату «in bulk».

Номер реєстраційного посвідчення: UA/1382/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

АПО-КЕТОКОНАЗОЛ

(APO-Ketoconazole)

 

Склад:

діюча речовина: кетоконазол; 1 таблетка містить 200 мг кетоконазолу;

допоміжні речовини: декстрати (водні), натрію кроскармелоза, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний.

 

Лікарська форма.

Таблетки.

 

Фармакотерапевтична група.

Протигрибкові засоби для системного застосування. Код АТС J02A В02.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

Через ризик серйозної гепатотоксичності препарат застосовують, коли очікувана користь переважає потенційний ризик, особливо зважаючи на наявність інших ефективних протигрибкових засобів.

АПО-Кетоконазол застосовується для лікування грибкових інфекцій, спричинених чутливими до препарату мікроорганізмами (дерматофітами та/або дріжджоподібними грибками):

- дерматофітози, оніхомікози, пароніхія, спричинена кандидою, висівкоподібний лишай, лупа, фолікуліт, спричинені грибками роду Malassezia (раніше називалися Pityrosporum), хронічний кандидоз слизових оболонок і шкіри, що не піддаються лікуванню препаратами для місцевого застосування через локалізацію, площу, глибину ураження шкіри, а також при відсутності ефекту від проведеного раніше місцевого лікування;

- інфекції травного тракту, спричинені дріжджами;

- хронічний вагінальний кандидоз, який рецидивує, якщо місцеве лікування не дало результатів;

- системні грибкові інфекції, наприклад, системний кандидоз, бластомікози, кокцидіоїдомікози, гістоплазмози, хромомікози, паракокцидіоїдомікози.

Кетоконазол слід застосовувати тільки хворим з інфекціями, стійкими до флюконазолу, інтраконазолу, тербінафіну або у хворих з непереносимістю цих препаратів.

Препарат не застосовують для лікування грибкових менінгітів, оскільки кетоконазол погано проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр.

 

Протипоказання.

·         Гіперчутливість до кетоконазолу та до інших складових препарату чи до інших імідазольних протигрибкових препаратів;

·         гострі чи хронічні захворювання печінки;

·         одночасний прийом кетоконазолу та препаратів, які є інгібіторами HMG-GoA редуктази та метаболізуються системою ферментів CYP3A4: терфенадин, астемізол, сертиндол, цисаприд, хінидин, пімозид, бепридил, галофантрин, дизопірамід, дофетилід, левацетилметадол (левометадил), мізоластин, тріазолам, мідазолам, симвастатин, ловастатин, алкалоїди ріжків (наприклад, дигідроерготамін), нізолдипін, еплеренон, іринотекан, еверолімус та сиролімус (рапаміцин);

·         діти з масою тіла до 15 кг.

 

Спосіб застосування та дози.

Перед початком лікування препаратом бажано визначити тип грибка, що спричинив захворювання. Терапію можна розпочати до отримання цих результатів, якщо це клінічно виправдано.

АПО-Кетоконазол приймається під час вживання їжі для максимальної абсорбції препарату.

Дорослим препарат призначають по 200 мг (1 таблетка) 1 раз на добу. Якщо на фоні прийому препарату  в  цій  дозі  не спостерігається  суттєвого покращання  стану,  дозу збільшують до 400 мг  (2  таблетки)   1  раз   на добу.   При вагінальному   кандидозі   призначають   400 мг  (2 таблетки) 1 раз на добу.

Дітям з масою тіла  від 15 до 30 кг: 100 мг (½ таблетки) 1 раз на добу;

Дітям з масою тіла  понад 30 кг: як дорослим.

Тривалість лікування визначається клінічною ситуацією та лабораторними тестами. Лікування в усіх випадках повинно бути безперервним до повного клінічного та лабораторного одужання. Недостатній термін лікування може призвести до рецидиву інфекції. У той же час ризик серйозного токсичного ураження печінки зростає зі збільшенням термінів лікування; лікування понад 10 днів можливе тільки після ретельного аналізу співвідношення користь/ризик, оцінки ефективності препарату та при регулярному контролі функції печінки.

Лікування інфекцій, спричинених дріжджоподібними грибками роду Malassezia, не має перевищувати 4 тижнів.

 

Побічні реакції.

Нервова система.

·         Головний біль, запаморочення, сонливість, тремор, парестезії, світлобоязнь, зворотнє підвищення внутрішньочерепного тиску.

Шлунково-кишковий тракт.

·         Диспепсія, в тому числі нудота, блювання, біль у животі, діарея.

Кров та лімфатична система.

·         Тромбоцитопенія.

Імунна система.

·         Рідкі випадки алергічних реакцій, включаючи анафілактичний шок, анафілактоїдні та анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк.

Повідомлялось про випадки виникнення анафілаксії після прийому першої дози.

Гепатобіліарна система.

·         Підвищення рівня печінкових трансаміназ (як правило, оборотне), рідкі випадки проявів тяжкої гепатотоксичності, включаючи жовтяницю, гепатит, підтверджений біопсією некроз печінки, цироз, печінкову недостатність, включаючи летальні випадки та випадки, які потребували трансплантації органа.

Шкіра та підшкірні тканини.

·         Висипання, рідко − кропив’янка, свербіж, фотосенсибілізація.

Ендокринна система.

·         Випадки адренокортикальної недостатності.

Репродуктивна система та молочні залози.

·         Еректильна дисфункція, гінекомастія, розлади менструального циклу; дозозалежне зниження сироваткового рівня тестостерону, при дозах вище 400 мг на добу може виникати олігоспермія, іноді – азооспермія.

·         Інші: алопеція.

В основному побічні реакції на кетоконазол транзиторні, виражені нечітко, рідко вимагають відміни препарату. Однак рідкі випадки печінкової дисфункції вимагають серйозної уваги.

 

Передозування.

Можливе посилення вищенаведених побічних ефектів.

Лікування. Специфічного антидоту кетоконазолу не існує. Протягом першої години при випадковому прийомі великої кількості таблеток доцільним є промивання шлунка, можливий прийом активованого вугілля. Проводять симптоматичну терапію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Недостатньо інформації щодо безпеки застосування кетоконазолу в період вагітності. Препарат слід застосовувати тільки у випадках, коли очікувана користь від його застосування для матері переважає потенційний ризик для плода.

Кетоконазол виділяється в грудне молоко, тому при необхідності прийому препарату жінками, які годують груддю, вигодовування на період лікування слід припинити.

 

Діти.

Дітям з масою тіла до 15 кг препарат не застосовують через відсутність даних про безпеку застосування.

 

Особливі заходи безпеки.

Зважаючи на гепатотоксичність кетоконазолу, препарат слід застосовувати тільки в тих випадках, коли очікувана користь переважає потенційні ризики, враховуючи наявність інших ефективних протигрибкових лікарських засобів.

Ризик серйозних уражень печінки зростає зі збільшенням тривалості лікування; лікування більше 10 днів можливе тільки після ретельного аналізу співвідношення користь/ризик і оцінки ефективності препарату. Незважаючи на незначну частоту серйозних проявів гепатотоксичності (1:10000), всі пацієнти до початку лікування мають ознайомитися із симптомами, які вказують на порушення функції печінки, та мають бути проінформовані про ситуації, при яких необхідно припинити прийом препарату (анорексія, нудота, блювання, втома, жовтяниця, болі в животі, темна сеча).

Обов’язкова перевірка функції печінки до початку лікування для виключення гострих і хронічних захворювань печінки.

Функцію печінки необхідно контролювати у всіх пацієнтів, які отримують АПО-Кетоконазол, на 2 та 4 тижнях лікування, потім щомісяця до закінчення курсу лікування. При трикратному збільшенні активності печінкових ферментів у порівнянні з нормою необхідно вирішувати питання про відміну препарату.

Пацієнтам з підвищеним рівнем печінкових ферментів або з епізодами проявів гепатотоксичності на інші препарати в анамнезі лікування кетоконазолом призначається у виняткових випадках, коли очікувана користь переважає ризик ураження печінки; показники функції печінки при цьому необхідно контролювати частіше.

 

Особливості застосування.

Кетоконазол знижує (в дозі 400 мг на добу і вище) кортизолову відповідь на АКТГ-стимуляцію, тому необхідно контролювати функцію надниркових залоз у хворих із недостатністю функції цих залоз (наприклад, хворобою Аддісона), а також у пацієнтів, які зазнають довгочасного стресу (складні хірургічні втручання, інтенсивна терапія), отримують тривалу терапію кетоконазолом та виявляють ознаки адреналової дисфункції, у дітей пубертатного віку.

Абсорбція препарату зменшується зі зниженням кислотності шлункового соку. При сумісному прийомі антацидих препаратів з кетоконазолом їх потрібно приймати не раніше, ніж через 2 години після прийому АПО-Кетоконазолу.

У період застосування препарату можливе транзиторне зниження рівня тестостерону в плазмі крові.

Пацієнтам зі спадковими станами галактозної непереносимості, лактазної недостатності чи глюкозо-галактозної мальабсорбції цей препарат не призначають.

Перед призначенням кетоконазолу необхідно ретельно зважувати співвідношення ризик/користь від прийому цього препарату, особливо при необхідності тривалого курсу лікування.

Необхідно пам’ятати, що одночасне призначення кетоконазолу і домперидону не рекомендується, оскільки ця комбінація може призвести до підвищення концентрації домперидону в плазмі крові і подовження інтервалу QT.

При призначенні кетоконазолу необхідно враховувати супутню терапію, зважаючи на клінічно значущі медикаментозні взаємодії цього препарату (детально в розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі

з іншими механізмами.

Даних про здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами немає, однак слід враховувати імовірність побічних ефектів з боку нервової системи (запаморочення, сонливість).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

1. Засоби, які впливають на абсорбцію кетоконазолу.

Абсорбція кетоконазолу знижується зі зменшенням кислотності шлункового соку, слід уникати одночасного прийому препаратів, що знижують кислотність шлункового соку (антихолінергічні, антацидні засоби, блокатори Н2-рецепторів).

2. Засоби, які впливають на метаболізм кетоконазолу.

Кетоконазол головним чином метаболізується системою цитохрому CYP3A4.

Ензим-індукуючі препарати, такі як рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, ізоніазид, невірапін та фенітоїн значно знижують біодоступність кетоконазолу. Комбінація кетоконазолу з потужними індукторами цієї ферментної системи не рекомендується.

Ритонавір підвищує біодоступність кетоконазолу. Тому, коли необхідне їх сумісне застосування, доцільно розглянути зменшення дози кетоконазолу.

3. Вплив кетоконазолу на метаболізм інших ліків.

Kетоконазол є потужним інгібітором ферментної системи цитохрому P450 3A4.

Сумісне призначення кетоконазолу і препаратів, які метаболізуються цією ферментною системою, може призвести до підвищення плазмових концентрацій цих препаратів і, як результат, до зростання та/або пролонгації їх ефектів, включаючи небажані ефекти. Тому може бути необхідним відповідне коригування доз.

Одночасне призначення кетоконазолу і домперидону не рекомендується, тому що ця комбінація може призвести до підвищення концентрації домперидону в плазмі крові і подовження інтервалу QT.

а) Препарати, застосування яких протипоказане при лікуванні кетоконазолом:

·         терфенадин, астемізол, сертиндол, цисаприд, хінідин, пімозид, бепридил, галофантрин, дизопірамід, дофетилід, левацетилметадол (левометадил), мізоластин. Їх комбінація з кетоконазолом може призвести до підвищення плазмових концентрацій цих препаратів та до пролонгації інтервалу QT і до аритмій типу «torsades dе pointes» (рідкі випадки);

·         одночасний прийом тріазоламу, орального мідазоламу протипоказаний через надмірну та тривалу фармакодинамічну відповідь;

·         симвастатин, ловастатин, які є інгібіторами HMG-GoA редуктази та метабілізуються системою цитохрому CYP3A4: підвищується ризик дифузної міалгії та рабдоміолізу;

·         алкалоїди ріжків, такі як дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін, метилергометрин (метилергоновін);

·         нізолдипін;

·         еплеренон;

·         іринотекан;

·         еверолімус та сиролімус (рапаміцин).

 

б) Препарати, які необхідно застосовувати з обережністю в комбінації з кетоконазолом, обов’язково контролюючи рівень цих препаратів у плазмі крові, відслідковуючи їх ефекти, в тому числі і небажані та, при необхідності, зменшувати їх дозу:

·         оральні антикоагулянти;

·         інгібітори ВІЛ-протеази (індинавір, саквінавір);

·         деякі протипухлинні препарати (алкалоїди барвінка рожевого, бісульфан, доцетаксел, ерлотиніб, іматиніб);

·         блокатори кальцієвих каналів, які метаболізуються ферментом CYP3A4 (дигідропіридини і, можливо, верапаміл);

·         деякі імуносупресивні препарати (циклоспорин, такролімус);

·         деякі інгібітори HMG-GoA редуктази, такі як аторвастатин;

·         деякі глюкокортикоїди (будесонід, флютиказон, дексаметазон, метилпреднізолон);

·         дигоксин (через інгібіцію Р-глікопротеїну);

·         інші: цилостазол, буспірон, альфентаніл, фентаніл, силденафіл, соліфенацин, алпразолам, бротизолам, внутрішньовенний мідазолам, кветіапін, репаглінід, толдеродин, триметрексат, ебастин, елетриптан, ребоксетин.

Рідкі випадки дисульфірамоподібної реакції на алкоголь характеризуються почервонінням обличчя, висипаннями, периферичними набряками, нудотою, головним болем. Ці симптоми минають, як правило, протягом        кількох годин.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. АПО-Кетоконазол – це синтетичне похідне імідазолдіоксолану. Чинить фунгіцидну та фунгістатичну дію щодо дерматофітів, дріжджів (роду Сandіda, Malassezia, Torulopsіs, Cryptococcus), диморфних і вищих грибів (еуміцетів). Менш чутливі до АПО-Кетоконазолу Aspergіllus spp., Sporothrіxs schenckіі, деякі Dermatіaceae, Mucor spp. та інші фукоміцети, за винятком Entomophthrales. Фармакологічні властивості препарату зумовлені здатністю АПО-Кетоконазолу пошкоджувати клітинну мембрану грибів. За рахунок взаємодії з ферментом 14-α деметилазою АПО-Кетоконазол інгібує біосинтез ергостеролу (есенціального компонента мембран) з ланостеролу. Подібно до інших азольних сполук, механізми протигрибкової дії АПО-Кетоконазолу полягають у пригніченні процесів клітинного дихання,  взаємодії з фосфоліпідами мембрани, порушенні трансформації дріжджових грибів у міцеліальні форми, порушенні біосинтезу тригліцеридів. У високих концентраціях АПО-Кетоконазол може справляти пряму фізико-хімічну дію на мембрани грибів, виявляючи фунгіцидний ефект. Вторинна резистентність до АПО-Кетоконазолу не розвивається.

Фармакокінетика. У кислому середовищі шлунка швидко розчиняється з утворенням гідрохлориду, що добре абсорбується. Біодоступність АПО-Кетоконазолу залежить від секреції соляної кислоти шлунком. Одночасний прийом з їжею може підвищити абсорбцію АПО-Кетоконазолу. Максимальна концентрація в плазмі крові досягається через 1-4 год після прийому внутрішньо. Добре розподіляється в більшості рідин організму. Зв'язування з білками плазми крові становить 84-99 %, переважно з альбумінами. Елімінація з плазми крові має двофазний характер. Період напіввиведення у першій фазі становить близько 2 годин, у термінальній фазі – близько 8 годин. Частково метаболізується шляхом окиснення, деалкілування та ароматичного гідроксилування. Значна частина АПО-Кетоконазолу та його метаболітів екскретується з жовчею, а потім виводиться з калом (57 % протягом  4 днів, з них 20-65 % у незміненому вигляді), залишок виводиться із сечею (13 % протягом  4 днів, з них 2-4 % у незміненому вигляді).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: від білого до слабко-сірого кольору круглі таблетки з плоскою поверхнею, з фаскою та частковою рискою, з гравіруванням «АРО-200» навпроти часткової риски з одного боку, інший бік гладенький.

На поверхні таблеток допускається мармуровість.

 

Термін придатності.

4 роки з моменту виготовлення препарату «in bulk».

Не слід застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці!

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 °С.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в пачці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

ЗАТ НВЦ «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод» (фасування із форми «in bulk» фірми-виробника «Апотекс Інк», Канада).

 

Місцезнаходження.