КЛОПІДОГРЕЛЬ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ТОВ "Дослідний завод "ГНЦЛС", м. Харків, Україна

Міжнародна непатентована назва: Clopidogrel

АТ код: B01AC04

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 75 мг №10 (10х1), № 20 (10х2) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату в перерахуванні на клопідогрель 75 мг

Допоміжні речовини: Лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна (Е 460), макрогол (поліетиленгліколь 1500) (Е 1521), натрію кроскармелоза, кальцію стеарат, метилцелюлоза (Е 461), титану діоксид (Е 171).

Фармакотерапевтична група: Антиагреганти

Показання: Профілактика проявів атеротромбозу:
– у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування – від кількох днів до 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування – від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій або атеротромбоз судин нижніх кінцівок);
– у пацієнтів із гострим коронарним синдромом:
– без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі в пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у пацієнтів, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/12081/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КЛОПІДОГРЕЛЬ

(CLOPIDOGREL)

Склад:

діюча речовина: clopidogrel;

1 таблетка містить клопідогрелю бісульфату в перерахуванні на клопідогрель 75 мг;

допоміжні речовини:  лактози  моногідрат,  крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна (Е 460), макрогол (поліетиленгліколь 1500) (Е 1521), натрію кроскармелоза, кальцію стеарат, метилцелюлоза (Е 461), титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Антитромботичні засоби. Антиагреганти. Код АТС B01A C04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика проявів атеротромбозу:

– у пацієнтів, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування – від кількох днів до 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування – від 7 днів до 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій (ураження артерій або атеротромбоз судин нижніх кінцівок);

– у пацієнтів із гострим коронарним синдромом:

– без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі в пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;

–  із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у пацієнтів, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до компонентів препарату. Тяжка печінкова недостатність, гостра кровотеча (пептична виразка, внутрішньочерепний крововилив); спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози.

 

Спосіб застосування та дози.

Клопідогрель призначають дорослим по 75 мг 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

У хворих із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування препаратом розпочинають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують лікування дозою 75 мг 1 раз на добу (з АСК від 75 мг до 325 мг на добу). Оскільки застосування вищих доз АСК збільшує ризик кровотечі, не рекомендується перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Є дані, що свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

Хворим  із  гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST Клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК (з тромболітиками або без них). Лікування хворих віком від 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після реєстрації симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалась.

 

Побічні реакції.

Кровотеча є найпоширенішою побічною реакцією, вона найчастіше виникає в перший місяць лікування.

Побічні реакції розподілені за системами органів, частота їх виникнення визначена таким чином: поширені (> 1/100, < 1/10), непоширені (> 1/1000, < 1/100), рідко поширені (> 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко поширені (< 1/10 000).

З боку системи  крові: непоширені – тромбоцитопенія, лейкоцитопенія, еозинофілія; рідко поширені – нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію; дуже рідко поширені – тромботична  тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.

З боку імунної системи: дуже рідко поширені – сироваткова хвороба, анафілактоїдні реакції.

З боку психіки: дуже рідко поширені – галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: непоширені – внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – з  летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення; дуже рідко поширені – зміна  смакового сприйняття.

З боку органа зору: непоширені – кровотеча в ділянці ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

З боку органа слуху: рідко поширені – вертиго.

З боку серцево-судинної системи: поширені – гематома; дуже рідко поширені – значний  крововилив, кровотеча з рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи: поширені – носова кровотеча; дуже рідко поширені – кровотечі респіраторного тракту (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку травного тракту: поширені – шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія; непоширені – виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм; рідко поширені – ретроперитонеальний крововилив; дуже рідко поширені – шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: дуже рідко поширені – гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

З боку шкіри: поширені – підшкірний крововилив; непоширені – висипання, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура); дуже рідко поширені – бульозний дерматит (токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема), ангіоневротичний набряк, еритематозні висипання, кропив’янка, екзема, плескатий лишай.

З боку кістково-м’язової системи: дуже рідко поширені – кістково-м’язові крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

З боку сечовидільної системи: непоширені – гематурія; дуже рідко поширені – гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальні порушення: поширені – кровотечі у місці ін’єкції; дуже рідко поширені – гарячка.

Лабораторні дослідження: непоширені – подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.

 

Передозування.

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з подальшими ускладненнями.  У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот клопідогрелю невідомий. За необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не застосовують.

Невідомо, чи потрапляє клопідогрель у грудне молоко, тому за необхідності застосування препарату слід припинити годування груддю.

 

Діти.

Не застосовують.

 

Особливості застосування.

Через ризик кровотечі та несприятливих гематологічних ефектів під час курсу лікування необхідно, якщо з’являються клінічні симптоми, що вказують на кровотечу, терміново провести розгорнутий аналіз крові та інші відповідні тести. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травм, хірургічних втручань або інших патологічних станів, тим, хто отримує лікування АСК, нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП), включаючи інгібітори ЦОГ-2, гепарин або інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa. За пацієнтами слід ретельно стежити щодо будь-яких ознак кровотечі, включаючи приховану кровотечу, особливо протягом перших тижнів лікування та після інвазивних процедур на серці або хірургічного втручання. У випадку планового хірургічного втручання, що не потребує застосування антитромбоцитарних засобів, прийом клопідогрелю слід припинити за 7 діб до операції. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому препарат застосовують з обережністю пацієнтам, які мають схильність до кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що, якщо вони приймають клопідогрель (окремо або в комбінації з АСК), може знадобитися більше ніж звичайно часу для зупинки кровотечі і що вони мають повідомляти про будь-яку незвичну кровотечу (місце або тривалість) лікарю. Перед хірургічним  втручанням або перед прийомом будь-якого нового препарату пацієнти повинні інформувати лікарів (у тому числі стоматологів), що вони приймають клопідогрель.

У період застосування клопідогрелю дуже рідко повідомлялося про тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП), інколи – навіть після  короткочасного застосування. ТТП характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, що асоціюється з неврологічними проявами, порушеннями функції нирок або гарячкою. ТТП – це потенційно летальний стан, що потребує негайного лікування, включаючи плазмаферез.

Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

У пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. У них, як правило, значно частіше виникають серцево-судинні ускладнення після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням CYP2C19.

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю.

Досвід застосування препарату  пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим клопідогрель слід призначати з обережністю.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під  дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі, а також до зниження клінічної ефективності. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

Слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним. Немає доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, такі як, наприклад, Н2-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.

Варфарин. Одночасне застосування клопідогрелю з варфарином не рекомендується, оскільки це може збільшити інтенсивність кровотеч.

Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa. Клопідогрель слід обережно застосовувати пацієнтам, які отримують супутні інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa і тому можуть мати підвищений ризик збільшення кровотечі, зумовленої травмою, хірургічним втручанням або іншими патологічними станами.

Ацетилсаліцилова кислота. АСК не модифікує опосередковане клопідогрелем пригнічення агрегації тромбоцитів, але клопідогрель посилює вплив АСК на колагеніндуковану агрегацію тромбоцитів. Проте одночасне застосування 500 мг АСК двічі на добу протягом доби істотно не збільшувало тривалість кровотечі, зумовленої прийомом клопідогрелю. Фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та АСК можлива, при цьому вона призводить до підвищеного ризику кровотечі. Таким чином, слід бути обережним щодо одночасного застосування цих препаратів.

Гепарин. Клопідогрель не зумовлює необхідності зміни дози гепарину і не модифікує вплив гепарину на згортання крові. Одночасне застосування гепарину не впливає на пригнічення агрегації тромбоцитів, спричинене клопідогрелем. Фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та гепарином можлива, і вона призводить до зростання ризику кровотечі. Таким чином, слід бути обережним при одночасному застосуванні цих препаратів.

Тромболітичні засоби. У пацієнтів із гострим інфарктом міокарда при одночасному застосуванні клопідогрелю, фібринспецифічних або фібриннеспецифічних тромболітичних засобів та гепарину частота випадків клінічно значущих кровотеч подібна до такої, що спостерігаться за умов введення тромболітичних засобів та гепарину одночасно з АСК.

Нестероїдні протизапальні препарати. Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через недостатність досліджень взаємодії з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи збільшується ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні НПЗП. Отже, одночасне застосування НПЗП, включаючи інгібітори ЦОГ-2, та клопідогрелю потрібно проводити з обережністю.

Інша супутня терапія. Не спостерігається клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії, якщо клопідогрель застосовували одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами. Крім того, фармакодинамічна активність клопідогрелю залишалася практично не зміненою при одночасному застосуванні фенобарбіталу, циметидину або естрогенів.

Фармакокінетика дигоксину та теофіліну не змінюється при одночасному застосуванні клопідогрелю. Антациди не впливають на ступінь всмоктування клопідогрелю.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому P4502C9. Потенційно це може призводити до збільшення рівнів у плазмі крові таких препаратів, як фенітоїн і толбутамід, та НПЗП, що метаболізуються P4502C9. Фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

За винятком наведеної вище інформації щодо взаємодії зі специфічними лікарськими засобами  досліджень щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводили. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних дослідженнях клопідогрелю, приймали одночасно інші препарати, включаючи діуретики, бета-блокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, антагоністи кальцію, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, антидіабетичні засоби (включаючи інсулін), протиепілептичні засоби, гормонозамісну терапію та антагоністи GPIIb/IIIa без ознак клінічно значущої побічної дії.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Клопідогрель селективно пригнічує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецепторами на поверхні тромбоцитів та подальшу активацію комплексу  GPIIb/IIIa під дією АДФ і таким чином пригнічує агрегацію тромбоцитів. Біотрансформація клопідогрелю необхідна для утворення активного інгібітору агрегації тромбоцитів. Клопідогрель також пригнічує агрегацію тромбоцитів, індуковану іншими агоністами, шляхом блокування підвищення активності тромбоцитів вивільненим АДФ. Клопідогрель необоротно модифікує АДФ-рецептори тромбоцитів. Отже, тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, пошкоджуються до кінця їхнього життєвого циклу. Нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів.

З першого дня застосування у повторних добових дозах 75 мг виявляється суттєве уповільнення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів. Ця дія прогресивно посилюється і стабілізується між 3 і 7 днями. При стабільному стані середній рівень пригнічення агрегації під дією добової дози 75 мг становить від 40 до 60 %. Агрегація тромбоцитів і тривалість кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 5 днів після припинення лікування.

Фармакокінетика. Після перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується. Однак концентрація основної сполуки в плазмі крові дуже низька та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). Абсорбція становить не менше 50 %, виходячи з рівня метаболітів клопідогрелю, що виводяться із сечею. 

Клопідогрель швидко метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (похідне карбонової кислоти) є неактивним і становить 85 % циркулюючої в плазмі крові сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (приблизно 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз 75 мг) досягається майже через годину після прийому.

Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окиснення клопідогрелю у 2-оксо-клопідогрель з подальшим гідролізом. Окиснювальна реакція регулюється переважно ізоферментами цитохрому Р450 − 2В6 і 3А4 та меншою мірою – 1А1, 1А2 і 2С19. Активний тіоловий метаболіт,  який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, пригнічуючи таким чином агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі крові не виявляється.

Кінетика основного циркулюючого метаболіту лінійна (підвищення концентрації в плазмі  пропорційне дозі) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю.

Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт оборотно зв’язуються з білками  плазми in vitro (98 % і 94 % відповідно). Зв’язування не насичується in vitro в широкому діапазоні концентрацій.

Після застосування пероральної дози клопідогрелю з позначкою 14С приблизно 50 % виділяється із сечею та майже 46 % − з калом протягом 120 годин після прийому. Період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після одноразового і повторного прийому.

Концентрації основного циркулюючого метаболіту в плазмі крові при застосуванні 75 мг клопідогрелю на добу були нижчі у пацієнтів з тяжкими захворюваннями нирок (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл/хв) порівняно з відповідними показниками в осіб із захворюванням нирок середньої тяжкості (кліренс креатиніну від 30 до 60 мл/хв) і з рівнями, що спостерігалися в інших дослідженнях у здорових добровольців. Хоча пригнічення  АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було нижче (на 25 %), ніж у здорових добровольців, подовження тривалості кровотечі було таким самим, як у здорових добровольців, які приймали 75 мг клопідогрелю на добу. Крім того, клінічна переносимість була доброю в усіх пацієнтів.

Фармакокінетика і фармакодинаміка клопідогрелю визначалися під час досліджень з одноразовими та повторними дозами із залученням як здорових добровольців, так і  хворих на цироз (за шкалою Child-Pugh, клас А або В). Застосування добових доз 75 мг клопідогрелю протягом 10 днів було безпечним і добре переносилося. Максимальна концентрація клопідогрелю як при одноразовій дозі, так і в стані рівноваги була у багато разів вищою у хворих на цироз, ніж у здорових осіб. Однак рівні головного циркулюючого метаболіту в плазмі крові, а також дія клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів і тривалість кровотеч були порівнянними в обох цих групах.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою білого або білого з жовтуватим відтінком кольору.

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 ºС.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 або 2 блістери в пачці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

ТОВ «Дослідний завод «ГНЦЛС».

 

Місцезнаходження.

Україна, 61057,  м. Харків, вул. Воробйова, 8.

 

Заявник.

ТОВ «Фармацевтична фірма «ВЕРТЕКС».

 

Місцезнаходження.