ВІЗТРЕКСАТ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: НВ Ремедіз Пвт. Лтд., Індія

Міжнародна непатентована назва: Methotrexate

АТ код: L01BA01

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 500 мг/5 мл по 5 мл у флаконах №1

Діючі речовини: 1 флакон містить: метотрексату 500 мг/5мл

Допоміжні речовини: Вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Злоякісні захворювання; трофобластні захворювання; лейкози; псоріаз з тяжким перебігом (у випадках неефективності інших видів терапії).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11276/01/02

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІЗТРЕКСАТ (Було:МЕТОТРЕКСАТ)

 

 

Склад:

діюча речовина: 1 мл розчину містить метотрексату  25 мг або 100 мг;

допоміжні речовини:  вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги фолієвої кислоти. Код АТС L01В А01. 

 

Клінічні характеристики.

 

Показання. Злоякісні захворювання;

- трофобластні захворювання;

- лейкози;

- псоріаз з тяжким перебігом (у випадках неефективності інших видів терапії).

 

Протипоказання.

- Вагітність;

- період годування груддю;

- тяжкі порушення функції печінки: цироз, фіброз, гепатит;

- тяжкі порушення функції нирок;

- гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія;

- гострий період інфекційних захворювань;

- імунодефіцитні стани (СНІД);

- підвищена чутливість до препарату.

 

Спосіб застосування та дози. Метотрексат застосовують внутрішньо та парентерально: вводять внутрішньом’язово, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, інтратекально. Доза розраховується  виходячи з ваги пацієнта або площі поверхні тіла. Метотрексат ефективний при широкому переліку  онкологічних захворювань  як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами.

Хоріонепітеліома  та  схожі  трофобластні захворювання.  15 – 30 мг  Метотрексату вводять внутрішньом’язово щоденно протягом 5 діб. До початку проведення повторного курсу слід усунути всі прояви токсичності, що триває не менше 1 тижня. Потрібно проводити 3 – 5 курсів. Первинний рак молочної залози з метастазами у пахвові лімфовузли. В комбінації з циклофосфамідом, застосовують матотрексат та флуороурацил як ад’ювантну терапію при радикальній мастектомії. Середня доза Метотрексату становить 40 мг/м2 в 1-шу і 8-му добу лікування.

 

 

При  лейкозах   в складі комбінованої терапії по  3,3 мг/м2  в комбінації з  преднізолоном 40 –   60 мг/м2  щоденно протягом 4 - 6 тижнів. Після  досягнення ремісії   -  по  20 - 30 мг/м2   внутрішньом’язово    двічі  на тиждень (підтримуюча терапія). Введення  метотрексату двічі на тиждень більш ефективне, ніж щоденне.Як альтернативу, призначають метотрексат по 2,5 мг/кг

ваги тіла внутрішньовенно кожні 14 днів.

Менінгеальний лейкоз. У багатьох пацієнтів з лейкозом відмічається ураження ЦНС. У всіх випадках лімфолейкозів  метотрексат можна призначати з метою профілактики уражень з боку центральної нервової системи. Але метотрексат погано   проникає через  гематоенцефаличний бар’єр, тому для адекватної терапії його вводять інтратекально. Доза метотрексату при інтратекальному застосуванні є постійною, незалежно від віку або площі поверхні тіла у пацієнтів віком від 3 років, і  становить  12 мг/м2. У пацієнтів віком до 3 років метотрексат призначають в складі комбінованої терапії. Застосовують зазвичай з тижневим інтервалом до нормалізації клітинного складу спинномозкової рідини. Більші дози метотрексату  можуть спричинити судоми та  інші побічні ефекти, що не контролюються. Та найчастіше вони носять неврологічний характер.

Лімфоми. При  I – II стадіях пухлини Беркіта в деяких випадках метотрексат підтримує ремісію. Рекомендована доза становить 10 -25 мг  внутрішньо через день від 4 до 8 днів. При 3 стадії метотрексат призначають як супутню терапію з другими цитостатиками. Лікування в усіх стадіях  зазвичай полягає в декількох курсах  терапії 7-ми  -  10-ти денними перервами. Та в 3 стадії метотрексат призначають в дозі від 0,625 до 2,5 мг/кг ваги тіла щоденно. При хворбі Ходжкіна відповідь на метотрексат незначна.

При грибоподібному мікозі терапія метотрексатом досягає клінічної ремісії у  половини пацієнтів. Рекомендована доза  становить від 2,5  до 10 мг щоденно протягом кількох неділь або місяців  при постійному контролі формули крові. Також  Метотрексат можна призначати внутрішньом’язово  у дозі   50 мг 1 раз на тиждень або 25 мг  2 рази на тиждень.

При  псоріазі з тяжким перебігом призначають дозу 10 – 25 мг Метотрексату  внутрішьно, внутрішньом’язово або внутрішньовенно і регулюються відповідно до відповіді пацієнта. Початкова доза становить 5 – 10 мг 1 раз на тиждень. Максимальна доза – 30 мг на тиждень.

Добова – 6,25 мг. Після досягнення максимального ефекту дозу слід зменшити до мінімальної підтримуючої, а інтервал між введеннями – максимально збільшити. Пацієнт повинен бути повністю проінформований про загрозу клінічних проявів печінкової токсичності. Необхідно проводити дослідження функції печінки перед початком лікування метотрексатом і повторювати їх  кожні 2 – 4 місяці протягом курсу терапії.

Діти. Ін’єкційний розчин  Метотрексату 1 г/10 мл або 5 г/50 мл є гіпертонічним і не може застосовуватись інтратекально.  Розчин 500 мг/20 мл та 1 г/40 мл теж не призначені для інтратекального застосування.

 

Побічні реакції. Система крові: пригнічення функції кісткового мозку (як наслідок: інфекції, сепсис, різні кровотечі), лейкопенія, тромбоцитопенія, гіпогамаглобулінемія, анемія.

Травна система: гінгівіт, стоматит, фарингіт, нудота, анорексія, блювання, діарея, мелена, кишково-шлункові геморагії, утворення виразок, порушення функції печінки ( значне підвищення рівня печінкових ферментів), жирова дистрофія печінки, ерозивно-виразкові ураження слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, перипортальний фіброз, цироз печінки.

Центральна нервова система: головний біль, запаморочення, порушення зору, геміпарез, судоми. Після інтратекального введення – підвищення тиску спинномозкової рідини.

Сечостатева система: розлади сечовипускання, цистит, гематурія, азотемія, олігоспермія, порушення менструального циклу, вагінальні виразки, безпліддя, спонтанний аборт, тератогенна дія, зниження лібідо, імпотенція, порушення овогенезу, сперматогенезу.

Шкіра: еритематозні висипи, свербіж, кропив¢янка, алопеція, телеангіоектазії, акне, фурункульоз. Зафіксовані поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона та епідермального некролізу.

Дихальна система: легеневі інфільтрати, пневмофіброз, пневмоніти.

Інші: алергія, зниження захисних сил організму, імуносупресія, метаболічні порушення, остеопороз, оперізувальний лишай. Описані випадки анафілактичної реакції і раптової смерті.

 

Передозування. Анорексія, прогресуюче зменшення маси тіла, мелена, лейкопенія, депресія, можливий розвиток коматозного стану. Для лікування застосовують кальцію фолінат – засіб для нейтралізації мієлотоксичної дії  Метотрексату. Кальцію фолінат слід вводити навіть при підозрі на передозування  (інфузія  75 мг у вену протягом 12 годин з подальшим введенням у м’яз по 12 мг 4 рази з інтервалом 6 годин). У випадках виникнення побічних реакцій внаслідок застосування Метотрексату  вводять 6–12 мг кальцію фолінату внутрішньом’язово 4 рази з інтервалом 6 годин.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Експериментально доведено тератогенну дію метотрексату. Тому його не рекомендується призначати жінкам дітородного віку, якщо тільки користь від застосування препарату не переважає можливий ризик. Якщо метотрексат застосовують в період вагітності для лікування онкологічних захворювань або якщо вагітність настала під час терапії, пацієнтку слід попередити щодо можливої шкоди для плода. Метотрексат виділяється у грудне молоко, тому годування груддю під час лікування метотрексатом треба припинити.

 

Діти. Препарат застосовується для лікування дітей з гострою лімфобластною лейкемією,  нейролейкозом, неходжкінськими лімфомами тільки у складі комбінованої терапії. Необхідно дуже обережно застосовувати у немовлят, оскільки в них знижена функція печінки та нирок.

 

Особливості застосування. Лікування Метотрексатом здійснюється тільки в умовах стаціонару під наглядом досвідченого хіміотерапевта. З особливою обережністю потрібно застосовувати Метотрексат при лікуванні пацієнтів з виразковою хворобою, виразковим колітом, а також осіб молодого і літнього віку. До початку, регулярно в процесі лікування і протягом 8 тижнів після закінчення терапії слід контролювати функцію печінки, нирок і склад периферичної крові. При ранньому виявленні більшість побічних явищ є оборотними. У разі їх розвитку слід зменшити дозу препарату або відмінити його і вжити відповідних заходів.

Метотрексат слід обережно застосовувати при лікуванні хворих на аплазію кісткового мозку, лейкопенію, тромбоцитопенію і анемію (в анамнезі). При розвитку лейкопенії можливо виникнення бактеріальної інфекції. У такому випадку лікування Метотрексатом слід припинити і проводити відповідну антибактеріальну терапію. При розвитку вираженої мієлосупресії може знадобитися переливання крові. Токсичний вплив на дихальну систему може швидко прогресувати і призвести до летального кінця. Дія на легені, включаючи фіброз, може виникати при застосуванні препарату в різних дозах (навіть до 7,5 мг на тиждень). При появі ознак легеневої токсичності препарату (кашель, диспное) слід негайно припинити застосування препарату і ретельно обстежити пацієнта. За необхідності проводять симптоматичне лікування.

Слід уникати одночасного застосування Метотрексату з нефро- і гепатотоксичними препаратами. Вживання алкоголю також збільшує ризик гепатотоксичності. Метотрексат у високих дозах не слід призначати хворим з  асцитом  або при випоті у плевральну порожнину.

З метою попередження токсичного впливу необхідно контролювати функцію нирок і концентрацію Метотрексату у крові. Для попередження внутрішньониркової преципітації метотрексату необхідно вводити внутрішньовенно лужні розчини і одночасно достатню кількість рідини: суміші з 40 мл 4,2 % розчину натрію гідрокарбонату та 400 – 800 мл ізотонічного розчину (напередодні введення, в день лікування та наступні 2 – 3 дні). При цьому слід контролювати рівень рН сечі, особливо у перші 24 години від початку інфузії. Не рекомендується зниження рН сечі нижче 6,8. Для лікування псоріазу з тяжким перебігом у зв’язку з високим ризиком розвитку ускладнень Метотрексат слід призначати тільки після точного встановлення діагнозу шляхом біопсії.

У результаті експерименту виявлено ембріотоксичну і мутагенну дії, тому при приготуванні розчинів персонал повинен дотримуватись обережності: використовувати захисний одяг (рукавички, халат), а також окуляри і маску. У разі потрапляння препарату в очі необхідно промити їх великою кількістю води або ізотонічним розчином натрію хлориду. До роботи з препаратом не допускаються вагітні. 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Залежно від індивідуальної чутливості препарат може негативно впливати  на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Препарат має певну імуносупресивну активність, тому при вакцинації під час терапії метотрексатом імунна відповідь може бути слабкішою. Окрім того, застосування живих вакцин може спричиняти тяжкі антигенні реакції. Зв’язаний з білками метотрексат може витіснятися саліцилатами, сульфонамідами, дифенілгідантоїнами, тетрациклінами, хлорамфеніколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. При підвищенні концентрації в плазмі незв’язаного метотрексату можуть посилюватися токсичні ефекти. Метотрексат виводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншими препаратами, які екскретуються тим же шляхом. У результаті концентрація метотрексату в плазмі може збільшуватися. У разі одночасного застосування з пробенецидом дози метотрексату необхідно знижувати. Вінкаалкалоїди можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглутаматів метотрексату. Під час лікування метотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичних лікарських засобів і не вживати алкоголь. Вітамінні комплекси і препарати заліза, що містять фолієву кислоту, можуть знижувати ефективність метотрексату. Нестероїдні протизапальні засоби можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату і посилювати токсичні ефекти. У поодиноких випадках застосування антагоністів фолатів (триметоприм, сульфометоксазол) під час терапії метотрексатом може спричиняти гостру панцитопенію. При одночасному застосуванні етретинату і метотрексату концентрація останнього в плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Метотрексат належить до групи антиметаболітів з цитостатичною активністю. Пригнічує перетворення дигідрофолієвої кислоти на тетрагідрофолієву. Порушується синтез тимідилової кислоти та пурину, що, в свою чергу, пригнічує синтез ДНК і поділ клітин, синтез РНК та білка. Специфічність дії метотрексату виявляється в S-фазі клітинного циклу. Найчутливіші до препарату тканини з високим проліферативним потенціалом (тканини пухлин, кістковий мозок, клітини епітелію, а також клітини плода).

Фармакокінетика. Після введення у м’яз максимальна концентрація в плазмі крові спостерігається через 30 – 60 хв. Метотрексат добре розподіляється у тканинах організму, а також в асцитичній та плевральній рідинах. У тканині нирок визначається протягом декількох тижнів, у тканинах печінки – кілька місяців. При застосуванні в середніх дозах метотрексат не проходить крізь гематоенцефалічний бар’єр. Метаболізуєтся ферментами кишкової мікрофлори, гепатоцитів і інших клітин з утворенням активного метаболіту – поліглутамату (інгібітора дигідрофолатредуктази і тимідилатсинтетази). Термінальний час напіввиведення  - дозозалежний і становить 3 – 10 годин при застосуванні малих і 8 – 15 годин – великих доз препарату. 90 % введеної дози виводиться нирками у незміненому вигляді шляхом клубочковой фільтрації і активної канальцевої секреції і менше 10 % – з жовчю (з подальшою реабсорбцією у кишечнику) протягом 24 годин.

Виводиться переважно із сечею у незміненому вигляді. При порушенні функції нирок елімінація метотрексату уповільнюється, при цьому концентрація його в плазмі крові підвищується. Виділяється у грудне молоко.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: жовтуватий, прозорий розчин.

 

Несумісність. Метотрексат не сумісний із сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні з хлорпромазину гідрохлоридом, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлоридом, розчином гепарину, преднізолон натрій фосфатом і прометазину гідрохлоридом можливе утворення осаду або помутніння розчину.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С в захищеному від світла та недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. Картонна коробка, що містить 1 флакон по 2 мл (50 мг) або 1 флакон по 5 мл       (500 мг). 

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ВІНУС РЕМЕДІС ЛІМІТЕД.

 

Місцезнаходження. 51-52 Індустріальна площа – І, Панчкула – 134109 (Харіана), Індія.

 

Власник реєстраційного посвідчення. ОллМед Інтернешнл, Інк., США.