ВІЗФЛУДАР

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: НВ Ремедіз Пвт. Лтд., Індія

Міжнародна непатентована назва: Fludarabine

АТ код: L01BB05

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 10 мг №10, № 20

Діючі речовини: 1 таблетка містить: флударабіну фосфату еквівалентно флударабіну 10 мг

Допоміжні речовини: Лактоза, мікрокристалічна целюлоза, повідон К-30, магнію стеарат, тальк очищений, натрію кармелоза, кремній колоїдний безводний, крохмаль кукурудзяний висушений, гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид, барвник жовтий, барвник червоний, поліетиленгліколь 6000

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Первинна терапія пацієнтів із В-клітинним хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) і терапія пацієнтів з ХЛЛ, для яких лікування, що включало принаймні один стандартний алкілуючий препарат, виявилося неефективним або хвороба прогресувала під час або після такого лікування;
лікування пацієнтів із неходжкінськими злоякісними лімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності, у тому числі фолікулярних В-клітинних неходжкінських лімфом та мантійноклітинних лімфом.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11279/01/01

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ВІЗФЛУДАР (Було:НЕТРАН)

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить флударабіну фосфату еквівалентно флударабіну 10 мг;

допоміжні речовини: лактоза безводна, целюлоза мікрокристалічна, повідон К-30, магнію стеарат, тальк, натрію кармелоза, кремнію діоксид колоїдний безводний, крохмаль кукурудзяний, гідроксипропілметилцелюлоза, титану діоксид (Е 171), заліза оксид жовтий       (Е 172), заліза оксид червоний (Е 172), поліетиленгліколь 6000.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антиметаболіти. Код АТС L01BB05.

 

Клінічні характеристики.

Показання. Первинна терапія пацієнтів із В-клітинним хронічним  лімфолейкозом (ХЛЛ) і терапія пацієнтів з ХЛЛ, для яких лікування, що включало принаймні один стандартний алкілуючий препарат, виявилося неефективним або хвороба прогресувала під час або після такого лікування;

лікування пацієнтів із неходжкінськими злоякісними лімфомами (НЗЛ) низького ступеня злоякісності, у тому числі фолікулярних В-клітинних неходжкінських лімфом та мантійноклітинних лімфом.

 

Протипоказання. Гіперчутливість до флударабіну та його компонентів, порушення функції нирок (кліренс  креатиніну менше 30 мл/хв.), декомпенсована гемолітична анемія, вагітність, період годування груддю.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі. Лікувати Нетраном слід під наглядом кваліфікованого лікаря, який має досвід  проведення протипухлинної терапії.

Нетран слід приймати внутрішньо, натще або під час прийому їжі, не розжовуючи і запиваючи водою.

Рекомендована доза – 40 мг/м2 поверхні тіла щодня протягом 5 днів кожні 28 днів.

Тривалість лікування залежить від ефективності лікування та толерантності до препарату.

Препарат Нетран слід приймати до досягнення максимальної відповіді на терапію (повна або часткова ремісія настає зазвичай через 6 циклів), а потім застосування препарату слід припинити.

Пацієнти зі зниженою функцією нирок. Для пацієнтів зі зниженою функцією нирок доза препарату потребує корекції. Якщо кліренс креатиніну перебуває в межах 30 – 70 мл/хв., дозу препарату слід зменшити до 50%, для оцінки токсичності необхідно проводити ретельний гематологічний моніторинг.

Лікування препаратом Нетран протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить менше

30 мл/хв.

 

Побічні реакції.

 

Інфекції: інфекційні захворювання/опортуністичні інфекції (такі, як реактивація латентних вірусів, наприклад, оперізувальний лишай, вірус Епштейна-Бара та мультифокальна прогресуюча лейкоенцефалопатія).

Загальні реакції: гарячка,  нездужання, слабкість і втома.

Кровоносна та лімфатична системи: гематологічні реакції (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія) у більшості пацієнтів, яких лікували Нетраном. Ураження кісткового мозку можуть бути тяжкими та кумулятивними. Тривалий вплив Нетрану на зменшення кількості Т-лімфоцитів може призвести до підвищеного ризику умовно-патогенних інфекцій, включаючи інфекції, зумовлені латентною вірусною реактивацією, наприклад, прогресуюча багатофокальна лейкоенцефалопатія.

З боку серцево-судинної системи: у рідких випадках - серцева недостатність, аритмія.

З боку нервової системи: рідко – збудження, коматозний стан, епілептиформні напади, периферична нейропатія.

З боку сечостатевої системи: у рідких випадках - геморагічний цистит, набряки.

З боку шкірних покривів: шкірні висипання, у рідких випадках - синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Порушення обміну речовин: синдром лізису пухлини. Ця категорія небажаних наслідків може включати гіперурикемію, гіперфосфатемію, гіпокальціємію, метаболічний ацидоз, гіперкаліємію, гематурію, уратну кристалурію та ниркову недостатність. Про початок розвитку цього синдрому може свідчити біль у попереку та гематурія.

Часто повідомлялося про набряки.

З боку органів ШКТ: анорексія, нудота, блювання, діарея, стоматит, відзначали випадки шлунково-кишкової кровотечі, можлива зміна рівня ферментів печінки і підшлункової залози.

Органи чуття: порушення зору у пацієнтів, які лікувалися Нетраном. Зрідка траплялися неврит зорового нерва, зорова невропатія та сліпота.

Дихальна система: часто виникає пневмонія. Легеневі алергічні реакції на Нетран (легеневі інфільтрати/пневмоніти/фіброз) у поєднанні із задишкою та кашлем трапляються у поодиноких випадках.

При прийомі великих доз під час досліджень у пацієнтів з гострим лейкозом лікування Нетраном супроводжувалося серйозними неврологічними побічними наслідками (включаючи сліпоту), що приводять до коматозного стану та смерті.

 

Передозування. Симптоми: необоротні зміни ЦНС (втрата зору, кома), мієлосупресія (тромбоцитопенія і нейтропенія).

Лікування: стимуляція екскреції і підтримуюча терапія. Специфічних антидотів немає.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Досвід застосування препарату в період вагітності у людей дуже обмежений, проте він підтверджує результати досліджень у тварин, що виявили ембріотоксичну та/або тератогенну дії. Дані доклінічних досліджень на щурах продемонстрували проходження флударабіну фосфату та/або метаболітів через плацентарний бар’єр. Дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або метаболіти проникають із материнської крові в молоко. Препарат Нетран не можна застосовувати під час вагітності,оскільки він може негативно впливати на плід. На період лікування препаратом „Нетран” годування груддю необхідно припинити.

 

Діти. Безпечність та ефективність дії препарату „Нетран” у дітей не встановлені, тому препарат не застосовують  для лікування цієї категорії пацієнтів.

 

Особливості застосування. Лікування слід проводити під контролем кваліфікованого лікаря, що має досвід проведення протипухлинної терапії. Під час терапії потрібен моніторинг картини периферичної крові, проведення неврологічного огляду. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, що були у межах дози, рекомендованої для ХЛЛ і НЛНХ, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідше (кома і тривожне збудження) або надзвичайно рідко (сплутаність свідомості). Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних побічних дій препарату.

З обережністю слід застосовувати в пацієнтів з підозрою на ниркову недостатність і у віці старше 70 років (при контролі кліренсу креатиніну: якщо кліренс креатиніну від 30 до 70 мл/хв. - доза повинна бути зменшена на 50%). Пацієнтам із послабленим станом здоров’я необхідно вводити Нетран обережно та після ретельного аналізу співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або із захворюванням, спричиненим умовно-патогенною інфекцією в анамнезі.

Пацієнтам з порушенням функції печінки необхідно приймати Нетран обережно і застосовувати лише у разі, коли очікуваний позитивний ефект від препарату перевищує потенційний ризик.

Хоча ураження кісткового мозку, спричинене хіміотерапією, часто є оборотним, введення Нетрану  вимагає ретельного гематологічного моніторингу.

Повідомлялося про тяжке ураження кісткового мозку, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували Нетраном. У дослідженні 1-ї фази, що проводилося з пацієнтами із солідними  пухлинами, середній час досягнення найнижчого рівня становив 13 днів (від 3 до 25 днів) для гранулоцитів і 16 днів (від 2 до 32 днів) - для тромбоцитів. Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення до початку лікування або внаслідок хвороби, або як результат попереднього лікування, яке спричинило ураження кісткового мозку. Спостерігається кумулятивне ураження кісткового мозку.

Нетран є сильнодіючим протипухлинним засобом з потенційно значною побічною токсичною дією. Пацієнтів, які проходять лікування Нетраном, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак токсичного впливу препарату. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично проводити загальний аналіз периферичної крові.

Реакція "трансплантат проти хазяїна" (реакція трансплантованих імунокомпетентних лімфоцитів на організм "хазяїна"), спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують Нетраном. Часто повідомлялося про фатальний наслідок цієї хвороби. Пацієнтам, які потребують переливання крові та які проходять або пройшли лікування Нетраном, необхідно переливати тільки опромінену кров.

Повідомлялося про оборотне погіршення або повторне виникнення уражень раком шкіри, які існували раніше, у декількох пацієнтів під час або після лікування Нетраном.

Було зареєстровано, що, незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або стану реакції Кумбса, під час або після лікування Нетраном можуть виникати аутоімунні реакції, що становлять загрозу для життя та іноді мають летальний кінець (наприклад, аутоімунна гемолітична анемія, аутоімунна тромбоцитопенія, тромбоцитопенічна пурпура, пухирчатка, синдром Еванса). У більшості пацієнтів, які хворіли на гемолітичну анемію, після провокаційної проби Нетраном розвивався рецидив гемолітичного процесу.

Пацієнтам, які проходять курс лікування Нетраном, необхідно проводити ретельний моніторинг для виявлення ознак аутоімунної гемолітичної анемії (зниження гемоглобіну, пов’язане з гемолізом і позитивною реакцією Кумбса). У разі гемолізу рекомендується припинити лікування Нетраном. Для аутоімунної гемолітичної анемії найпоширенішими лікувальними заходами є переливання крові (опроміненої, див. вище) та адренокортикоїдні препарати.

У пацієнтів з хронічним лімфолейкозом і великими пухлинами на першому тижні лікування може спостерігатися синдром лізису пухлини.

Під час і після лікування слід уникати вакцинації живими вакцинами, рекомендується використовувати протизаплідні засоби протягом 6 міс. після закінчення терапії, щоб уникнути настання вагітності.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Застосування препарату „Нетран” може знижувати швидкість реакцій при керуванні автомобілем або роботі з механізмами, оскільки спостерігалися втома, слабкість або порушення зору. Реакції можуть значно знижуватися внаслідок недостатньої тривалості сну, індивідуальної чутливості або особливостей дозування.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій. Не рекомендується сумісне застосовування з пентостатином (деоксикоформіцин); дипіридамол та інші інгібітори зворотного захоплення аденозину послаблюють терапевтичну ефективність Нетрану.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Протипухлинний (цитостатичний) засіб. Інгібує рибонуклеотид-редуктазу, ДНК-полімеразу (альфа/дельта і епсілон), ДНК-праймазу і ДНК-лігазу, пригнічуючи синтез ДНК. Частково інгібує  РНК-полімеразу ІІ і синтез білків; активує механізми фрагментації ДНК і апоптоз лімфоцитів.

Фармакокінетика. 2-фтор-ара-АМФ водорозчинний попередник флударабіну (2-фтор-ара-а) швидко і цілком дефосфорилюється до нуклеозиду 2-фтор-ара-А.  Після разової інфузії хворим із хронічним лімфолейкозом 2-фтор-ара-АМФ у дозі 25 мг/м2 протягом 30 хв. Cmax 2-фтор-ара-А у плазмі (3,5-3,7 мкм) досягається до закінчення інфузії. Визначення рівня 2-фтор-ара-А після 5 уведень показали помірну кумуляцію з максимальними значеннями концентрацій 4,4-4,8 мкм до моменту закінчення інфузії. Протягом 5 днів лікування рівень 2-фтор-ара-А у плазмі збільшувався у 2 рази. Рівні концентрацій після досягнення максимального значення складаються з 3 фаз: початкової Т½ – 5 хв., (Т½ - час напіввиведення) проміжної з Т½ – 1–2 год. і кінцевої Т½ – 20 год. Середній загальний кліренс – 79 мл/хв./м2 (2,2 мл/хв./кг), середній рівень розподілу – 83 л/м2 (2,4 л/кг).

Після прийому флударабіну фосфату внутрішньо рівні 2-фтор-ара-А і площі під кривими змін концентрації речовини у плазмі збільшуються в лінійній залежності від дози, плазмовий кліренс і рівні розподілу залишаються постійними не залежно від дози.

Після прийому внутрішньо Cmax 2-фтор-ара-А становить 20–30 % цього показника при внутрішньовенному введенні препарату і зберігається протягом 1–2 год. Середня біодоступність 2-фтор-ара-А після однократного і повторного введення досягає 50 – 65 %. Проходить через фетоплацентарний бар’єр, проникає в грудне молоко.

2-фтор-ара-а активно транспортується в лейкемічні клітини, у яких рефосфорилюється до монофосфату і частково до ди- і трифосфату (2-фтор-ара-АТФ – основний внутрішньоклітинний метаболіт і єдине цитотоксичне похідне). Максимальний рівень 2-фтор-ара-АТФ у лейкемічних лімфоцитах пацієнтів із хронічним лімфолейкозом спостерігається через 4 год і характеризується значним коливанням пікової концентрації (у середньому 20 µМ). Рівень 2-фтор-ара-АТФ у лейкемічних  клітках значно вище, ніж у плазмі (кумулює у пухлинних клітках).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі таблетки, вкриті оболонкою, світло-оранжевого кольору, з насічкою з одного боку.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25°С у сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 5 таблеток у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці або по 10 таблеток у блістері, по 2 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Напрод Лайф Саінсис Пвт. Лтд., Індія.

 

Місцезнаходження.G-17/1, MIDC, Тарапур Індастріал Еріа, Бойсар, Діст. Тейн-401506, Махараштра, Індія.

 

Власник реєстраційного посвідчення. ОллМед Інтернешнл, Інк., США.