ДАЦИН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ЛІПОМЕД АГ (первинна та вторинна упаковка, проміжний та кінцевий контроль випущених серій)/Тимурган ГмбХ Фармазі і Ко.КГ(виробництво in bulk, проміжний контроль випущених серій in bulk), Швейцарія/Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Dacarbazine

АТ код: L01AX04

Форма випуску: Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін'єкцій або інфузій по 200 мг у флаконах № 10

Діючі речовини: 1 флакон містить дакарбазину 200 мг

Допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, маніт (Е 421)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Злоякісна метастазуюча меланома.
У складі комбінованої хіміотерапії.
Хвороба Ходжкіна. Прогресуюча саркома мяких тканин (крім мезотеліоми, саркоми Капоші) у дорослих.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/11101/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДАЦИН

(DACIN®)

 

Склад:

діюча речовина: dacarbazine;

1 флакон містить дакарбазину 200 мг;

допоміжні речовини: кислота лимонна безводна, маніт (Е 421).

 

Лікарська форма. Порошок ліофілізований для приготування розчину для ін’єкцій або інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код АТС L01A X04.

 

Клінічні характеристики.

Показання .

Злоякісна метастазуюча меланома.

У складі комбінованої хіміотерапії.

Хвороба Ходжкіна. Прогресуюча саркома м¢яких тканин (крім мезотеліоми, саркоми Капоші) у дорослих.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до дакарбазину або до будь-якої іншої складової препарату.

Лейкопенія та/або тромбоцитопенія, тяжка печінкова та/або ниркова недостатність.

Вагітність і період годування груддю.   

 

Спосіб застосування та дози.

Застосовують внутрішньовенно. Терапію повинен проводити лікар, який має досвід роботи в онкології та гематології.

Дакарбазин чутливий до дії сонячного світла. Всі розчини дакарбазину мають бути захищені від дії світла, також і під час введення (стійкий до світла інфузійний набор).

Введення слід проводити дуже обережно, уникаючи потрапляння розчину дакарбазину в тканини, адже це може спричиняти ушкодження тканин та біль у місці введення. Якщо екстравазація відбулася, введення слід негайно припинити, а залишок дози ввести в іншу вену.

Злоякісна меланома.

При монотерапії дакарбазин призначають, як правило, у дозі 200 - 250 мг/м2 поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної ін’єкції 1 раз на добу протягом 5 діб, повторні курси – кожні 3 тижні.

Як альтернативу внутрішньовенній болюсній ін’єкції розчин дакарбазину можна вводити способом короткотривалої інфузії (протягом 15 - 30 хв).

Також можливо призначати дакарбазин як внутрішньовенну інфузію в дозі 850 мг/м2 1 раз на добу, потім 1 раз кожні 3 тижні.

Хвороба Ходжкіна.

Дацин призначають у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла на добу (внутрішньовенно) кожні 15 діб. У цьому разі препарат застосовують у комбінації з доксорубіцином, блеоміцином та вінбластином (ABVD режим дозування).

 

Саркома м’яких тканин у дорослих.

Для лікування саркоми м’яких тканин у дорослих Дацин призначають у дозі 250 мг/м2 на добу внутрішньовенно (1 - 5 днів) у комбінації з доксорубіцином кожні 3 тижні (ADIC).

Під час терапії дакарбазином слід періодично перевіряти показники крові, функціональний стан нирок та печінки. Оскільки часто спостерігаються реакції з боку травного тракту, рекомендується проводити підтримуючу терапію та застосовувати протиблювотні засоби.

Оскільки можуть виникнути шлунково-кишкові і гематологічні порушення, перед кожним курсом терапії Дацином потрібен ретельний аналіз ризику користі від лікування препаратом.

Тривалість лікування.

Тривалість лікування лікар визначає індивідуально для кожного випадку, враховуючи багато факторів (тип та стадія захворювання, комбінована терапія, побічні ефекти та лікувальний ефект, які спричиняє дакарбазин тощо). При хворобі Ходжкіна зазвичай рекомендують проводити 6 циклів ABVD комбінованої терапії. При саркомі м’яких тканин та злоякісній меланомі тривалість лікування визначається ефективністю дакарбазину та толерантністю до нього пацієнта.

Швидкість введення.

Дози, менші за 200 мг/м2, можуть повільно вводитися як внутрішньовенна ін’єкція. Більші дози дакарбазину  (від 200  до  850  мг/м2)  вводять як внутрішньовенну інфузію протягом 15 - 30 хв.

Рекомендується спочатку перевірити прохідність судин шляхом введення 5 - 10 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для інфузій або 5 % розчину глюкози. Ці ж самі розчини використовують для промивання флакона після ін’єкцій від залишкових кількостей препарату.

При  розчиненні  у  воді без подальшого розведення 0,9 % розчином натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчином глюкози отриманий розчин препарату (100 або 200 мг дакарбазину) є гіпоосмолярним (100 мосмоль/кг), тому його слід вводити повільно, понад 1 хв, замість швидкого болюсного внутрішньовенного введення за декілька секунд.

Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю.

Якщо у пацієнта лише незначне порушення функції нирок або печінки, коригування дози необов’язкове. У хворих з комбінованою нирковою та печінковою недостатністю збільшується час виведення дакарбазину. Проте досі немає ніяких затверджених рекомендацій щодо зменшення дози для таких хворих.

Особи літнього віку.

Немає ніяких рекомендацій щодо застосування дакарбазину в осіб літнього віку, оскільки відсутній достатній досвід застосування цього препарату у цій категорії пацієнтів.

 

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Розчин готують безпосередньо перед введенням, використовують негайно.

Дакарбазин чутливий до сонячного світла, тому всі засоби для приготування та введення розчину необхідно захищати  від світла, наприклад, системи для вливання з полівінілхлориду, які стійкі до світла.

При використанні звичайних систем для вливання їх слід обгортати УФ-стійкою фольгою.

a) Приготування розчину дакарбазину (дозування 100 мг та 200 мг):

– асептично  вносять  потрібну  кількість  води  для ін'єкцій (дакарбазин 100 мг – у 10 мл, 200 мг – у 20 мл) у флакон з препаратом і струшують до повного розчинення. Свіжоприготовлений розчин вводять як повільну ін’єкцію.

Для внутрішньовенної інфузії отриманий свіжоприготовлений розчин розводять у 200 - 300 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчину глюкози. Цей розчин водять як короткотривалу внутрішньовенну інфузію протягом 15 - 30 хв.

б) Приготування розчину дакарбазину (дозування 500 мг і 1000 мг):

– асептично вносять 50 мл води для ін'єкцій у флакон з препаратом і струшують до повного розчинення. Отриманий розчин розводять у 200 - 300 мл 0,9 % розчину натрію хлориду для ін’єкцій або 5 % розчину глюкози. Цей розчин вводять як  внутрішньовенну інфузію протягом 20 - 30 хв.

Порошок дакарбазину можна застосовувати лише одноразово. Перед введенням розчин візуально перевіряють, використовують лише прозорий, практично вільний від нерозчинених частинок розчин.

Будь-яка частина вмісту флакона, що залишається після приготування розчину, знищується, так само як і розчини, що не пройшли візуальної перевірки.

Всі матеріали, що використовувалися при виготовленні та введенні розчину, повинні утилізовуватися (спалюватися).

 

Побічні реакції.

Частота: дуже поширені (> 1/10), поширені (> 1/100, < 1/10), непоширені (> 1/1 000, < 1/100), рідко поширені (> 1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко поширені (< 1/10 000), включаючи поодинокі випадки.

З боку кровоносної та лімфатичної системи: поширені – анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія;  рідко поширені – панцитопенія, агранулоцитоз. Останні залежать від дози і відстрочені, з низькою частотою, що виникають після 3 - 4 тижня.

З боку імунної системи: рідко поширені – анафілактичні реакції.

З боку нервової системи: рідко поширені – головний біль, погіршення зору, конфузія, апатія, судоми, парестезія лицьового нерва.

З боку судин: рідко поширені – приплив крові до обличчя.

З боку травного тракту: поширені – анорексія, нудота, блювання;  рідко поширені – діарея.

Гепатобіліарні порушення: рідко поширені – обструкція печінкової вени – до некрозу печінки, збільшення активності печінкових ферментів.

З боку сечовидільної системи: рідко поширені – ниркова недостатність.

З боку шкіри: непоширені – алопеція, гіперпігментація, фотосенсибілізація; рідко поширені – еритема, макулопапульозна екзантема, кропив’янка.

Загальні і місцеві порушення: непоширені – грипоподібний синдром;  рідко поширені – запалення в місці введення.

Лабораторні показники: рідко поширені – підвищення рівня печінкових ензимів.

Порушення травного тракту, такі як анорексія, нудота, блювання – загальні і тяжкі. У рідких випадках спостерігалася діарея.

Часто спостерігалися зміни в аналізі крові (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія) дозозалежні і відстрочені, з низькою частотою, що виникають після 3 - 4 тижня. Були описані рідкі випадки панцитопенії і агранулоцитозу.

Після застосування дакарбазину спостерігалися грипоподібний синдром із втомою, ознобом, гарячкою і м’язовим болем. Ці симптоми можуть повторюватися і після наступних введень.

У рідких випадках може спостерігатися підвищення  активності печінкових ферментів (наприклад, лужної фосфатази).

Під час монотерапії дакарбазином або у комбінованій терапії рідко спостерігався некроз печінки внаслідок закупорення внутрішньопечінкових вен (вено-облітеруюча хвороба печінки), який виникав протягом другого циклу лікування. Мали місце гарячка, еозинофілія, біль у животі, збільшення печінки, жовтуха і шок. Симптоми прогресували протягом декількох годин або днів. Оскільки були повідомлення про летальний кінець, слід  уважно і часто перевіряти розмір і функції печінки, а також проводити аналіз крові (особливо вміст еозинофілів). У поодиноких випадках при підозрі на вено-облітеруючу хворобу була успішною терапія з високою дозою кортикостероїдів (наприклад, гідрокортизон 300 мг на добу) або без фібринолітичних агентів подібних до гепарину або тканинних активаторів плазміногену.

Подразнення та деякі побічні реакції, що виникають у місці введення, вважаються  результатом формування продуктів фотодегідратації.

Рідко спостерігалося порушення функції нирок з підвищенням в крові концентрації речовин, які виводяться з сечею.

Рідко можуть спостерігатися побічні ефекти з боку центральної нервової системи, такі як головний біль, порушення зору, галюцинації, сонливість і судоми.

Після ін’єкції можуть спостерігатися парестезія і припливи жару до обличчя.

Дуже рідко можуть спостерігатися алергічні реакції на шкірі, такі як еритема, макулопапульозна еритема або кропив’янка.

Нечасто можуть спостерігатися алопеція, гіперпігментація і фоточутливість шкіри. Були описані рідкі випадки анафілактичних реакцій.

Паравенозна ін’єкція може призвести до місцевого болю і некрозу.

 

 

 

Передозування.

Першими очікуваними ускладненнями при передозуванні дакарбазину є пригнічення функції кісткового мозку, зрештою аплазія кісткового мозку, яка може настати через два тижні. Зменшення рівня лейкоцитів та тромбоцитів може спостерігатися на 4-му тижні. Навіть якщо передозування лише підозрюється, необхідно проводити довготривалий моніторинг показників крові пацієнта.

Специфічний антидот невідомий.

Не слід допускати передозування дакарбазину.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Не застосовують.

Жінки дітородного віку повинні уникати вагітності протягом лікування Дацином.

 

Діти.

Поки що немає достатньо інформації щодо застосування дакарбазину дітям, тому Дацин не призначають цій віковій категорії пацієнтів.

 

Особливі заходи безпеки.

Слід дотримуватися стандартних запобіжних заходів при роботі з цитостатичними лікарськими засобами, що мають тератогенний, мутагенний та канцерогенний ефект.

Дакарбазин – протипухлинний агент. Перш ніж відкрити флакон, необхідно ознайомитися з правилами роботи з цитостатиками.

Дакарбазин можуть відкривати лише досвідчені особи, і так само, як і у всіх випадках роботи з цитостатиками, слід уникати впливу препарату на персонал. При вагітності слід уникати будь-якого контакту з цитостатиками. Приготування розчину проводять у спеціальному місці, працюючи над підносом, який можна мити, або над адсорбуючим папером, під який підстилають пластикову підстилку.

Потрібно вдягати відповідні захисні окуляри, рукавички, маску на обличчя та фартух. Шприци та засоби для введення слід ретельно збирати, щоб забезпечити їх герметичність та уникнути витікання розчину препарату.

При потраплянні розчину на будь-яку поверхню її слід негайно ретельно вимити, також вимити руки та обличчя.

У разі витікання розчину, рідина прибирається за допомогою адсорбуючого матеріалу. Поверхня, на яку потрапив розчин, миється, увесь контамінований матеріал підлягає утилізації (спалюванню).

Приготування розчину для внутрішньовенного введення:

Розчин готують безпосередньо перед введенням, використовують негайно.

Дакарбазин чутливий до сонячного світла, тому всі засоби для приготування та введення розчину необхідно захищати розчин від світла, наприклад, системи для вливання з полівінілхлориду, які стійкі до світла.

При використанні звичайних систем для вливання їх слід обгортати УФ-стійкою фольгою.

Уникайте будь-якого контакту зі шкірою та слизовою оболонкою та будь-якої можливої абсорбції готового розчину. Під час підготовки розчину рекомендується користуватися рукавичками та маскою. У випадку потрапляння розчину на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх великою кількістю води.

З метою безпеки необхідно позбутися матеріалів, які контактували з препаратом, із дотриманням вимог щодо використання та утилізації цитотоксичних препаратів.

 

Особливості застосування.

Терапію повинен проводити лікар, який має досвід роботи в онкології та гематології, в медичних закладах, де є можливість перевірити клінічні, біохімічні та гематологічні показники протягом та після терапії.

Якщо з’явилися реакції гіперчутливості або ж функціональна ниркова чи печінкова недостатність, слід негайно припинити лікування дакарбазином. Якщо спостерігаються оклюзивні захворювання печінкових вен, подальше лікування цим препаратом протипоказане.

Лікар повинен знати про тяжке ускладнення терапії (що рідко зустрічається і є наслідком некрозу печінки), обумовлене закупорюванням внутрішньопечінкових вен. Тому необхідно проводити періодичний контроль розміру печінки, її функції та аналіз крові (особливо рівень ацидофільних гранулоцитів). У деяких випадках при підозрі на обструкцію вен є ефективною рання терапія високими дозами кортикостероїдів (наприклад, гідрокортизон 300 мг на добу) з або без гепарину чи активаторів тканинного плазміногену.

Тривала терапія може спричинити кумулятивну токсичну дію кісткового мозку.

Враховуючи можливе пригнічення функції кісткового мозку, необхідно періодично проводити перевірку рівня лейкоцитів, еритроцитів та тромбоцитів у крові. Пригнічення гемопоезу може бути підставою для тимчасового або остаточного припинення терапії цим препаратом. Екстравазація препарату під час внутрішньовенного введення призводить до ушкодження тканин та сильного болю.

Протягом терапії дакарбазином необхідно утримуватися від прийому алкоголю та гепатотоксичних препаратів.

Чоловікам рекомендується користуватися надійними засобами контрацепції протягом лікування та протягом 6 місяців після закінчення лікування.

Потенційний ризик для жінок репродуктивного віку: жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування дакарбазином.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування Дацином слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У разі попереднього або супутнього лікування препаратами, що чинять несприятливу дію на кістковий мозок (цитостатичні агенти, радіотерапія), можливе посилення мієлотоксичності Дацину.

Вивчення метаболізму не проводилося, але відомо, що гідроксилування вихідної речовини сприяє підсиленню її протипухлинної дії. Препарат метаболізується в печінці за допомогою P450 (CYP1A1, CYP1A2, і CYP2E1). Це необхідно враховувати у разі одночасного призначення лікарських засобів, що метаболізуються цими ж ферментами.

Дацин може підсилювати фотосенсибілізуючу дію метоксипсоралену.

У хворих на пухлинні захворювання збільшується тромботичний ризик, тому таким пацієнтам часто призначають антикоагулятивну терапію. Велика індивідуальна варіабельність коагулятивності у таких пацієнтів у поєднанні з можливою взаємодією пероральних антикоагулянтів з препаратами, що застосовуються для протипухлинної хіміотерапії, потребує збільшення частоти тестів INR при одночасному призначенні пацієнту хіміотерапії та пероральних антикоагулянтів.

Протипоказане одночасне застосування:

вакцина проти жовтої гарячки: ризик фатального системного захворювання, спричиненого вакциною.

Не рекомендовано одночасне застосування:

фенітоїн (та шляхом екстраполяції фосфенітоїн). При одночасному застосуванні дакарбазину з фенітоїном можливе зниження гастроінтестинальної абсорбції останнього та, як наслідок, підвищення ризику розвитку судом. Існує також ризик підвищення токсичності або зниження ефективності цитостатика внаслідок підвищення печінкового метаболізму фенітоїном або фосфенітоїном.

Живі послаблені вакцини (за винятком вакцини проти жовтої гарячки). Підвищення ризику виникнення системного захворювання, спричиненого вакциною, яке може бути фатальним. Цей ризик підвищується у пацієнтів, які вже мають знижений імунітет внаслідок основного захворювання.

Слід застосовувати неактивну вакцину, якщо така існує (поліомієліт).

Комбінації, які потребують уваги:

Імуносупресанти: виражена імуносупресія з ризиком виникнення проліферації лімфатичної тканини.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Дацин – алкілуючий цитостатичний засіб триазенової структури.

Механізм дії полягає в пригніченні росту клітин (що не пов’язано з клітинним циклом) та в інгібуванні синтезу ДНК. Дакарбазин також має алкілуючий ефект та може включатися в інші цитостатичні механізми.

Вважається, що сам дакарбазин не має антинеопластичного ефекту, але в результаті мікросомального N-деметилування він швидко перетворюється на 5-аміно-імідазол-4-карбоксамід та метильний катіон, які зумовлюють алкілуючу дію дакарбазину.

Фармакокінетика. Після внутрішьовенного введення дакарбазин швидко проникає в тканини. Зв’язування з білками плазми крові становить 5 %. Кінетика в плазмі дифазова, з початковим періодом напіввиведення 20 хв і термінальним – приблизно 0,5 - 3,5 години. Дакарбазин є неактивним, доки не метаболізується у печінці цитохромом P450, що призводить до утворення активних N-деметильованих сполук НММТІС та МТІС. Цей процес каталізується ферментами CYP1A1, CYP1A2 та CYP2E1.

МТІС надалі метаболізується до 5-аміно-імідазолу-4-карбоксаміду (АІС). Дакарбазин підлягає в печінці як гідроксилюванню, так і деметилюванню. Приблизно 20 - 50 % лікарського засобу виводиться у незміненому стані нирками за рахунок канальцевої секреції.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: білий ліофілізований порошок.

 

Несумісність.

Дакарбазин – розчин за хімічною структурою несумісний з гепарином, гідрокортизоном, L-цистеїном і натрію гідрогенкарбонатом.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Приготований розчин можна зберігати не більше 24 годин при температурі від 2 до 8 °С за умов, що його приготування проводилося в асептичних умовах.

Упаковка.

По 10 флаконів з порошком у коробці з картону.

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Ліпомед АГ.

Місцезнаходження.