ПАМІФОС

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ТОВ "Люм’єр Фарма", м. Київ, Україна

Міжнародна непатентована назва: Pamidronic acid

АТ код: M05BA03

Форма випуску: Концентрат для приготування розчину для інфузій, 3 мг/мл по 5 мл (15 мг), або по 10 мл (30 мг), або по 20 мл (60 мг), 30 мл (90 мг) у флаконах № 1 (пакування із in bulk фірми-виробника «медак ГмбХ», Німеччина)

Діючі речовини: 1 мл концентрату містить 3 мг динатрію памідронату, що відповідає 2,527 мг памідронової кислоти

Допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати кальцію та засоби для профілактики і лікування остеопорозу

Показання: Лікування захворювань, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів: гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами; остеолітичні ураження у пацієнтів з метастазами кісток, пов’язані з раком молочної залози; множинна мієлома ІІІ стадії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10694/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПАМІФОС

(PAMIFOS)

Склад:

діюча речовина: pamidronate disodium;

1 мл концентрату містить 3 мг динатрію памідронату, що відповідає 2,527 мг памідронової кислоти;

допоміжні речовини: натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група.

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

Код АТС M05B A03.

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування захворювань, що супроводжуються підвищеною активністю остеокластів: гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами; остеолітичні ураження у пацієнтів з метастазами кісток, пов’язані з раком молочної залози; множинна мієлома ІІІ стадії.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до памідронату або інших бісфосфонатів чи до компонентів препарату. Ниркова недостатність. Період вагітності і годування груддю. Дитячий вік.

 

Спосіб застосування та дози. Препарат не можна вводити внутрішньовенно струминно.

Паміфос вводять внутрішньовенно повільно шляхом інфузії!

Концентрат для інфузій перед введенням слід додатково розвести розчином для інфузій, який не містить кальцію (наприклад, 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози).

Розчин слід застосовувати негайно після розведення!

Концентрація Паміфосу в інфузійному розчині не повинна перевищувати 90 мг/250 мл. Швидкість інфузії препарату не повинна перевищувати 60 мг/год (1 мг/хв). Як правило, доза Паміфосу, що становить 90 мг і міститься в 250 мл інфузійного розчину, вводиться протягом 2 годин.    

Для пацієнтів з мієломною хворобою і при гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами, рекомендується не перевищувати дозу Паміфосу, що становить 90 мг, і вводити її в 500 мл інфузійного розчину більше 4 годин.

Для того, щоб звести до мінімуму локальні реакції у місці інфузії препарату, ін’єкційна голка повинна бути акуратно встановлена у просвіті вени відносно великого калібру.

Застосовувати тільки свіжоприготовлений і чистий розчин!

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісними пухлинами.

Перед початком застосування Паміфосу або в ході терапії рекомендується провести регідратацію хворого за допомогою 0,9 % розчину натрію хлориду. Загальна доза Паміфосу, яка застосовується протягом курсу лікування, залежить від початкового рівня кальцію у сироватці крові пацієнта. Наведені нижче рекомендації складені на підставі клінічних даних щодо невідкоригованих значень концентрації кальцію. Однак наведені у таблиці діапазони доз Паміфосу можна застосовувати і для тих значень рівня кальцію, які скориговані після регідратації пацієнтів з урахуванням рівня білка або альбуміну сироватки крові.

 

Початковий рівень кальцію плазми		Рекомендована загальна доза	Концентрація розчину для інфузії	Максимальна швидкість інфузії
ммоль/l	мг% (мг/100 мл)	мг	мг/мл	мг/год
< 3	< 12	15 - 30	30/125	22,5
3 - 3,5	12 - 14	30 - 60	30/125 60/250	22,5
3,5 - 4	14 - 16	60 - 90	60/250 90/500	22,5
> 4	> 16	90	90/500	22,5

 

Загальна доза Паміфосу може бути введена як протягом одноразової інфузії, так і за допомогою декількох інфузій, що здійснюються протягом 2 - 4 послідовних днів.

Максимальна курсова доза препарату (і для першого, і для наступних курсів лікування) становить 90 мг.

Більш високі дози не покращували стан хворого.

Суттєве зниження концентрації кальцію у крові звичайно спостерігається через 24 - 48 годин після введення Паміфосу, а нормалізація цього показника – протягом 3 - 7 днів. Якщо нормалізація рівня кальцію в крові у межах зазначеного часу не досягається, можливе додаткове введення препарату.

Клінічний досвід, накопичений до цього часу, свідчить про те, що зі збільшенням кількості курсів введення препарату ефективність Паміфосу може знижуватися.

 

Множинна мієлома.

Рекомендована доза – 90 мг кожні 4 тижні.

 

Остеолітичні ураження у пацієнтів з метастазами кісток, пов’язані з раком молочної залози.

Рекомендована доза – 90 мг кожні 4 тижні. У період хіміотерапії ця доза може застосовуватися також у 3-тижневих інтервалах.

Лікування рекомендується продовжувати до суттєвого покращання стану хворого.

 

Показання	Зразок лікування	Розчин для інфузій, мг/мл	Швидкість інфузії, мг/год
Метастази кісток	90 мг/2 год кожні 4 тижні	90/250	45
Множинна мієлома	90 мг/2 год кожні 4 тижні	90/500	22,5

 

Порушення функції нирок.

Препарат не слід застосовувати для лікування хворих з тяжкими порушеннями функцій нирок (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), за винятком випадків, загрозливих для життя, – гіперкальціємії, зумовленої злоякісними пухлинами, де результат вище за потенційний ризик.

Регулювання дози не потрібно при станах від незначного (кліренс креатиніну 61 - 90 мл/хв) до помірного погіршання функції нирок (кліренс креатиніну 30 - 60 мл/хв). Для таких пацієнтів інфузія не повинна перевищувати 90 мг/4 год (приблизно 20 - 22 мг/год).

Як і при застосуванні інших внутрішньовенних бісфосфонатів, рекомендується контролювати функцію нирок, наприклад досліджувати креатинін сироватки до кожної дози препарату. У пацієнтів з метастазами злоякісних пухлин у кістках, які отримують Паміфос, потрібно припинити терапію, доки функція нирок не повернеться на 10 % до початкового значення, якщо є ознаки погіршання функції нирок.

 

 

 

Порушення функції печінки.

Відсутні дані щодо застосування препарату у пацієнтів з помірними порушеннями функції печінки. Тому немає рекомендацій щодо застосування Паміфосу цим пацієнтам.

Побічні реакції.

Найчастішими небажаними реакціями є грипоподібні стани і пропасниця. Пропасниця (збільшення температури тіла на 1 - 2 °С) зазвичай розвивається у перші 48 годин після першої дози препарату, частіше без подальшого розвитку і триває не більше 24 годин.

Гострі грипоподібні стани зазвичай проявляються при першій інфузії препарату, запалення у місці введення розвивається при введенні високих доз (> 1/100, < 1/10).

Безсимптомна кальціємія виникає дуже рідко (< 1/10000).

Критерії  оцінки частоти небажаних реакцій: дуже часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), іноді (>1/1 000, < 1/100), рідко (>1/10 000, < 1/1 000), дуже рідко (< 1/10 000).

З боку крові та лімфатичної системи: часто – лімфопенія; іноді – анемія, лейкопенія; дуже рідко – тромбоцитопенія.

Імунна система: іноді – анафілактичні реакції, бронзхоспазм, диспоное, ангіоневротичний набряк; дуже рідко – анафілактичний шок, загострення захворювань, спричинених вірусом герпесу та оперізувальним герпесом.

Метаболізм і порушення травлення: дуже часто – гіпокальціємія, гіпофосфатемія; часто – гіпомагніємія; іноді – гіпер-, гіпокаліємія, гіпернатріємія; дуже рідко – гіпонатріємія, що призводить до сплутаності свідомості.

Центральна нервова система: часто – головний біль; іноді – ажитація, сплутаність свідомості, безсоння, запаморочення, сонливість, летаргія; дуже рідко – зорові галюцинації, симптоматична гіперкальціємія (парестезія, тетанія, судоми м’язів).

Очі: іноді – увеїт (ірит, іридоцикліт), склерит, епісклерит, кон’юнктивіт; дуже рідко – ксантопсія, запалення орбіт.

З боку серцево-судинної системи: іноді – артеріальна гіпертензія; дуже рідко – артеріальна гіпотензія, ознаки лівошлуночкової недостатності (задишка, набряк легенів) або ознаки застійної серцевої недостатності (набряки, що виникають внаслідок перенавантаження рідини).

З боку травної системи: часто – нудота, блювання; іноді – абдомінальний біль, анорексія, діарея, запор, диспепсія; дуже рідко – гастрит.

Шкіра та підшкірні тканини: іноді – висипи, свербіж.

Кістково-м’язова система і порушення сполучної тканини: часто – транзиторний біль у кістках, артралгія, міалгія; іноді – м’язові судоми.

Нирки і порушення сечовидільної системи: рідко – гломерулосклероз, включаючи руйнівний варіант, нефротичний синдром, ниркова недостатність, гломерулонефрит, тубулоінтерстиціальне запалення нирок; дуже рідко – порушення функції нирок у хворих із множинною мієломою, гематурія, ниркова недостатність, погіршення функції нирок у хворих із захворюваннями нирок в анамнезі.

Загальні і місцеві порушення: дуже часто – пропасниця і грипоподібні симптоми, які іноді супроводжуються нездужанням, ознобом, відчуттям втоми і припливами; часто у місці інфузії препарату – біль, почервоніння, набряклість, затвердіння, флебіт, тромбофлебіт.

Лабораторні показники: дуже рідко – зміна функціональних печінкових проб, підвищення концентрації креатиніну і сечовини у сироватці.

Більшість з вищеперелічених небажаних явищ можуть бути пов'язані з основним захворюванням.

 

Передозування.

При перевищенні рекомендованих доз препарату необхідний ретельний контроль за станом пацієнта. Антидот невідомий. При розвитку клінічних ознак гіпокальціємії (парестезії, тетанія, значне зниження артеріального тиску) слід провести інфузію кальцію глюконату.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Клінічний досвід застосування препарату у вагітних відсутній. Не слід застосовувати препарат у період вагітності, за винятком розвитку гіперкальціємії, що загрожує життю.

 Не відомо, чи екскретується Паміфос у грудне молоко людини, тому у період лікування слід припинити годування груддю.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей віком до 18 років не відомі, тому не слід призначати Паміфос цій категорії пацієнтів.

 

Особливі заходи безпеки.

Паміфос призначається тільки для внутрішньовенного застосування!

Готовий розчин застосовується негайно після розведення!

Паміфос містить 0,65 ммоль натрію у максимальній дозі 90 мг. Це слід враховувати пацієнтам, яким потрібно контролювати вміст натрію в їжі.

Не застосовувати Паміфос з іншими бісфосфонатами. Якщо застосовується інший кальційзнижувальний засіб із памідроновою кислотою, може виникнути гіпокальціємія.

Судоми можуть виникати у пацієнтів із гіперкальціємією, зумовленою злоякісними пухлинами, яким вводили інші електроліти.

 

Особливості застосування.

Препарат Паміфос не вводять внутрішньовенно струминно, а тільки шляхом повільної внутрішньовенної інфузії після попереднього розведення.

У процесі лікування необхідний моніторинг функції нирок (визначення сироваткових концентрацій креатиніну перед кожною інфузією памідронової кислоти), концентрації електролітів, кальцію і фосфору в сироватці крові.

Пацієнти з анемією, лейкопенією або тромбоцитопенією повинні контролювати показники крові.

У ході проведення терапії препаратом Паміфос слід регулярно контролювати стандартні гіперкальціємієзв’язані метаболічні параметри, включаючи концентрацію кальцію і фосфату в сироватці крові. Ризик розвитку гіпокальціємії підвищений у хворих, які перенесли хірургічне втручання на щитовидній залозі з приводу прихованого гіпопаратиреозу.

Препарат виділяється непошкодженим нирками, тому ризик негативних ниркових реакцій, можливо, є більшим у пацієнтів зі зниженою функцією нирок (включаючи пацієнтів, що перенесли замісну терапію та які перебувають на гемодіалізі і перитонеальному діалізі). Виникнення випадків тяжкого ниркового ураження у хворих, які застосовували Паміфос, обмежения (серотологічний  креатинін  більше  440  ммоль/л  або  5  мг/дл  у  пацієнтів з гіперкальціємією; 180 ммоль/л або 2 мг/дл у пацієнтів з множинною мієломою).  У таких випадках препарат слід застосовувати з обережністю і під контролем лікаря.

При застосуванні препарату слід стежити за постійним діурезом. Є випадки застосування Паміфосу хворими, що перебувають на гемодіалізі.

У пацієнтів, яким протягом тривалого часу часто проводяться інфузії Паміфосу, особливо в тих випадках, коли в них є супутні захворювання  нирок або відмічається схильність до ураження нирок унаслідок основного захворювання (наприклад, при мієломній хворобі і/або гіперкальціємії, зумовленій злоякісними пухлинами), необхідно періодично оцінювати функцію нирок (використовуючи результати стандартних лабораторних аналізів і клінічні дані).

Введення розчину натрію хлориду, що використовується для приготування  інфузійного розчину, може призводити до появи або посилення ознак серцевої недостатності (гострої лівошлуночкової або хронічної) у пацієнтів, які мають захворювання серця, особливо у пацієнтів літнього віку. Розвиток пропасниці (симптомів, що нагадують грип) також може спричинювати розвиток цього ускладнення.

Остеонекроз щелепи виникає у пацієнтів, які хворіють на рак і приймають бісфосфонати. Багатьом із цих пацієнтів застосовується хіміотерапія та кортикостероїди. Більшість описаних випадків пов'язані зі стоматологічними процедурами, наприклад, видалення зубів, у багатьох пацієнтів відзначались ознаки локального інфекційного захворювання, включаючи остеомієліт. У пацієнтів, яким одночасно застосовується хіміотерапія, терапія кортикостероїдами, недостатня гігієна рота, перед застосуванням бісфосфонатів слід розглянути можливість стоматологічного обстеження із застосуванням профілактичних стоматологічних процедур. Цим пацієнтам, по можливості, слід уникати інвазивних стоматологічних процедур.

М'язево-скелетні болі: повідомлялось про виражений біль у кістках, суглобах і/або м'язах, який призводив до непрацездатності. Час до появи сиптомів після початку прийому препарату варіює від кількох діб до кількох місяців. У більшості пацієнтів ці сиптоми зникали після припинення лікування. У частини пацієнтів виникав рецидив симптомів після того, як у схему лікування включали ті самі препарати або інші бісфосфонати.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Слід попередити пацієнтів, що після інфузії Паміфосу у поодиноких випадках можливі сонливість та/або запаморочення. У зв’язку з цим пацієнтам, які застосовують препарат, слід утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної уваги і швидкості психічних і рухових реакцій.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Одночасне застосування Паміфосу з протипухлинними засобами не супроводжується небажаними взаємодіями.

Паміфос не слід застосовувати одночасно з іншими бісфосфонатами.

Одночасне застосування з іншими бісфосфонатами, антигіперкальціємічними засобами і кальцитоніном може призвести до гіпокальціємії, яка супроводжується парестезією, тетанією, артеріальною гіпотензією.

У пацієнтів із тяжкою гіперкальціємією можна застосовувати комбінацію з кальцитоніном і мітраміцином, які прискорюють і потенціюють кальційзнижувальний ефект.

Слід бути обережними при застосуванні препарату разом з іншими потенційно нефротоксичними препаратами.

У хворих на множинну мієлому ризик ниркової дисфункції, може бути збільшеним, якщо препарат використовувати у комбінації з талідомідом.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Динатрію памідронат, активна речовина препарату Паміфос, – сильнодіючий  інгібітор резорбції кісткової тканини, яка здійснюється остеокластами. Памідронат вступає у тісний зв’язок з кристалами гідроксіапатиту кісткової тканини та інгібує утворення і розчинення цих кристалів in vitro. Вважається, що in vivo гальмування резорбції кісткової тканини може принаймні частково  пояснюватися зв'язуванням памідронової кислоти з мінеральними речовинами.

Памідронат гальмує надходження попередників остеокластів до кісткової тканини та їх подальше перетворення у зрілі остеокласти, які відповідають за резорбцію цієї тканини.

Однак припускають, що домінуючим механізмом дії бісфосфонатів, які вступають у зв’язок з кістковою тканинною як in vitro, так і in vivo, є локальний і прямий антирезорбтивний вплив.

У пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями памідронова кислота пригнічує остеолізис і при наявності гіперкальціємії, що обумовлюється пухлиною, знижує рівні кальцію та фосфору в сироватці крові та зменшує їх виведення, а також виведення гідроксипроліну із сечею. Біохімічні зміни при застосуванні памідронату в онкологічних хворих характеризуються зменшенням кількості кальцію в плазмі крові, зниженням вмісту кальцію і фосфату в сечі.

Нормалізація плазмового рівня кальцію може також нормалізувати плазмовий рівень пара щитовидної залози у пере гідратованих пацієнтів.

Препарат усуває або уповільнює прогресування змін скелета і їх наслідків (переломи, компресія спинного мозку, гіперкальціємія, потреба у променевій терапії і хірургічних втручаннях), а також знижує вираженість болю, зумовленого ураженням кісток.

Коли Паміфос застосовувався у комбінації зі стандартною протипухлинною терапією, відмічалося уповільнення прогресування кісткових метастазів. Крім того, було відмічено, що у тих випадках, коли мала місце рефрактерність кісткових метастазів до цитотоксичної і гормональної терапії, під впливом препарату відмічалася стабілізація цих змін або навіть розвиток склеротичного процесу.

Фармакокінетика.

Памідронат має високу спорідненість з кальцифікованими тканинами.

Всмоктування. Динатрію памідронат застосовується шляхом внутрішньовенних інфузій. За визначенням, по закінченні інфузії абсорбція вважається повною.

Розподіл. Від початку інфузії концентрації памідронату в плазмі крові швидко збільшуються, а  в кінці інфузії – так само швидко знижуються. Уявний період напівжиття памідронату в плазмі становить 0,8 години. Тому рівноважні концентрації памідронату досягаються при тривалості інфузії більше 2 - 3 годин. При внутрішньовенній інфузії 60 мг препарату, що триває більше 1 години, максимальна концентрація памідронату у плазмі становить близько 10 нмоль/мл.

Кумуляція памідронату у кістковій тканині не обмежена об'ємом цієї тканини, а залежить виключно від сумарної дози введеного препарату. Зв'язування циркулюючого памідронату з білками плазми відносно незначне (близько 54 %) і підвищується у випадку патологічного збільшення вмісту кальцію у крові.

Виведення. Вважається, що памідронат не зазнає біотрансформації при виведенні. Після внутрішньовенного введення (інфузії) приблизно 20 - 55 % введеної дози памідронату виявляється у сечі протягом 72 годин у незміненому вигляді. Решта затримується в організмі на невизначено тривалий час. Та частина препарату (в процентному вираженні), що затримується в організмі, не залежить ні від введеної дози (в межах 15 - 180 мг), ні від швидкості інфузії (в межах 1,25 - 60 мг/год).

Виведення памідронату із сечею двофазне, уявні періоди напіввиведення становлять відповідно 1,6   і 27 годин.  Загальний плазмовий кліренс становить близько 180 мл/хв, а нирковий кліренс – 54 мл/хв. Нирковий кліренс памідронату корелює з кліренсом креатиніну.

Фармакокінетика в окремих груп пацієнтів. Печінковий і метаболічний кліренс памідронату незначний. Очевидно, саме тому порушення функції печінки не впливає на фармакокінетику памідронату. Також унаслідок цього потенціал Паміфосу в плані взаємодії з іншими лікарськими засобами незначний як на метаболічному рівні, так і на рівні зв'язування з білками плазми крові. У пацієнтів зі значними порушеннями функції нирок (при кліренсі креатиніну < 30 мл/хв) середнє значення площі під кривою концентрація-час (AUC) збільшується приблизно вдвічі. Швидкість екскреції памідронату із сечею знижується зі зниженням кліренсу креатиніну, хоча загальна кількість памідронату, що екскретується із сечею, істотно не залежить від зміни функції нирок. Тому затримка памідронату в організмі однакова у пацієнтів з порушеннями функції нирок і без порушення. При застосуванні Паміфосу для лікування хворих з порушеннями функції нирок у рекомендованій дозі спеціальної корекції дози не потрібно.

 

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

 

Несумісність. Не слід застосовувати препарат разом з іншими бісфосфонатами, а також використовувати для приготування розчину препарати, які містять кальцій.

                                            

Термін придатності. 4 роки з дати виготовлення «in bulk».

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 оС. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка. По 5 мл (15 мг), 10 мл (30 мг), 20 мл (60 мг), 30 мл (90 мг) у флаконі, по 1 флакону у пачці.

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ТОВ «ЛЮМ’ЄР ФАРМА».