Виробник, країна: ТОВ "Люм’єр Фарма", м. Київ, Україна
Міжнародна непатентована назва: Efavirenz
АТ код: J05AG03
Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 600 мг № 30, № 60 (пакування із in bulk фірми-виробника Емкур Фармасьютікалс Лтд., Індія)
Діючі речовини: 1 таблетка містить ефавірензу 600 мг
Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, лактоза, моногідрат, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, опадрі жовтий 15B 82855
Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати
Показання: У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих та дітей старше 3 років.
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 2 роки з дати виготовлення «in bulk»
Номер реєстраційного посвідчення: UA/10448/01/01
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ЕФКУР
(EFCURE)
Склад:
діюча речовина: efavirenz;
1 таблетка містить ефавірензу 600 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, лактоза, моногідрат, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, опадрі жовтий 15B 82855.
Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.
Код АТС J05A G03.
Клінічні характеристики.
Показання. У складі комбінованої противірусної терапії для лікування захворювань, спричинених вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1) у дорослих та дітей старше 3 років.
.
Протипоказання.
Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.
Тяжкі порушення функції печінки (стадія С за шкалою Чайлд-П’ю).
Одночасне застосування з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкурування ефавірензу за CYP3A4 може призвести до пригнічення метаболізму цих препаратів і появи передумов для виникнення серйозних і/або загрозливих для життя небажаних явищ (наприклад, серцеві аритмії, тривалий седативний ефект або пригнічення дихання).
Одночасний прийом з препаратами рослинного походження, що містять звіробій (Hipericum perforatum), через можливе зниження концентрацій у плазмі крові й зменшення клінічної активності ефавірензу.
Вагітність, період годування груддю.
Діти з масою тіла менше 40 кг.
Спосіб застосування та дози.
Супутня антиретровірусна терапія. Ефкур слід призначати у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами.
Ефкур рекомендовано приймати натщесерце.
Рекомендована доза препарату у поєднанні з інгібітором протеаз і/або нуклеозидним аналогом інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) становить 600 мг перорально 1 раз на добу. Для поліпшення переносимості побічних ефектів з боку нервової системи, а також пацієнтам, які продовжують відчувати симптоми побічних ефектів, рекомендується приймати препарат безпосередньо преред сном протягом перших 2-4 тижнів терапії.
Корекція дозування: якщо препарат призначають разом з вориконазолом, підтримуюча доза останнього повинна бути збільшена до 400 мг кожні 12 годин; доза ефавірензу повинна бути зменшена на 50 %, наприклад, до 300 мг 1 раз на добу. При припиненні терапії вориконазолом початкове дозування ефавірензу має бути відновлене.
Якщо препарат призначають разом з рифампіцином, доза ефавірензу повинна бути збільшена до 800 мг/добу (у дорослих).
Ниркова недостатність. У зв’язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % кількості ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу.
Захворювання печінки. Пацієнти із захворюваннями печінки легкого і середнього ступеня тяжкості можуть одержувати стандартну рекомендовану дозу ефавірензу. Пацієнти повинні ретельно обстежитися на предмет виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи.
Побічні реакції.
З боку нервової системи: патологічні сновидіння, розлад уваги, запаморочення, головний біль, безсоння, сонливість; рідко – відчуття занепокоєння, амнезія, атаксія, порушення координації, сплутаність свідомості, судоми, патологічне мислення.
Симптоми з боку нервової системи зазвичай спостерігаються протягом першого або другого дня терапії та у більшості випадків зникають після перших 2-4 тижнів. Симптоми з боку нервової системи можуть зустрічатись частіше, коли ефавіренз приймають разом з їжею, можливо, внаслідок підвищених концентрацій ефавірензу в плазмі крові. Для того, щоб поліпшити переносимість цих симптомів, протягом перших тижнів терапії рекомендується приймати препарат перед сном. Цей режим прийому рекомендують і тим пацієнтам, у яких продовжують спостерігатися ці симптоми. Зниження дози або дробовий прийом добової дози зазвичай не дають сприятливого ефекту.
З боку органів чуття: розпливчасте бачення, шум у вухах.
З боку травного тракту: біль у животі, пронос, нудота, блювання; рідко – гострий панкреатит.
З боку шкіри й підшкірно-жирової клітковини: висипання, свербіж; рідко – ексудативна мультиформна еритема.
Зазвичай спостерігаються макулопапульозні шкірні висипання легкого і середнього ступеня тяжкості, що виникають протягом перших двох тижнів після початку терапії. У більшості пацієнтів висипання зникають при продовженні прийому ефавірензу протягом одного місяця. Можливо повторне призначення препарату пацієнтам, які припинили його прийом через появу висипань. При повторному призначенні ефавірензу рекомендується також призначати й відповідні антигістамінні та/або кортикостероїдні препарати.
З боку сечовидільної системи: гематурія, утворення конкрементів у нирках.
З боку печінки і підшлункової залози: гепатит, панкреатит, гіпербілірубінемія, підвищення активності трансаміназ і амілази.
З боку репродуктивної системи і молочної залози: гінекомастія.
З боку серцево-судинної системи: тахікардія.
З боку психоемоційної сфери: занепокоєння, депресія; нечасто – схильність до стану афекту, агресія, ейфоричний настрій, збудження, галюцинації, марення, емоційна лабільність, неврози, психози, маніакальні і параноїдальні стани, спроби самогубства, суїцидальне мислення.
Пацієнти, які мають в анамнезі психічні розлади, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку даних серйозних небажаних явищ з боку психіки.
Інші: ядуха, гіперглікемія, гіперхолестеролемія, гіпергліцеридемія, біль у суглобах і м`язах, підвищена стомлюваність.
Синдром реактивації імунної системи. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні й залишкові опортуністичні патогени можуть почастішати.
Ліподистрофія та метаболічні порушення. У хворих, які застосовують антиретровірусні препарати, може розвинутися порушення жирового обміну, що призводить до перерозподілу жирових відкладень у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи втрату периферичної та лицьової підшкірно-жирової клітковини, збільшення інтраабдомінального й вісцерального жирового шару, гіпертрофію молочних залоз і нагромадження жиру в спинно-шийному відділі (буйволовий горб).
КАРТ пов’язують із такими метаболічними порушеннями, як гіпертригліцеридемія, холістеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія.
Остеонекроз. У клінічних дослідженнях є повідомлення про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, СНІДом або у тих, хто тривалий час знаходиться на КАРТ. Частота виникнення цих випадків невідома.
Відхилення лабораторних показників.
Печінкові ферменти: підвищення активності АСТ і АЛТ, підвищення гама-глютамілтрансферази (ГГТ). Ізольоване підвищення ГГТ у пацієнтів, які приймають ефавіренз, може бути ознакою індукції ферментів.
Амілаза: дуже часто – безсимптомне підвищення концентрацій амілази в сироватці крові.
Ліпіди: рідко – підвищення рівнів загального холестерину, холестерину ЛПВЩ і тригліцеридів.
Взаємодія з тестом на канабіноїди: ефавіренз не зв’язується з канабіноїдними рецепторами, однак є повідомлення про хибнопозитивні результати аналізу сечі на канабіноїди у неінфікованих добровольців, які одержували ефавіренз. Хибнопозитивні результати тестування спостерігалися тільки при проведенні аналізу CEDIA DAU Multi-Level THC, що використовується для скринінгу, і не спостерігалися при проведенні інших аналізів на канабіноїди, включаючи тести, що застосовуються для підтвердження позитивних результатів.
Діти. Небажані явища у дітей у більшості випадків аналогічні таким у дорослих. У дітей висипання зустрічаються частіше, ніж у дорослих, і частіше бувають вищого ступеня тяжкості. Призначення відповідних антигістамінних препаратів до початку терапії ефавірензом у дітей з метою профілактики висипань може бути доцільним. Симптоми з боку нервової системи зустрічаються у дітей рідше та у більшості випадків помірного ступеня.
Передозування. Повідомлялося про посилення симптомів з боку нервової системи у пацієнтів, які випадково прийняли 600 мг препарату двічі на добу. В одного пацієнта виникли мимовільні скорочення м’язів.
Лікування передозування повинно включати симптоматичні заходи, моніторування життєвих ознак і спостереження клінічного стану пацієнта. Призначення активованого вугілля може практикуватися для сприяння виведенню неабсорбованого препарату. Специфічного антидоту немає. Зважаючи на те, що ефавіренз значною мірою зв'язується з протеїнами, діаліз не ефективний.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Адекватні і добре контрольовані дослідження препарату у вагітних не проводились.
Слід уникати вагітності жінкам, які застосовують ефавіренз. Бар'єрна контрацепція повинна завжди застосовуватись у поєднанні з іншими методами контрацепції (наприклад, із пероральними або іншими гормональними контрацептивами). Жінки дітородного віку повинні пройти тест на вагітність перед початком прийому ефавірензу.
Ефавіренз можна застосовувати під час вагітності лише в тому випадку, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода і коли немає інших методів лікування.
Не відомо, чи виділяється ефавіренз у грудне молоко. Оскільки встановлено, що у тварин речовина може виділятися в грудне молоко, рекомендують, щоб жінки, які приймають ефавіренз, не годували немовлят груддю. Для уникнення передачі ВІЛ-інфекції рекомендують, щоб за будь яких обставин ВІЛ-інфіковані жінки не годували немовлят груддю.
Діти.
Препарат не призначають дітям з масою тіла менше 40 кг. Їм призначають препарат в іншій лікарській формі.
Особливості застосування.
Немає достатніх клінічних даних про застосування ефавірензу у хворих на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме: у пацієнтів із кількістю CD 4-клітин <50 в 1 мм3, а також при неефективності терапії інгібітором протеази. Перехресна резистентність між ефавірензом та інгібіторами протеази не відзначалася, однак дотепер немає достатніх даних про ефективність застосування комбінованої терапії на підставі інгібітору протеази після відсутності клінічного ефекту від застосування комбінованої терапії, що містить ефавіренз.
Препарат не повинен застосовуватись як єдиний засіб для лікування ВІЛ-інфекції, а також не повинен додаватись як єдиний засіб до неефективної терапії. Як і у випадку інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, при монотерапії ефавірензом швидко розвивається резистентність вірусу. Лікування ефавірензом завжди слід розпочинати в комбінації з одним або декількома новими антиретровірусними препаратами, яких хворий раніше не застосовував. При виборі нових антиретровірусних препаратів для застосування в комбінації з ефавірензом слід враховувати можливість перехресної резистентності вірусу.
Пацієнтів необхідно попередити про те, що отримувана ними антиретровірусна терапія, що включає ефавіренз, не запобігає ризику передачі ВІЛ через сексуальні контакти або кров. Пацієнти повинні продовжувати вживати відповідні запобіжні заходи. Оскільки можлива взаємодія ефавірензу з пероральними контрацептивами вивчена не до кінця, додатково до пероральних протизаплідних засобів слід застосовувати надійний метод бар’єрної контрацепції.
Хворим при появі тяжких шкірних висипань, що супроводжуються утворенням пухирів, відлущуванням, ураженням слизової оболонки або гарячкою, ефавіренз слід відмінити. При повторному призначенні ефавірензу рекомендується застосування відповідних антигістамінних препаратів та/або кортикостероїдів.
У випадку, коли прийом якого-небудь антиретровірусного препарату в складі комбінованої терапії відміняється у зв’язку з підозрою на непереносимість, необхідно серйозно розглянути можливість одночасної відміни всіх антиретровірусних препаратів. Прийом всіх відмінених антиретровірусних препаратів повинен бути відновлений відразу після зникнення симптомів непереносимості. Імунотерапія із частими перервами та наступними повторними прийомами антиретровірусних препаратів не рекомендується через підвищену ймовірність виникнення мутантних вірусів, стійких до терапії.
Судоми. У пацієнтів, які приймали ефавіренз, судоми спостерігалися дуже рідко, причому в більшості випадків за наявності судом в анамнезі. У пацієнтів, які одержують супутні протисудомні препарати з переважним метаболізмом у печінці, такі як фенітоїн, карбамазепін і фенобарбітал, необхідно здійснювати періодичний контроль їх концентрацій у плазмі крові. У дослідженні лікарської взаємодії концентрації карбамазепіну в плазмі крові знижувалися при одночасному призначенні з ефавірензом. Слід з обережністю призначати препарат пацієнтам, які мають судоми в анамнезі.
Прийом їжі. Застосування препарату під час прийому їжі може призвести до збільшення часу виведення препарату, що, у свою чергу, може призвести до збільшення частоти виникнення небажаних ефектів. Рекомендується приймати препарат натщесерце, переважно перед сном.
Захворювання печінки. З обережністю призначають хворим із захворюваннями печінки легкого й середнього ступеня тяжкості (у зв’язку з інтенсивним метаболізмом ефавірензу, що опосередкований цитохромом P450, і обмеженим досвідом його застосування хворим із хронічними захворюваннями печінки). Пацієнти повинні ретельно спостерігатися щодо предмету виявлення небажаних явищ, пов’язаних із препаратом, особливо симптомів з боку нервової системи. Необхідно періодично проводити лабораторні дослідження для оцінки стану печінки.
Безпека й ефективність ефавірензу в пацієнтів із серйозними порушеннями функції печінки не встановлені. Ефавіренз протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, перебувають у групі підвищеного ризику щодо розвитку серйозних і потенційно небезпечних для життя небажаних явищ із боку печінки. У пацієнтів, які мають в анамнезі порушення функції печінки, у тому числі хронічний активний гепатит, частота виникнення порушень функції печінки під час отримання комбінованої антиретровірусної терапії істотно підвищується й повинна спостерігатися відповідно до існуючої практики. Якщо спостерігаються ознаки погіршення захворювання печінки або активність сироваткових трансаміназ постійно перевищує верхню межу норми більше ніж у 5 разів, то в цьому випадку слід зважити можливу користь від продовження лікування ефавірензом та потенційний ризик серйозного токсичного ураження печінки. Для таких пацієнтів необхідно розглянути питання про переривання або припинення лікування.
Рекомендується постійно контролювати показники активності печінкових ферментів у хворих зі встановленим або підозрюваним діагнозом гепатиту В або С в анамнезі та у хворих, які застосовують інші лікарські засоби, які можуть чинити гепатотоксичну дію.
Ниркова недостатність. У зв’язку з тим, що в незміненому стані з сечею виділяється менше 1 % кількості ефавірензу, порушення функції нирок не повинно істотно впливати на процес елімінації ефавірензу. Досвід застосування препарату в пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю відсутній, тому в таких пацієнтів рекомендується проводити ретельну оцінку безпеки.
Пацієнти з психічними порушеннями в анамнезі піддаються більшому ризику тяжких психічних побічних ефектів, таких як маніакальні реакції, тяжка депресія та суїцидальні наміри. При виникненні тяжких психічних побічних ефектів пацієнта необхідно обстежити щодо наявності зв’язку цих ефектів із застосуванням ефавірензу і, якщо такий зв'язок встановлений, оцінити співвідношення користі і ризику подальшої терапії.
Пацієнтів необхідно проінформувати про можливі неврологічні і психічні реакції, а також про потенційний адитивний вплив на центральну нервову систему при одночасному застосуванні з алкоголем або психотропними препаратами.
Ефавіренз у таблетках, вкритих оболонкою, не застосовують пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями: галактоземією або синдромом мальабсорбції глюкози/галактози (хвороба Лаппа). Пацієнти з такими захворюваннями можуть приймати розчин ефавірензу для перорального застосування, що не містить лактози.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. Ефавіренз може спричиняти запаморочення, порушення концентрації та/або сонливість. Пацієнтів необхідно попередити про те, що якщо в них з’являються подібні симптоми, вони повинні уникати потенційно небезпечних видів діяльності, таких як керування автомобілем та робота зі складними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Ефавіренз є індуктором CYP3A4 та інгібітором деяких ізоферментів CYP, у тому числі CYP3A4. При одночасному застосуванні ефавірензу з іншими препаратами, які є субстратами для CYP3A4, може спостерігатися зниження їхніх концентрацій у плазмі крові. Зміна дії ефавірензу також може відбуватися при його застосуванні одночасно з лікарськими засобами або продуктами харчування, які впливають на активність CYP3A4 (наприклад, з грейпфрутовим соком).
Препарат не повинен одночасно застосуватись з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, триазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном).
Супутні антиретровірусні засоби.
Ампренавір. Якщо ефавіренз застосовується в комбінації з ампренавіром (у дозі 600 мг два рази на добу) і ритонавіром (у дозі 100 або 200 мг два рази на добу), коригування дози не потрібно. Крім того, якщо ефавіренз застосовується одночасно з ампренавіром і нелфінавіром, то для жодного з препаратів коригування дози також не потрібно. Застосування ефавірензу в комбінації з ампренавіром та саквінавіром не рекомендується, оскільки ефект обох інгібіторів протеази може істотно знижуватися. Щодо застосування ампренавіру в комбінації з іншим інгібітором протеази та ефавірензом у дітей та пацієнтів з порушенням функції нирок, то дати які-небудь рекомендації з дозування немає можливості. Необхідно уникати застосовування таких комбінацій у пацієнтів з порушенням функції печінки.
Атазанавір. Одночасне застосування ефавірензу та атазанавіру в комбінації з ритонавіром може призвести до посилення виведення ефавірензу, що може погіршити профіль толерантності ефавірензу. Застосування 600 мг ефавірензу з атазанавіром у комбінації з низькими дозами ритонавіру призводить до істотного зниження виведення атазанавіру, що вимагає корекції дози атазанавіру.
Індинавір. Коректування дози ефавірензу при призначенні індинавіру або індинавіру/ритонавіру не потрібно. Для призначення разом з ефавірензом низьких доз ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази див. розділ щодо ритоновіру нижче.
Лопінавір/ритонавір. При застосуванні комбінації ефавірензу й двох нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, дозування лопінавіру/ритонавіру 533/133 мг два рази на добу показали аналогічні концентрації лопінавіру в плазмі крові порівняно з дозуванням лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг два рази на добу без ефавірензу (історичні дані). При одночасному застосуванні з ефавірензом може знадобитися збільшення дозування лопінавіру/ритонавіру на 33 % (4 капсули/6,5 мл два рази на добу замість 3 капсул/5 мл два рази на добу). Корекція дози повинна проводитися з особливою обережністю, оскільки деяким пацієнтам збільшення дози може бути протипоказане. Для призначення разом з ефавірензом низьких доз ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази див. розділ щодо ритоновіру нижче.
Ритонавір. При одночасному застосуванні ефавірензу й ритонавіру у дозі 500 мг або 600 мг два рази на добу відзначалася погана переносимість даної комбінації (спостерігалися запаморочення, нудота, парестезії й підвищення активності печінкових ферментів). Дані по переносимості комбінації ефавірензу з низькою дозою ритонавіру (100 мг два рази на добу) відсутні. При застосуванні ефавірензу за схемою, що включає низькі дози ритонавіру, слід враховувати можливість збільшення відсотку небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавірензу внаслідок можливої фармакодинамічної взаємодії.
Нелфінавір. При застосуванні у комбінації з ефавірензом площа під кривою «концентрація-час» (AUC) і максимальна концентрація (Сmах) нелфінавіру збільшилися на 20 % і 21 % відповідно. У більшості випадків така комбінація переносилася добре. При призначенні ефавірензу в комбінації з нелфінавіром корекція дози не потрібна.
Саквінавір. При застосуванні саквінавіру (у дозі 1200 мг 3 рази на добу в м'яких капсулах) у комбінації з ефавірензом AUC і Сmах саквінавіру зменшилися на 62 % і 50 % відповідно. Застосовувати ефавіренз у комбінації із саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендується.
Саквінавір/ритонавір. Дані про можливу взаємодію ефавірензу й комбінації саквінавір + ритонавір відсутні. Для призначення разом з ефавірензом низьких доз ритонавіру в комбінації з інгібіторами протеази див. розділ щодо ритонавіру вище.
Нуклеозиди - інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження з оцінки взаємодії між ефавірензом і комбінацією зидовудин + ламівудин проводилися у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Будь-яких клінічно значимих фармакокінетичних взаємодій не спостерігалося. Спеціальні дослідження з оцінки взаємодій між ефавірензом та іншими нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводилися. Будь-яких клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій очікувати не доводиться, оскільки шлях метаболізму нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази відрізняється від метаболізму ефавірензу, тому конкуренція за ті самі метаболічні ферменти й шляхи виведення навряд чи можлива.
Ненуклеозиди - інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження з оцінки застосування ефавірензу в комбінації з іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази не проводилися, тому дані про можливі фармакокінетичні або фармакодинамічні взаємодії відсутні.
Протимікробні засоби.
Рифампіцини. У неінфікованих добровольців рифампіцин AUC ефавірензу на 26 % і Сmах – на 20 %. При призначенні одночасно з рифампіцином доза ефавірензу повинна бути збільшена до 800 мг/добу. При призначенні одночасно з ефавірензом корекція дози рифампіцину не потрібна. В одному дослідженні за участю неінфікованих добровольців ефавіренз спричиняв зменшення AUC і Сmах рифабутину на 32 % і 38 % відповідно. Рифабутин не чинив ніякого істотного впливу на фармакокінетику ефавірензу. На підставі цих даних можна зробити висновок про те, що добова доза рифабутину повинна бути збільшена на 50 % при одночасному застосуванні з ефавірензом і що доза рифабутину може бути подвоєна для режимів терапії, у яких рифабутин приймається два або три рази на тиждень у комбінації з ефавірензом.
Макролідні антибіотики.
Азитроміцин. Одночасне призначення одноразових доз азитроміцину та багаторазових доз ефавірензу в неінфікованих добровольців не призвело до будь-якої клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії. При призначенні азитроміцину в комбінації з ефавірензом коректування дози не потрібне.
Кларитроміцин. Одночасне застосування 400 мг ефавірензу один раз на добу та кларитроміцину в дозі 500 мг кожні 12 годин протягом семи днів виявило значний вплив ефавірензу на фармакокінетику кларитроміцину. При одночасному застосуванні з ефавірензом AUC і Сmах кларитроміцину зменшилися на 39 % і 26 % відповідно, у той час як AUC і Сmах активного дигідроксиметаболіту кларитроміцину збільшилися на 34 % і 49 % відповідно. Клінічна значущість даних змін концентрацій кларитроміцину в плазмі крові не встановлена. При одержанні комбінації ефавірензу та кларитроміцину в 46 % неінфікованих добровольців з'явилися висипання. При одночасному призначенні кларитроміцину корекція дози ефавірензу непотрібна. Можливе застосування препаратів, альтернативних кларитроміцину.
Застосування інших макролідних антибіотиків, таких як еритроміцин, у комбінації з ефавірензом не досліджувалося.
Протигрибкові засоби.
Вариконазол. Одночасне призначення ефавірензу (400 мг на добу перорально) та вариконазолу (200 мг двічі на день перорально) неінфікованим добровольцям призвело до двох типів взаємодії. AUC і Сmах вориконазолу знизилися, в середньому, на 77 % і 61 % відповідно, у той час як у другому випадку AUC і Сmах ефавірензу підвищилися, в середньому, на 44 % і 38 % відповідно. Одночасне призначення ефавірензу та стандартних доз вариконазолу протипоказане.
Подальше спільне призначення ефавірензу (300 мг на добу перорально) та вариконазолу (200 мг двічі на день перорально) неінфікованим добровольцям призвело до зниження AUC вариконазолу на 7 % і підвищення Сmах на 23 % порівняно із призначенням тільки 200 мг вариконазолу двічі на добу. Розходження не були визнані клінічно значущими. AUC ефавірензу збільшилася на 17 % і Сmах було еквівалентно такій при призначенні тільки ефавірензу в дозі 600 мг на добу.
При призначенні ефавірензу з вариконазолом підтримуюча доза вариконазолу повинна бути збільшена до 400 мг двічі на добу, а доза ефавірензу повинна бути знижена на 50 %, тобто 300 мг на добу. При припиненні лікування вариконазолом потрібно відновити первинну дозу ефавірензу.
Ітраконазол. Одночасне призначення ефавірензу (600 мг на добу перорально) з ітраконазолом (200 мг перорально кожні 12 годин) неінфікованим добровольцям призводило до зниження AUC, Сmах і Сmin ітраконазолу на 39 %, 37 % і 44 % відповідно, і гідроксіітраконазолу на 37 %, 35 % і 43 % відповідно, порівняно з призначенням тільки ітраконазолу. Фармакокінетика ефавірензу не змінювалася; оскільки не були розроблені рекомендації з дозування ітраконазолу, потрібно розглядати можливість альтернативного лікування.
Інші протигрибкові препарати. При одночасному призначенні флуконазолу та ефавірензу неінфікованим добровольцям будь-яких клінічно значимих фармакокінетичних взаємодій не відзначалося. Можливі взаємодії між ефавірензом та іншими протигрибковими засобами з групи імідазолу, наприклад, кетоконазолом, не досліджувалися.
Протисудомні засоби.
Карбамазепін. Одночасне призначення ефавірензу (600 мг перорально 1 раз на добу) і карбамазепіну (400 мг 1 раз на добу) неінфікованим добровольцям призвело до двох типів взаємодії. AUC, Сmах і Сmin карбамазепіну знизилися на 27 %, 20 % і 35 % відповідно, у той час як AUC, Сmах і Сmin ефавірензу знизилися на 36 %, 22 % і 47 % відповідно. AUC, Сmах і Сmin активного метаболіту карбамазепіну епоксиду залишилися незміненими. Рівні карбамазепіну в плазмі повинні періодично перевірятися. Немає даних щодо одночасного застосування високих доз цього медичного продукту. Таким чином, немає рекомендацій щодо дозування, й потрібно розглядати можливість альтернативного лікування.
Інші антиконвульсанти. Дані про можливу взаємодію між ефавірензом та фенітоїном, фенобарбіталом або іншими протисудомними засобами, у метаболізмі яких бере участь фермент СУР450, відсутні. При одночасному призначенні цих препаратів та ефавірензу існує ймовірність зниження або підвищення концентрацій кожного препарату в плазмі крові, тому необхідно здійснювати періодичний контроль концентрацій у плазмі крові. Спеціальні вивчення взаємодії ефавірензу й вигабартину або габапентину не проводилися. Не передбачаються клінічно значимі взаємодії, оскільки вигабартин і габапентин виводяться в незміненому стані із сечею і малоймовірно, що вони мають ті ж шляхи виведення, що й ефавіренз.
Препарати, що знижують рівень ліпідів.
Одночасне призначення ефавірензу й інгібіторів ГАМК-КоА редуктази - аторвастатину, парвастатину або симвастатину - призводило до зниження плазмових концентрацій статинів у здорових добровольців. Рівень холестерину повинен періодично перевірятися. Може бути рекомендована корекція дози статинів (див. інструкцію для застосування цих препаратів).
Аторвастатин. Одночасне призначення ефавірензу (600 мг перорально 1 раз на добу) і аторвастатину (10 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження AUC і Сmах аторвастатину на 43 % і 12 % відповідно, 2-гідроксіаторвастатину на 35 % і 13 %, відповідно, 4-гідроксіаторвастатину на 4 % і 47 % відповідно, і загальної активності інгібіторів ГАМК-КоА редуктази на 34 % і 20 % відповідно, порівняно з прийомом тільки аторвастатину.
Парвастатин. Одночасне призначення ефавірензу (600 мг перорально 1 раз на добу) і парвастатину (40 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження AUC і Сmах аторвастатину на 40 % і 18 % відповідно, порівняно з прийомом тільки парвастатину.
Симвастатин. Спільне призначення ефавірензу (600 мг перорально 1 раз на добу) і симвастатину (40 мг перорально 1 раз на добу) у здорових добровольців призвело до зниження AUC і Сmах аторвастатину на 69 % і 76 % відповідно, симвастатинової кислоти на 58 % і 51 % відповідно, і загальної активності інгібіторів ГАМК-КоА редуктази – на 60 % і 70 % відповідно, порівняно з прийомом тільки симвастатину.
Одночасне призначення ефавірензу та аторвастатину, парвастатину або симвастатину не впливало на рівні AUC або Сmах. Немає необхідності в корекції дози для ефавірензу.
Інші взаємодії.
Антациди/фамотидин. Ні антациди, що містять гідроксид алюмінію/магнію, ні фамотидин не впливали на абсорбцію ефавірензу у здорових добровольців. Ці дані показують, що зміна шлункової кислотності іншими медичними препаратами не повинна впливати на абсорбцію ефавірензу.
Пероральні контрацептиви. Єдиним компонентом пероральних протизаплідних засобів, що досліджувався, є етинілестрадіол. AUC після прийому одноразової дози етинілестрадіолу збільшилася (37 %) після багаторазового прийому ефавірензу. Будь-яких істотних змін Сmах етинілестрадіолу не відзначалося. Клінічна значущість цих ефектів не відома. Ніякого ефекту на Сmах або AUC ефавірензу від прийому одноразової дози етинілестрадіолу не спостерігалося. Можлива взаємодія між ефавірензом і пероральними протизаплідними засобами вивчена недостатньо, тому крім пероральних протизаплідних засобів пацієнти повинні використовувати інші надійні бар'єрні методи контрацепції.
Метадон. При дослідженні ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовували наркотичні засоби із внутрішньовенним введенням, одночасне призначення ефавірензу й метадону призвело до зниження концентрацій метадону в плазмі крові й появи симптомів відміни опіатів. Щоб полегшити симптоми відміни, доза метадону була збільшена, в середньому, на 22 %. Пацієнти повинні перебувати під спостереженням на предмет виявлення симптомів відміни і, якщо буде потрібно, їм може бути збільшена доза метадону для полегшення симптомів, що виникли.
Звіробій (Hypericum perforatum). Див. розділ "Протипоказання".
Антидепресанти. При одночасному застосуванні пароксетину та ефавірензу будь-яких клінічно значущих змін фармакокінетичних параметрів не відзначалося. При застосуванні пароксетину в комбінації з ефавірензом корекція дози цих препаратів не потрібна. Флуоксетин має аналогічний пароксетину метаболічний профіль, а саме: є сильним інгібітором CYP2D6, тому взаємодія між тлуоксетином та ефавірензом малоймовірна. Сертралін, що є субстратом CYP3A4, не чинить істотного впливу на фармакокінетику ефавірензу. Ефавіренз, у свою чергу, зменшує Cmax, С24 і AUC сертраліну на діапазон від 28,6 % до 46,3 %. Збільшення дози сертраліну повинне проводитися під контролем клінічної відповіді.
Цетиризин. Цетиризин не виявляв клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ефавірензу. Ефавіренз зменшував Cmax цетиризину на 24 %, але не змінював AUC цетиризину. Не очікується, щоб зміни були клінічно значущими. При сумісному застосуванні ефавірензу і цетиризину не потрібна корекція доз обох препаратів.
Лоразепам. При сумісному застосуванні Cmax і AUC лоразепаму збільшилися відповідно на 16,3 % і 7,3 %. Не очікується, щоб фармакокінетична взаємодія ефавірензу і лоразепаму була клінічно значущою. При сумісному призначенні ефавірензу і лоразепаму не потрібна корекція доз обох препаратів.
Блокатори кальцієвих каналів. При одночасному призначенні ефавірензу (600 мг перорально 1 раз на добу) та дилтіазему (240 мг перорально 1 раз на добу) неінфікованим добровольцям знижували показники AUC, Сmах і Сmin дилтіазему на 69 %, 60 % і 63 % відповідно; знижували показники «концентрація-час», Сmах і Сmin дизацетилдилтіазему на 75 %, 64 % і 62 % відповідно; зниженню AUC, Сmах і Сmin N-диметилдилтіазему на 37 %, 28 % і 37 % відповідно, порівняно із призначенням тільки дилтіазему. При корекції дози дилтіазему потрібно керуватися клінічною відповіддю (див. інструкцію для застосування дилтіазему). Хоча фармакокінетичні параметри ефавірензу були трохи знижені (11 - 16 %), ці зміни не вважаються клінічно значущими й, таким чином, немає потреби в корекції дози ефавірензу при призначенні разом з дилтіаземом.
Немає даних про можливу взаємодію ефавірензу з іншими блокаторами кальцієвих каналів, у метаболізмі яких бере участь фермент CYP3A4 (наприклад, верапаміл, фелодипін, ніфедипін, нікардипін). При призначенні ефавірензу разом з одним із цих препаратів можливе зниження плазмових концентрацій блокаторів кальцієвих каналів. При корекції дози дилтіазему потрібно керуватися клінічною відповіддю (див. інструкцію для застосування блокаторів кальцієвих каналів).
Дослідження лікарської взаємодії проводилися тільки у дорослих пацієнтів.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Ефавіренз являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Ефавіренз є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та істотно не інгібує ВІЛ-2 зворотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).
Противірусна дія: вільна концентрація ефавірензу, необхідна для 90 - 95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває в межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові й культурах макрофагів/моноцитів.
Стійкість. Ефективність ефавірензу в клітинній культурі проти різновидів вірусу із заміщенням амінокислот у зворотній транскриптазі на позиціях 48, 108, 179, 181 або 236, а також проти різновидів із заміщенням амінокислот у протеазі була аналогічна тій, що спостерігалася проти вірусних штамів дикого типу. Єдиними заміщеннями, які призвели до появи найвищої стійкості до ефавірензу в клітинній культурі, є заміна лейцину на ізолейцин на позиції 100 (L100I, з 17 до 22-разової стійкості) і лізину на аспарагін на позиції 103 (Д0103N, з 18 до 33-разової стійкості). Втрата сприйнятливості, що перевищує 100-разову, спостерігалася проти різновидів ВІЛ, що експресують K103N у доповнення до інших заміщень амінокислот у зворотній транскриптазі.
K103N являє собою найбільш часто спостережуване заміщення у зворотній транскриптазі у вірусних ізолятах, отриманих від пацієнтів, у яких відзначалася істотна зміна вірусного навантаження під час клінічного дослідження ефавірензу в комбінації з індинавіром або зидовудин + ламівудин. Ця мутація спостерігалася в 90 % пацієнтів, які отримують ефавіренз без вираженої вірусологічної відповіді. Також спостерігалися заміщення у зворотній транскриптазі на позиціях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225, але з нижчою частотою й часто тільки у комбінації з K103N. Модель заміщення амінокислот у зворотній транскриптазі, пов'язана зі стійкістю до ефавірензу, не залежала від інших противірусних препаратів, що застосовувалися у комбінації з ефавірензом.
Перехресна резистентність. Профілі перехресної резистентності ефавірензу, невірапіну та делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення K103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Два із трьох досліджуваних делавірдин-стійких клінічних ізолятів мали перехресну резистентність з ефавірензом та містили заміщення K103N. Третій ізолят, що має заміщення у зворотній транскриптазі на позиції 236, не мав перехресної резистентності із ефавірензом.
Вірусні ізоляти, виділені з мононуклеарів периферичної крові пацієнтів, включених у клінічне дослідження ефавірензу, в яких спостерігалися ознаки неефективності терапії, (стрибок вірусного навантаження) були досліджені на предмет чутливості до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Тринадцять ізолятів, які попередньо характеризувалися стійкістю до ефавірензу, виявилися також стійкими до невірапіну та делавірдину. Виявилося, що п'ять із цих стійких до ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ізолятів містили заміщення K103N або заміщення валіну на ізолейцин у позиції 108 (V108I) у зворотної транскриптази. Серед протестованих ізолятів після неефективної терапії ефавірензом три ізоляти залишилися чутливими до ефавірензу на клітинних культурах, а також мали чутливість до невірапіну й делавірдину.
Перехресна резистентність між ефавірензом і інгібіторами протеази має низьку ймовірність внаслідок різних ферментів-мішеней. Перехресна резистентність між ефавірензом і NRTIs має також низьку ймовірність внаслідок різних ділянок зв'язування на мішені та різного механізму дії.
Фармакодинамічні ефекти.
Контрольованих досліджень застосування ефавірензу у хворих на вираженій стадії ВІЛ-інфекції, а саме у пацієнтів із числом СD4-клітин < 50 в 1 мм3, а також у пацієнтів, що отримували терапію інгібіторами протеази або раніше приймали ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, не проводилося. Досвід клінічного застосування в контрольованих дослідженнях комбінацій, що включають диданозин або зальцитабін, обмежений.
Два контрольовані дослідження (006 і ACTG 364) з тривалістю приблизно в один рік, у яких ефавіренз застосовувався в комбінації з нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази та/або інгібіторами протеази, продемонстрували зниження вірусного навантаження нижче межі кількісного аналізу та збільшення числа CD4 лімфоцитів після початкової антиретровірусної терапії й у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Дослідження 020 виявило аналогічний ефект у пацієнтів, що раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, через 24 тижні. У цих дослідженнях доза ефавірензу становила 600 мг один раз на добу; доза індинавіру становила 1000 мг кожні 8 годин при застосуванні в комбінації з ефавірензом і 800 мг кожні 8 годин при застосуванні без ефавірензу. Доза нелфінавіру становила 750 мг три рази на добу. У кожному із цих досліджень застосовувалися стандартні дози нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, які давалися кожні 12 годин.
Дослідження у дітей. На даний час проводиться неконтрольоване дослідження ACTG 382, в якому беруть участь 57 дітей у віці 3 - 16 років, які раніше приймали нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Це дослідження визначає фармакокінетику, противірусну активність і безпеку ефавірензу в комбінації з нелфінавіром (20 - 30 мг/кг три рази в на добу) та одним або більше нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази. Початкова доза ефавірензу була еквівалентна дозі 600 мг (розрахована відповідно до віку й маси тіла). Показник відповіді на терапію, визначений на підставі NC = F аналізу відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 400 копій/мл у плазмі крові після 48 тижнів, становив 60 % (95 %, Д.І. 47, 72) і 53 % (Д.І. 40, 66) на підставі відсотка пацієнтів з концентрацією ВІЛ-РНК < 50 копій/мл у плазмі крові. Середнє число CD4-клітин збільшилося на 63 ± 34,5 клітин/мм3 порівняно з вихідним рівнем. Тривалість відповіді на терапію у дітей була аналогічною відповіді в дорослих пацієнтів.
Фармакокінетика.
Абсорбція. У неінфікованих добровольців пікова концентрація ефавірензу в плазмі крові в розмірі 1,6 - 9,1 мкМ досягалася через 5 годин після одноразового перорального прийому препарату в дозі від 100 мг до 1600 мг. Пов'язане із прийомом препарату збільшення Сmax і AUC відзначалося при дозуванні до 1600 мг; пропорційної залежності ступеня збільшення від дози не спостерігалося - результат виявився менше, тому можна припустити, що при вищих дозах всмоктування зменшується. Час досягнення пікових концентрацій у плазмі (3-5 годин) не змінився після багаторазового прийому препарату, стійкі концентрації в плазмі досягалися через 6-7 днів.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів у період стійкого стану фармакокінетики середні показники Сmах; Сmin і AUC мали лінійну залежність від добових дозувань 200 мг, 400 мг і 600 мг. У 35 пацієнтів, які отримували ефавіренз у дозі 600 мг один раз на добу, стійка Сmах становила 12,9 ±3,7 мкМ (29 %) [середнє ± стандартне відхилення (% коефіцієнт мінливості (C.V.))], стійка Cmin становила 5,6 ± 3,2 мкМ (57 %), AUC – 184 ± 73 мкМ/годину (40 %).
Вплив продуктів харчування. AUC і Сmах після одноразового прийому ефавірензу в дозі 600 мг в таблетках, вкритих оболонкою, збільшуються в неінфікованих добровольців на 28 % (90 % ДІ: 22 - 33 %) і 79 % (90 % ДІ: 58 - 102 %) відповідно, у тому випадку, коли таблетки приймалися разом з їжею з високим вмістом жирів порівняно із прийомом таблеток натщесерце.
Розподіл. Ефавіренз має високу здатність зв'язуватися з білками плазми, особливо з альбуміном (приблизно 99,5-99,75 %). У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (N = 9), які одержували ефавіренз у дозі від 200 до 600 мг один раз на добу протягом щонайменше одного місяця, показники концентрації в спинномозковій рідині мали значення від 0,26 до 1,19 % (середнє 0,69 %) від відповідної концентрації в плазмі крові. Цей показник приблизно в 3 рази перевищує концентрацію не зв'язаних з білками (вільних) фракцій ефавірензу в плазмі.
Біотрансформація. Дослідження в людини й in vitro з використанням мікросом печінки людини показали, що ефавіренз перетворюється в гідроксильовані похідні, переважно за участі системи цитохрому Р450, з наступною глюкуронізацією, що утворилися з гідроксильованих метаболітів. Ці метаболіти є неактивними щодо ВІЛ-1. На підставі досліджень in vitro було зроблене припущення про те, що CYP3A4 і CYP2B6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавірензу, і що він інгібує ізоферменти 2С9, 2С19 і ЗА4 системи цитохрому Р450. У дослідженнях in vitro ефавіренз не інгібував CYP2E1 та інгібував CYP206 і CYP1A2 тільки при концентраціях, що набагато перевищували концентрації, які досягаються в клінічних умовах.
Метаболізм ефавірензу в плазмі крові може зрости у пацієнтів, гомозиготних за G516T варіантом ізоферменту CYP2B6. Клінічне значення цього ефекту невідомо; принаймні, не виключене потенційне збільшення частоти й тяжкості небажаних явищ, пов'язаних із прийомом ефавірензу.
Було виявлено, що ефавіренз індукує ферменти системи цитохрому Р450, а, отже, призводить до індукції його власного метаболізму. У неінфікованих добровольців при багаторазовому прийомі 200 - 400 мг на добу протягом 10 днів спостерігався менший ступінь кумуляції препарату, ніж передбачалося (на 22 - 42 % нижче), і більш короткий граничний період напіввиведення - 40 - 55 годин (період напіввиведення одноразової дози становить 52 - 76 годин).
Виведення. Ефавіренз має відносно великий граничний період напіввиведення, що становить від 52 до 76 годин після одноразової дози й 40 - 55 годин – після багаторазових доз. У сечі виявляється приблизно 14 – 34 % міченої ізотопом дози ефавірензу і менше 1 % дози ефавірензу виділяється із сечею в незміненому стані.
Тільки в одного пацієнта із тяжким порушенням функції печінки (Стадія С за шкалою Чайлд-П'ю) відзначався більший у два рази період напіввиведення, що свідчить про можливість набагато більшого ступеня кумуляції.
Фармакокінетика у дітей. У 49 дітей, які одержують дозу, еквівалентну 600 мг ефавірензу (доза розраховувалася відповідно до віку та маси тіла), стійка Сmax становила 14,1 мкМ., стійка Cmin – 5,6 мкМ, і AUC – 216 мкМ/год. Фармакокінетика ефавірензу в дітей була такою ж, як фармакокінетика у дорослих.
Стать, расова приналежність та вік. У чоловіків і жінок, а також у пацієнтів різної расової приналежності спостерігалась подібна фармакокінетика ефавірензу. Є обмежені дані про те, що уроженці Азії й Тихоокеанських островів можуть мати підвищену сприйнятливість до ефавірензу, однак будь-якої зниженої переносимости ефавірензу в таких пацієнтів не спостерігалося. У пацієнтів літнього віку фармакокінетичні дослідження не проводилися.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: таблетки овальної форми, вкриті плівковою оболонкою, жовтого кольору з написом «EF 600» на одному боці.
Термін придатності. 2 роки з дати виготовлення «in bulk».
Умови зберігання. Зберігати в захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 оC.
Упаковка. По 30 або 60 таблеток у флаконах. По 1 флакону в пачці.
Категорія відпуску. За рецептом.
Виробник. ТОВ «ЛЮМ’ЄР ФАРМА».
Місцезнаходження. Україна, 03069, м. Київ, вул. Кіровоградська,
