Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Патеон Інк./Мерк і Ко., Інк./Мерк Шарп і Доум Б.В., Канада/США/Нідерланди

Міжнародна непатентована назва:

АТ код: L01XX38

Форма випуску: Капсули по 100 мг № 120

Діючі речовини: 1 капсула містить вориностату 100 мг

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, тверда желатинова капсула розміром № 3 (желатин, титану діоксид (Е 171), чорна печатна краска S-1-17822 або S-1-17823).

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Лікування шкірної Т-клітинної лімфоми, що прогресує, персистує або рецидивує, незважаючи на проведену системну хіміотерапію.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/10407/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЗОЛІНЗА

(ZOLINZA®)

Cклад:

діюча речовина: vorinostat;   

1 капсула містить вориностату 100 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, тверда желатинова капсула розміром № 3 (желатин, титану діоксид (Е 171), чорна печатна краска S-1-17822 або S-1-17823).

 

Лікарська форма.

Капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код ATC L01X X38.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування шкірної Т-клітинної лімфоми, що прогресує, персистує або рецидивує, незважаючи на проведену системну хіміотерапію.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до будь-якого компоненту препарату. Тяжка форма порушення функції печінки.

 

Спосіб застосування та дози.

Застосовувати внутрішньо. Препарат слід приймати під час їди. Рекомендована доза препарату становить 400 мг (4 капсули) один раз на добу. При необхідності дозу препарату можна знизити до 300 мг (3 капсули) один раз на добу, а режим дозування скоротити, при необхідності – до 5 послідовних днів на тиждень.

Лікування проводять до досягнення відсутності ознак прогресування захворювання або до появи симптомів токсичності.

Корекцію дозування для пацієнтів літнього віку проводити не потрібно.

 

Побічні реакції.

При застосуванні препарату у дозі 400 мг 1 раз на добу виникали наступні побічні реакції, які можна класифікувати в 4 симптомокомплекси: симптоми з боку ШКТ (діарея, нудота, анорексія, зменшення маси тіла, блювання, запор, зниження апетиту), системні симптоми (слабкість, озноб), порушення з боку системи крові (тромбоцитопенія, анемія) та порушення смаку (дисгевзія, сухість у роті).

Про виникнення наступних побічних ефектів з частотою «дуже поширені» (≥1/10) повідомлялось у пацієнтів, які застосовували препарат Золінза у дозі 400 мг 1 раз на добу.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, анемія.

З боку метаболізму та харчування: анорексія, зниження апетиту.

З  боку шлунково-кишкового тракту: діарея, нудота, сухість у роті, блювання, запор.

З боку шкіри: алопеція.

З боку скелетно-м’язової системи: м’язові спазми.

З  боку нервової системи: дисгевзія.

Загального стану: слабкість, озноб.

Обстеження: зниження маси тіла, підвищення рівня креатиніну у крові.

У пацієнтів, які застосовували препарат Золінза у інших дозах, профіль побічних реакцій був, загалом, подібним.

Про наступні побічні реакції, незалежно від дозування препарату, повідомлялось з частотою «поширені» (>1/100, <1/10) та «непоширені» (>1/1000, <1/100).

Інфекції та інвазії: непоширені – стрептококова бактеріємія.

З  боку крові та лімфатичної системи: поширені – тромбоцитопенія, анемія.

З боку метаболізму та харчування: поширені – дегідратація.

З боку судинної системи: непоширені – тромбоз глибоких вен, артеріальна гіпотензія.

З боку респіраторного тракту: поширені – емболія судин легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: непоширені – діарея, шлунково-кишкова кровотеча, нудота, блювання.

З  боку гепатобіліарного тракту: непоширені – печінкова ішемія.

З  боку нервової системи: непоширені – ішемічний інсульт, непритомність.

Загального стану: непоширені – біль у грудній клітці, смерть (причина невідома), підвищення температури тіла.

Відміна препарату. 10,5% пацієнтів, які застосовували дозу 400 мг, припинили прийом препарату з причини розвитку побічних реакцій. Такими реакціями були: анемія, ангіоневротичний набряк, астенія, біль у грудній клітці, смерть, тромбоз глибоких вен,  ішемічний інсульт, летаргія, емболія легеневих судин та шкірні реакції.

Модифікація дози. 10,5% пацієнтів, які застосовували дозу 400 мг, було змінено дозування препарату з причини розвитку побічних реакцій. Такими реакціями були: підвищення рівня креатиніну у сироватці крові, зниження апетиту, гіпокаліємія, лейкопенія, нудота, нейтропенія, тромбоцитопенія, блювання. Середня тривалість часу до виникнення перших побічних ефектів, при яких потребувалось зниження дози препарату, становила 42 дні (від 17 до 263 днів).

Зміни лабораторних показників. Про такі порушення повідомлялось у 86 пацієнтів, які застосовували препарат у дозі 400 мг, та у одного пацієнта із тих, які застосовували препарат у дозі 350 мг. Повідомлялось про гіперглікемію, невиражене підвищення креатиніну сироватки крові та протеїнурію (клінічне значення останньої невідоме).

 

Передозування.

Спеціальної інформації щодо лікування при передозуванні препарату Золінза немає.

У проведених клінічних дослідженнях були випробувані наступні добові дози  препарату: 600 мг (один раз на добу), 800 мг (по 400 мг два рази на добу) і 900 мг (по 300 мг три рази на добу). У чотирьох пацієнтів, які приймали препарат у дозі, що була вищою за рекомендовану, але не перевищувала найвищу досліджувану дозу, побічних ефектів не спостерігалось.

Фармакологічні ефекти препарату можуть тривати після того, як рівні активного вориностату у сироватці крові не визначаються. Невідомо чи виводиться вориностат при проведенні діалізу.

У разі передозування необхідно вжити стандартних підтримуючих заходів: видалення  неабсорбованого препарату із шлунково-кишкового тракту, спостереження за показниками життєдіяльності та призначення (за необхідності) підтримуючої терапії.

 

 

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Вагітність. Відповідні та добре контрольовані дослідження застосування препарату Золінза у вагітних не проводились. Жінкам дітородного віку не слід планувати вагітність під час лікування препаратом. Якщо необхідність у лікуванні препаратом Золінза виникає під час вагітності або якщо вагітність наступає під час лікування, пацієнтка повинна бути інформована про потенційну шкоду лікування для плода.

Годування груддю. Невідомо чи екскретується препарат у грудне молоко. Оскільки багато препаратів виводиться з грудним молоком та оскільки можливий розвиток серйозних побічних реакцій у дитини, жінкам не рекомендується годувати груддю під час застосування препарату Золінза.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Золінза у дітей не вивчались, тому дітям не застосовують.

 

Особливі заходи безпеки.

Слід уникати безпосереднього контакту порошку із капсул Золінза зі шкірою та слизовими оболонками. Якщо це сталось, необхідно ретельно промити водою ділянку, на яку потрапив порошок. Капсули не можна розкривати або подрібнювати.

 

Особливості застосування.

Порушення з боку  шлунково-кишкового тракту.

Повідомлялось про порушення функції ШКТ, включаючи нудоту, блювання та діарею (див. розділ «Побічні реакції»), що може потребувати застосування протиблювотних та протидіарейних засобів. Для попередження дегідратації рекомендується проводити відновлення водно-електролітного балансу. Якщо у пацієнта спостерігається нудота, блювання та діарея, такі стани слід відповідно пролікувати перед тим, як починати застосування препарату Золінза.

Зміни гематологічних показників.

Лікування препаратом Золінза може супроводжуватися розвитком дозозалежних тромбоцитопенії та анемії. Якщо під час лікування препаратом відбувається істотне зниження кількості тромбоцитів та/або рівня гемоглобіну, слід знизити дозу препарату або припинити лікування.

Порушення з боку судинної системи

Оскільки під час лікування можливий розвиток таких ускладнень, як емболія легеневої артерії та тромбоз глибоких вен, необхідно спостерігати стан пацієнтів стосовно появи ознак та симптомів таких станів (особливо у пацієнтів з тромбоемболією в анамнезі).

Порушення функції печінки.

З обережністю слід призначати препарат Золінза пацієнтам з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості.

Гіперглікемія

Гіперглікемія спостерігалась у пацієнтів, які застосовували препарат Золінза. Необхідно проводити моніторинг рівнів глюкози у сироватці крові, особливо у пацієнтів із цукровим діабетом або потенційним ризиком розвитку діабету. Може бути необхідним призначення дієти та/або гіпоглікемічних засобів.

Зміни лабораторних показників

Слід проводити ретельний моніторинг параметрів клінічного та біохімічного аналізу крові, включаючи визначення концентрації електролітів, рівнів глюкози та креатиніну сироватки крові. Такий моніторинг проводять кожні 2 тижні протягом перших 2-х місяців лікування, а потім – 1 раз на місяць.

Дегідратація

Оскільки у ході клінічних досліджень повідомлялось про дегідратацію, як серйозний, пов'язані з прийомом препарату побічний ефект, пацієнтам було рекомендувано дотримуватись питного режиму - не менше 2 літрів рідини на день для забезпечення адекватної гідратації. Після введення рекомендації в дію частота розвитку дегідратації знизилася.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки повідомлялось про такі побічні реакції, як слабкість та непритомність, здатність пацієнта до швидкої реакції може бути порушена. Тому на період лікування слід утримуватись від керування автотранспортом або роботи з іншими мезанізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Антикоагулянти,  похідні кумарину

При одночасному прийомі препарату Золінза та кумаринових антикоагулянтів рідко спостерігалось подовження протромбінового часу та збільшення МНВ (міжнародного нормалізованого відношення). При необхідності одночасного лікування препаратом Золінза та похідними кумарину рекомендується проводити ретельний моніторинг показників протромбінового часу та МНВ.

Інші інгібітори гістон-деацетилаз

Не слід призначати препарат Золінза одночасно з іншими інгібіторами гістон- деацетилаз (зокрема, з вальпроєвою кислотою) через можливе посилення побічних ефектів, характерних для цього класу препаратів.  При одночасному лікуванні препаратом Золінза та вальпроєвою кислотою у пацієнтів спостерігали розвиток вираженої (4 ступеня) тромбоцитопенії з шлунково-кишковою кровотечею та анемією.

Інші лікарські засоби

Вориностат пригнічує мікросомальні ізоферменти системи цитохрому CYP, що беруть участь у метаболізмі інших  лікарських засобів, тільки у високих концентраціях (ПК50 >75 мкмоль).  Вивчення експресії генів у гепатоцитах людини виявило потенційну можливість пригнічення активності ізоферментів CYP2C9 і CYP3A4 вориностатом у концентраціях ≥10 мкмоль, тобто тих, що перевищують фармакологічно значущі. Отже, у клінічній практиці вплив вориностату на фармакокінетику інших лікарських препаратів не очікується. Оскільки ізоферменти системи цитохрому CYP не беруть участь у метаболічному перетворенні препарату, також не очікуються виникнення взаємодії з іншими лікарськими засобами при одночасному призначенні вориностату з препаратами, що пригнічують або індукують ферменти системи цитохрому CYP. Однак, відповідні клінічні дослідження з вивчення взаємодій інших лікарських засобів з  вориностатом не проводилися.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Вориностат є ефективним інгібітором гістон-деацетилаз (HDAC) - HDAC1, HDAC2 і HDAC3 (Клас І), а також HDAC6 (Клас ІІ) (ПК50 <86 нмоль). Ці ферменти каталізують відщеплення ацильної групи від лізинових залишків білків, у тому числі гістонів та факторів транскрипції. Протипухлинна дія вориностату зумовлена пригніченням активності HDAC з наступним накопиченням ацетильованих білків, включаючи гістони. Ацетилювання гістонів призводить до транскрипційної активації генів, у тому числі генів-супресорів пухлин, а їхня експресія, у свою чергу, індукує диференціювання або апоптоз клітин та пригнічення пухлинного росту. Необхідна для кумуляції ацетильованих гістонів концентрація вориностату також індукує припинення клітинного циклу, диференціацію або апоптоз видозмінених клітин.

На клітинних культурах вориностат індукує апоптоз багатьох видів видозмінених (пухлинних) клітин. На культурах пухлинних клітин людини вориностат продемонстрував додаткову або синергічну активність при спільному  використанні з іншими видами протипухлинної терапії, включаючи променеву терапію та застосування інгібіторів кіназ, цитотоксичні препарати та індуктори диференціації клітин. Іn vіvo вориностат демонструє протипухлинну активність на широкому діапазоні моделей раку у гризунів, включаючи моделі ксенографтів злоякісних пухлин простати, молочної залози та товстої кишки людини.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Фармакокінетика вориностату вивчалась у 23 пацієнтів із рецидивуючим  або рефрактерним розповсюдженим раком. Після одноразового перорального прийому  вориностату у дозі 400 мг одночасно з жирною їжею середні значення ± стандартне відхилення площі під кривою концентрація-час (AUC), максимальної концентрації препарату у сироватці крові (Cmax) і середнього (діапазону) часу досягнення максимальної концентрації (Tmax) становили 5,5±1,8 мкмоль•годину, 1,2±0,62 мкмоль і  4 (2-10) годин відповідно.

Після одноразового перорального прийому препарату в дозі 400 мг натщесерце середні значення AUC, Cmax і  середнього Tmax  становили 4,2±1,9 мкмоль•годину, 1,2±0,35 мкмоль та 1,5 (0,5-10) години відповідно. Таким чином, одночасний прийом вориностату з жирною їжею супроводжується збільшенням (на 33 %) тривалості всмоктування та незначним зниженням швидкості  всмоктування (затримка настання Tmax на 2,5 години) порівняно з прийомом препарату натщесерце. Втім, не очікується, що ці незначні відхилення фармакокінетичних параметрів будуть клінічно значущими. У клінічних дослідженнях пацієнти зі шкірними Т-клітинними лімфомами приймали вориностат під час їди.

При пероральному багаторазовому прийомі вориностату в дозі 400 мг одночасно з їжею значення AUC, Cmax  та середнього Tmax  у рівноважному стані становили 6,0 ± 2,0 мкмоль/годину, 1,2±0,53 мкмоль та 4 (0,5-14) години відповідно.

Розподіл. У діапазоні плазмових концентрацій від 0,5 до 50 мкг/мл приблизно 71% вориностату зв’язується з білками плазми крові. Вориностат швидко проходить через плацентарний бар'єр у щурів і кролів при введенні у дозах 15 мг/кг/добу і 150 мг/кг/добу відповідно (що відповідає меншому значенню плазмової експозиції, ніж у людини за показником AUC0-24), з досягненням трансплацентарної рівноваги приблизно через 30 хвилин після введення.

Метаболізм. Основними шляхами метаболічних перетворень вориностату є реакції глюкуронідації та гідролізу з наступним β-окисленням. Були виміряні концентрації у сироватці крові людей двох метаболітів: О-глюкуроніду вориностату та 4-аналіно-4-оксобутанової кислоти. Обидва метаболіти є фармакологічно неактивними. Порівняно з вориностатином, експозиція двох метаболітів – О-глюкуронід вориностату та 4-аналіно-4-оксобутанової кислоти - у рівноважному стані перевищує експозицію вориностату приблизно у 4 і 13 разів, відповідно.

Проведені дослідження іn vіtro на мікросомах печінки людини  вказують на незначну біотрансформацію препарату ферментами системи цитохрому P450 (CYP).

Виведення. Вориностат виводиться, головним чином, при метаболізмі, а у незміненому стані із сечею виводиться менше 1% дози, вказуючи на те, що ниркова екскреція практично не відіграє ролі у виведенні препарату із організму. У рівноважному стані у сечі визначаються два фармакологічно неактивних метаболіти вориностату - проглюкуронід вориностату в кількості 16±5,8% від введеної дози вориностату та 4-аналіно-4-оксобутанової кислота у кількості 36±8,6%  від дози вориностату. Загальне виведення вориностату та двох метаболітів із сечею становить у середньому 52±13,3% від дози вориностату. Період напіввиведення (Т1/2)  вориностату та його О-глюкуронід метаболіту становить приблизно 2,0 години, а період напіввиведення 4-аналіно-4-оксобутанової кислоти становить приблизно 11 годин.

Окремі  групи пацієнтів.

За даними дослідницького аналізу обмеженого обсягу даних, такі показники, як стать, раса та вік пацієнтів не мають значущого впливу на фармакокінетику вориностату.

Діти. Вориностат не апробовувся у пацієнтів у віці до 18 років.

Порушення функції печінки.

Вориностат протипоказаний пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки та повинен з обережністю призначатись пацієнтам із помірними порушеннями функції печінки.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Воринотат не апробовувався у пацієнтів із порушенням функції нирок. Слід зазначити, що ниркова екскреція не відіграє ролі у виведенні вориностату з організму.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Білі, непрозорі, тверді желатинові капсули з надписом «100 mg» на чорній незамкненій радіальній смужці на тілі капсули та надписом чорними чорнилами «568»  над смужкою.

Термін придатності. 2 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати в недоступному для дітей  місці.

 

Упаковка.

Флакон із поліетилену високої щільності, що містить 120 капсул. 1 флакон у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Патеон Інк., Канада.

Мерк та Ко. Інк., США.

Мерк Шарп і Доум Б.В., Нідерланди.

 

Місцезнаходження.

2100 Синтекс Корт, Міссіссауга, Онтаріо, Канада.

4633 Мерк Роуд Уилсон, NC 27893 США.