Виробник, країна: Янссен - Сілаг С.п.А., Італія
Міжнародна непатентована назва: Etravirine
АТ код: J05AG04
Форма випуску: Таблетки по 100 мг № 120 у флаконах з поліетилену № 1 у картонній пачці
Діючі речовини: 1 таблетка містить 100 мг етравірину;
Допоміжні речовини: Гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, лактози моногідрат.
Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати
Показання: Лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини – ВІЛ-1, у дорослих пацієнтів, які отримували антиретровірусні препарати, у складі комбінованої терапії з інгібітором протеази та іншими антиретровірусними лікарськими засобами.
Умови відпуску: за рецептом
Терміни зберігання: 2р
Номер реєстраційного посвідчення: UA/9963/01/01
ІНСТРУКЦІЯ
для медичного застосування препарату
ІНТЕЛЕНС®
INTELENCE®
Склад.
Діюча речовина: 1 таблетка містить 100 мг етравірину;
допоміжні речовини: гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, лактози моногідрат.
Лікарська форма. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Противірусні (ВІЛ) засоби. Код АТС J05A G04.
Клінічні характеристики.
Показання.
Лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини – ВІЛ-1, у дорослих пацієнтів, які отримували антиретровірусні препарати, у складі комбінованої терапії з інгібітором протеази та іншими антиретровірусними лікарськими засобами.
Протипоказання.
Гіперчутливість до етравірину або до будь-якого компонента препарату.
Спосіб застосування та дози.
Інтеленс® завжди слід застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.
Дорослі.
Рекомендована доза - 200 мг (2 таблетки) 2 рази на день після прийому їжі.
Пацієнти, які не можуть проковтнути таблетку цілою, можуть розчинити її у склянці води. Після розчинення таблетки розчин слід добре перемішати і негайно випити. Склянку слід промити водою декілька разів і воду після кожного промивання повністю випити для забезпечення прийому всієї дози.
Пацієнти літнього віку.
Є обмежена інформація щодо застосування препарату Інтеленс® у пацієнтів > 65 років, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам цієї групи.
Печінкова недостатність.
Пацієнтам з легким або помірним ступенем порушення функції печінки (категорії А і В за шкалою Чайлда-П’ю) корекція дози не потрібна. Інтеленс® слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з помірним ступенем печінкової недостатності. У пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за шкалою Чайлда-П’ю) фармакокінетика етравірину не вивчалась, тому застосування препарату пацієнтам з тяжким ступенем печінкової недостатності не рекомендується.
Ниркова недостатність.
Пацієнтам з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна.
Якщо пацієнт забув прийняти наступну дозу препарату Інтеленс® і згадав про це не пізніше як через 6 годин після звичайного прийому препарату, то він повинен якнайшвидше прийняти її після їди і потім прийняти наступну дозу в звичайний для нього час. Якщо минуло понад 6 годин після звичайного прийому препарату, то пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а просто відновити прийом препарату за звичайною схемою.
Побічні реакції.
Побічні реакції класифіковані за системами органів і частотою.
За частотою побічні реакції класифіковані як дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100, < 1/10 випадків) і непоширені (≥ 1/1000, < 1/10).
З боку серцево-судинної системи.
Поширені – артеріальна гіпертензія, інфаркт міокарда.
Непоширені – фібриляція передсердь, стенокардія.
З боку системи кровотворення та лімфатичної системи.
Поширені – тромбоцитопенія, анемія.
З боку нервової системи.
Поширені – периферична нейропатія, головний біль.
Непоширені – судоми, втрата свідомості, амнезія, тремор, сонливість, парестезія, гіпоестезія, гіперсомнія, розлади уваги.
З боку органа зору.
Непоширені - розмитість зору.
З боку органа слуху.
Непоширені – вертиго.
З боку дихальної системи.
Непоширені – бронхоспазм, задишка при фізичному навантаженні.
З боку травної системи.
Поширені – гастоезофагеальний рефлюкс, діарея, блювання, нудота, біль у животі, метеоризм, гастрит.
Непоширені – панкреатит, криваве блювання, стоматит, запор, сухість у роті, позив на блювання.
З боку сечовидільної системи.
Поширені – ниркова недостатність.
З боку шкіри та підшкірної тканини.
Дуже поширені – висипання.
Поширені – ліпогіпертрофія, нічна пітливість.
Непоширені - набряк обличчя, гіпергідроз, генералізований свербіж, сухість шкіри.
З боку метаболізму.
Поширені – цукровий діабет, гіперглікемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, гіперліпідемія.
Непоширені – анорексія, дисліпідемія.
Загальні розлади.
Поширені – втомлюваність.
Непоширені – в’ялість.
З боку імунної системи.
Непоширені – синдром відновлення імунітету, гіперчутливість до препарату.
З боку гепатобіліарної системи.
Непоширені – гепатит, жирова дегенерація печінки, цитолітичний гепатит, гепатомегалія.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз.
Непоширені – гінекомастія.
З боку психіки.
Поширені – страх, безсоння.
Непоширені – стан сплутаності свідомості, дезорієнтація, кошмарні сновидіння, розлади сну, знервованість, незвичні сновидіння.
Помірно вираженими побічними реакціями (не більше як у 0,5 % хворих) були ліподистрофія, ангіоневротичний набряк, мультиформна еритема та геморагічний інсульт. Рідко спостерігався синдром Стівенса-Джонсона (< 0,1 %).
Лабораторні дослідження.
Відхиленнями лабораторних показників, які спостерігались у ≥ 2 % пацієнтів під час лікування: підвищення рівня амілази, креатиніну ліпази, загального холестерину, ліпопротеїнів низької щільності, тригліцеридів, глюкози, аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартат-амінотрансферази (АСТ), зниження кількості нейтрофілів та загальної кількості лейкоцитів.
Ліподистрофія.
Комбінована антиретровірусна терапія була пов’язана з перерозподілом жирової тканини в організмі у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи втрату периферійної та лицьової підшкірно-жирової клітковини, збільшення кількості інтраабдомінального та вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз та накопичення жиру в дорсоцервікальній ділянці (утворення жирового горба).
Синдром відновлення імунітету.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції (синдром відновлення імунітету).
Остеонекроз.
Спостерігались випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або довготривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії. Частота цього невідома.
Додаткова інформація про особливі групи хворих.
Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або С.
Частота побічних реакцій з боку печінки була більша у одночасно інфікованих пацієнтів, які лікувались препаратом Інтеленс®, порівняно з одночасно інфікованими пацієнтами у групі плацебо. Інтеленс® слід з обережністю застосовувати цим пацієнтам.
Побічні реакції, зареєстровані у постмаркетинговому періоді.
Спостерігалися реакції гіперчутливості, що характеризувалися висипанням, функціональними змінами і дисфункцією органів, що рідко зустрічається, у тому числі печінковою недостатністю.
Передозування.
Специфічного антидоту при передозуванні препаратом Інтеленс® немає. Лікування передозування складається з проведення загальної підтримуючої симптоматичної терапії, яка включає моніторинг основних фізіологічних показників, і спостереження за клінічним станом пацієнта. За необхідності етравірин можна видалити зі шлунка викликавши блювання, або шляхом промивання шлунка, введення активованого вугілля. Етравірин має здатність зв’язуватися з білками плазми, тому діаліз, швидше за все, не призведе до значного видалення з організму активної субстанції.
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Адекватні і добре контрольовані дослідження етравірину на вагітних жінках не проводились. Дослідження на тваринах не виявили прямого або непрямого негативного впливу етравірину на перебігу вагітності, ембріональний розвиток, пологи та постнатальний розвиток.
Застосування в період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері значно перевищує ризик для плода.
Не відомо, чи здатен етравірин проникати у грудне молоко жінок. Через можливість передачі ВІЛ від матері до дитини, ВІЛ-інфіковані жінки повинні утримуватись від годування груддю.
Дотепер немає даних про вплив етравірину на фертильність людини.
Діти.
Безпека та ефективність препарату не встановлені, тому дітям його не застосовують.
Особливості застосування.
Пацієнтів слід поінформувати про те, що сучасні антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію і не запобігають передачі ВІЛ іншим людям з кров’ю або при статевих контактах. Під час лікування препаратом Інтеленс® пацієнтам слід продовжувати дотримуватись відповідних заходів безпеки.
Інтеленс® має бути оптимально комбінований з іншими антиретровірусними лікарськими засобами, які пригнічують активність вірусу у пацієнта.
Знижена вірусна реакція на етравірин спостерігалась у пацієнтів зі штамом вірусу harbouring 3 або більше серед наступних мутацій – V901, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V та G190A/S.
Шкірні реакції та реакції гіперчутливості тяжкого ступеня.
Шкiрнi висипання у бiльшостi випадкiв бувають легкого або помiрного ступеня, виникають частiше за все на другому тижнi терапiї i рiдко спостерiгаються пiсля 4-го тижня. У бiльшостi випадкiв такі висипання не вимагають спецiального лiкування i звичайно зникають через 1-2 тижні продовження лікування.
При лiкуваннi препаратом Iнтеленс можливе виникнення шкiрних реакцiй, якi потенцiйно
загрожують життю, або таких реакцiй, що призводять до летального випадку; є повiдомлення про поодинокi випадки (<0,1 %) синдрому Стiвенса-Джонсона та токсичного епiдермального некролiзу. Спостерiгалися реакцiї гiперчутливостi, що характеризувалися висипанням, функцiональними змiнами i дисфункцiєю opraнів, що рiдко зустрiчається, у тому числi печiнковою недостатнiстю.
Слiд негайно припинити застосування препарату Інтеленс® при розвитку ознак або симптомiв шкiрних реакцiй або реакцiй гiперчутливостi тяжкого ступеня (у тому числi, але не тiльки: висипання тяжкого ступеня або висипання, що супроводжуються пiдвищенням температури тiла, загальне нездужання, стомленiсть, бiль у м'язах та суглобах, бульознi ураження, ураження слизової оболонки рота, кон'юнктивiт, гепатит, еозинофiлiя).
Слiд спостерiгати за клiнiчним станом пацiєнта, у тому числi контролювати активнiсть
печiнкових трансамiназ i призначати вiдповiдну терапiю. Затримка у вiдмiнi препарату Iнтеленс пiсля виявлення висипання тяжкого ступеня може викликати реакцiю, що загрожує життю пацiєнта.
Пацієнти літнього віку.
Досвід застосування у геріатричних пацієнтів обмежений: у ІІІ фазі досліджень 6 пацієнтів віком 65 років або старше і 53 пацієнти віком 56 – 64 роки приймали Інтеленс®. Тип та частота побічних реакцій у пацієнтів старше 55 років були подібні до таких у молодших пацієнтів.
Пацієнти із супутніми захворюваннями.
Печінкова недостатність. Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою і сильно зв’язується з білками плазми. Вплив незв’язаної фракції очікуваний (не досліджувався), тому слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Інтеленс® не досліджувався у пацієнтів з тяжким ступенем печінкової недостатності (категорія С за шкалою Чайлда-П’ю), тому його застосування не рекомендується цій групі пацієнтів.
Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С. Внаслідок обмежених даних слід виявляти обережність у пацієнтів із супутнім захворюванням гепатитом В або гепатитом С. Не виключається потенційний ризик підвищення ферментів печінки.
Перерозподіл жиру.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів комбінована антиретровірусна терапія супроводжується перерозподілом жирової тканини організму (ліподистрофія). Довгострокові наслідки цього феномену на даний час невідомі, а його механізми не достатньо вивчені. Існує гіпотеза про зв’язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеази, а також між ліпоатрофією та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Підвищений ризик пов’язаний з такими індивідуальними особливостями пацієнта, як літній вік, а також з тривалою антиретровірусною терапією і супутніми метаболічними порушеннями. Клінічний огляд ВІЛ-інфікованих пацієнтів повинен включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жирової тканини.
Синдром відновлення імунітету.
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом під час початку комбінованої антиретровірусної терапії може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, яка може проявлятися погіршенням клінічного стану та посиленням існуючих симптомів. Зазвичай такі реакції спостерігаються у перші тижні або місяці після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локалізовані мікобактеріальні інфекції і пневмонію, спричинену Pneumocystis jiroveci. Поява будь-яких симптомів запалення вимагає негайного огляду та, за необхідності, лікування.
Остеонекроз.
Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжка імуносупресія, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігались у пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-хворобою або довготривалим застосуванням комбінованої антиретровірусної терапії.
Взаємодія з лікарськими засобами.
Не рекомендується комбінувати етравірин з типранавіром/ритонавіром через фармакокінетичну взаємодію (76 % зменшення AUC (площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час») етравірину), що може значно знизити вірусну реакцію на етравірин.
Непереносимість лактози та лактозна недостатність.
Одна таблетка містить 160 мг лактози, тому Інтеленс® не можна призначати хворим з вродженою непереносимістю галактози, лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.
Досліджень щодо здатності впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилось. Побічні реакції, такі як сонливість та вертиго, спостерігались у пацієнтів, які лікувались препаратом Інтеленс® з частотою, подібною до плацебо. Немає даних, що Інтеленс® може змінювати здатність пацієнтів керувати автотранспортом та управляти іншими механізмами. Однак, враховуючи профіль побічних реакцій цього препарату, рекомендовано утримуватись від керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.
Лікарські засоби, що впливають на концентрацію етравірину в плазмі.
Етравірин метаболізується ізоферментами CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, а його метаболіти піддаються глюкуронідації під впливом ферменту уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази. Лікарські засоби, які індукують CYP3А4, CYP2С9 та CYP2С19, можуть прискорювати кліренс етравірину, внаслідок чого знижується його концентрація в плазмі.
Лікарські засоби, на метаболізм яких впливає етравірин.
Етравірин є слабким індуктором ізоферменту CYP3А4. Одночасне застосування препарату Інтеленс® і препаратів, які переважно метаболізуються CYP3А4, може призводити до зниження концентрації таких препаратів у плазмі і, отже, послаблювати або скорочувати їхні терапевтичні ефекти.
Крім того, етравірин є слабким інгібітором ізоферментів CYP2С9 та CYP2С19. Одночасне застосування етравірину та препаратів, які метаболізуються переважно CYP2С9 та CYP2С19, може підвищувати концентрацію таких препаратів у плазмі і, отже, посилювати або пролонгувати їхні терапевтичні або побічні ефекти.
Лікарські взаємодії етравірину з іншими антиретровірусними препаратами.
Не рекомендується застосовувати Інтеленс® одночасно з іншими ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.
Нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ/НтІЗТ).
Диданозин (400 мг 1 раз на добу): комбінацію можна застосовувати без корекції дози.
Тенофовір (300 мг 1 раз на добу): комбінацію можна застосовувати без корекції дози.
Інші (наприклад, абакавір, емтрицитабін, ламівудин, ставудин та зидовудин) елімінуються переважно нирками, тому вважається, що етравірин не взаємодіє із зазначеними препаратами. Корекція дози не потрібна.
Інгібітори протеази з одночасним прийомом ритонавіру.
Типранавір/ритонавір (500/200 мг 2 рази на добу): не рекомендується одночасно застосовувати комбінацію типранавір/ритонавір та Інтеленс® (концентрація типранавіру збільшується на 24 %, концентрація етравірину зменшується на 82 %).
Фосфампреновір/ритонавір (700/100 мг 2 рази на добу): при одночасному застосуванні препарату Інтеленс® та комбінації фосфампреновір/ритонавір може знадобитися корекція доз цих препаратів.
Атазанавір/ритонавір (300/100 мг 1 раз на добу): Інтеленс® можна застосовувати одночасно з комбінацією атазанавір/ритонавір без корекції доз.
Дарунавір/ритонавір (600/100 мг 2 рази на добу): Інтеленс® можна застосовувати одночасно з комбінацією дарунавір/ритонавір без корекції доз.
Лопінавір/ритонавір (м’які капсули; 400/100 мг 2 рази на добу): Інтеленс® можна застосовувати одночасно з комбінацією лопінавір/ритонавір без корекції доз.
Саквінавір/ритонавір (1000/100 мг 2 рази на добу): Інтеленс® можна застосовувати одночасно з комбінацією саквінавір/ритонавір без корекції доз.
Інгібітори злиття.
Енфувіртид (90 мг 2 рази на добу): передбачається, що при одночасному застосуванні препарату Інтеленс® та енфувіртиду вони не будуть взаємодіяти між собою.
Інгібітори інтегрази.
Ралтегравір (400 мг 2 рази на добу): комбінацію Інтеленс® і ралтегравіру можна застосовувати без корекції дози.
Лікарські взаємодії препарату Інтеленс® з іншими препаратами.
Антиаритмічні засоби (аміодарон, бепридил, дизопірамід, флекаїнід, лідокаїн (внутрішньовенно), мексилетин, пропафенон, хінідин): концентрації цих антиаритмічних засобів можуть знижуватись при їх застосуванні одночасно з препаратом Інтеленс®. При одночасному застосуванні Інтеленс® та антиаритмічних лікарських засобів слід дотримуватися обережності та, у разі можливості, проводити моніторинг концентрацій останніх у плазмі.
Дигоксин (0,5 мг разова доза): комбінацію препарату Інтеленс® і дигоксину можна застосовувати без корекції дози. При одночасному їх застосуванні слід проводити моніторинг концентрацій дигоксину в плазмі.
Протимікробні засоби: азитроміцин елімінується нирками, тому він, швидше за все, не взаємодіє з препаратом Інтеленс®.
Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу): етравірин знижував концентрацію кларитроміцину в плазмі на 53 %, разом з тим, концентрація активного метаболіту, 14-гідроксикларитроміцину, зростала на 46 %. Оскільки 14-гідроксикларитроміцин володіє зниженою активністю проти комплексу Mycobacterium avium complex (MAC), загальна активність кларитроміцину та його метаболіту щодо цього патогену може змінитися. Отже, для лікування інфекцій, спричинених МАС, бажано застосовувати препарати, альтернативні кларитроміцину.
Антикоагулянти (варфарин): концентрації варфарину можуть змінюватись при його застосуванні одночасно з препаратом Інтеленс®. Рекомендується проводити моніторинг міжнародного нормалізованого співвідношення при одночасному їх застосуванні.
Протисудомні засоби (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн): Інтеленс® не рекомендується застосовувати одночасно із вказаними препаратами, оскільки вони можуть знижувати концентрацію етравірину в плазмі.
Протигрибкові препарати (флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол): флуконазол, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол є сильними інгібіторами ізоферментів CYP3А4 і можуть спричиняти підвищення концентрацій етравірину в плазмі. З іншого боку, етравірин здатний знижувати концентрації ітраконазолу та кетоконазолу в плазмі, оскільки вони також є субстратами CYP3А4. Вориконазол є субстратом CYP2С19 та інгібітором CYP3А4 і CYP2С. Застосування вориконазолу одночасно з препаратом Інтеленс® може призводити до підвищення концентрацій у плазмі обох цих препаратів.
Протитуберкульозні засоби (рифампіцин, рифапентин): Інтеленс® не слід застосовувати в комбінації з рифампіцином і рифапетином, оскільки це може значно знизити концентрації етравірину в плазмі.
Рифабутин (300 мг 1 раз на добу): комбінацію рифабутину з препаратом Інтеленс® слід застосовувати з обережністю через ризик зниження концентрацій обох препаратів у плазмі.
Противірусні засоби (рибавірин) елімінується нирками, і тому він, швидше за все, не взаємодіє з препаратом Інтеленс®. Комбінацію можна застосовувати без корекції дози.
Бензодіазепіни (діазепам): застосування етравірину одночасно з діазепамом може підвищувати концентрації останнього в плазмі. Бажано використовувати препарати, альтернативні діазепаму.
Глюкокортикостероїди (дексаметазон внутрішньовенно): дексаметазон може знижувати концентрації етравірину в плазмі. Дексаметазон слід застосовувати з обережністю або застосовувати альтернативні препарати, особливо при тривалій терапії.
Контрацептивні засоби на основі естрогенів (етинілестрадіол 0,035 мг 1 раз на добу, норетистерон 1 мг 1 раз на добу): комбінацію контрацептивів на основі естрогену та/або прогестерону та препарату Інтеленс® можна застосовувати без корекції доз.
Лікарські засоби, що містять екстракт звіробою звичайного (Hyperycum perforatum): комбінацію не рекомендується застосовувати, оскільки це може призвести до значного зниження концентрацій етравірину в плазмі.
Інгібітори редуктази ГМГ-КоА (статини): аторвастатин (40 мг 1 раз на добу): при одночасному застосуванні препарату Інтеленс® та аторвастатину дозу останнього необхідно коригувати для досягнення необхідного клінічного ефекту.
Правастатин, швидше за все, не взаємодіє з препаратом Інтеленс®.
Ловастатин, разувастатин і симвастатин є субстратами CYP3А4, і одночасне застосування цих препаратів з етравірином може спричиняти зниження їхніх концентрацій у плазмі.
Флувастатин, розувастатин і, меншою мірою, пітавастатин метаболізуються ізоферментом CYP2С9 і їхнє одночасне застосування з препаратом Інтеленс® може призводити до підвищення в плазмі концентрацій статинів. Може знадобитися корекція їхньої дози.
Антагоністи Н2-рецепторів (ранітидин 150 мг 2 рази на добу): комбінацію можна застосовувати без корекції доз.
Імунодепресанти: необхідно дотримуватись обережності при застосуванні препарату Інтеленс® одночасно з системними імунодепресантами (циклоспорин, сиролімус, такролімус), оскільки етравірин може змінювати їхні концентрації у плазмі.
Наркотичні аналгетики (метадон 60 – 130 мг на добу): під час одночасного застосування з препаратом Інтеленс® і після того не виникало необхідності в корекції дози метадону.
Інгібітори фосфодіестерази 5-го типу (ІФД-5) (силденафіл 50 мг, варденафіл, тадалафіл): одночасне застосування ІФД-5 та препарату Інтеленс® може вимагати корекції дози ІДФ-5 з метою досягнення бажаного клінічного ефекту.
Інгібітори протонної помпи (омепразол 40 мг 1 раз на день): комбінацію можна застосовувати без корекції доз.
Вибіркові інгібітори зворотного захоплення серотоніну (пароксетин 40 мг 1 раз на добу): комбінацію можна застосовувати без корекції доз.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка.
Механізм дії. Етравірин є ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази (ННІЗТ) вірусу імунодефіциту людини – ВІЛ-1. Етравірин безпосередньо зв’язується із зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну і ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, спричиняючи руйнування каталітичних ділянок цього ферменту.
Противірусна активність in vitro. Етравірин є активним щодо лабораторних штамів і клінічних ізолятів ВІЛ-1 дикого типу в гостроінфікованих Т-клітинних лініях, периферичних мононуклеарних клітинах людини і в моноцитах/макрофагах людини.
Етравірин має противірусну активність in vitro відносно широкого кола представників групи М ВІЛ-1 (субтипи А, В, С, D, E, F, G) і первинних ізолятів групи О, для яких його середня ефективна концентрація (ЕС50) варіює від 0,7 до 21,7 нМ і від 11,5 - до 21,7 нМ відповідно.
Резистентність.
Ефективність етравірину щодо резистентності до нуклеозидних або нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази, в основному, аналізувалась з етравірином у комбінації з дарунавіром/ритонавіром (DUET-1 та -2). Інгібітори протеази, такі як дарунавір/ритонавір, показали вищий бар’єр резистентності порівняно з іншими класами антиретровірусних препаратів. Контрольні точки для зниження ефективності етравірину (> 2 етравіринасоційованих мутацій на базисній лінії) використовували, коли етравірин застосовували у комбінації з інгібіторами протеази. Ці контрольні точки можуть бути нижчими в комбінованій антиретровірусній терапії, яка не включає інгібітори протеази.
Мутаціями, які частіше виникали у пацієнтів з невдалим вірусологічним результатом лікування комбінаціями, що містили етравірин, були V179F, V179I, V179C та Y181I.
Перехресна резистентність. Не лікується ефавіренцом та/або невірапіном у пацієнтів, у яких режим, що містить етравірин, виявився неефективним з вірусологічної точки зору.
Фармакокінетика.
Абсорбція. Абсолютна біодоступність етравірину невідома через відсутність внутрішньовенної форми. Після прийому внутрішньо з їжею максимальна концентрація етравірину в плазмі крові досягається протягом 4 годин.
У здорових людей абсорбція етравірину не залежить від одночасного прийому внутрішньо ранітидину або омепразолу, які підвищують рН вмісту шлунка.
Вплив їжі на абсорбцію. Концентрації етравірину в плазмі подібні при його застосуванні після стандартної їжі і після прийому жирної їжі. Порівняно з концентрацією етравірину при його прийомі після стандартної їжі, концентрації цього препарату знижувались при його прийомі перед вживанням стандартної їжі (на 17 %) або натще (на 51 %). Таким чином, для досягнення оптимальної абсорбції препарату Інтеленс® слід застосовувати після прийому їжі.
Розподіл. In vitro майже 99,9 % етравірину зв’язується білками плазми крові, переважно з альбуміном (99,6 %) і з α1-кислим глікопротеїном (97,66 – 99,02 %). Розподіл етравірину в інших рідинах організму (наприклад, цереброспінальна рідина) у людей не вивчали.
Метаболізм. Експерименти in vitro з мікросомами печінки людини показали, що етравірин переважно піддається окиснювальному метаболізму під дією печінкових ізоферментів родини CYP3А і, меншою мірою, під дією ізоферментів родини CYP2С, а вслід за цим відбувається глюкуронідація.
Елімінація. Після прийому внутрішньо дози міченого 14С-етравірину 93,7 % і 1,2 % прийнятої дози виявлялись у калі та сечі відповідно. На частку незміненого етравірину в калі припадало 81,2 – 86,4% прийнятої дози. У сечі незмінений етравірин не виявлявся. Кінцевий період напіввиведення етравірину становив близько 30 – 40 годин.
Пацієнти літнього віку. Фармакокінетичний аналіз окремих груп ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що фармакокінетика етравірину незначно відрізняється у віковому діапазоні (від 18 до 77 років).
Стать. Між чоловіками та жінками не було виявлено значних відмінностей фармакокінетики етравірину.
Расова приналежність. Фармакокінетичний аналіз етравірину у ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав, що немає відмінностей у розподілі етравірину між європеоїдами, латиноамериканцями та негроїдами. Фармакокінетика представників інших рас не була достатньо оцінена.
Печінкова недостатність. Етравірин метаболізується і виводиться переважно печінкою. Фармакокінетика етравірину не змінювалась у пацієнтів з легким і помірним ступенем порушення функцій печінки. У таких пацієнтів дозу препарату Інтеленс® знижувати не потрібно. У пацієнтів з тяжким ступенем порушення функції печінки (категорія С за шкалою Чайлда-П’ю) фармакокінетику препарату Інтеленс® не вивчали.
Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С. Фармакокінетичний аналіз досліджень окремих груп пацієнтів DUET-1 та DUET-2 показав знижений кліренс (потенційно веде до посилення дії та зміни профілю безпечності) препарату Інтеленс® у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або вірусом гепатиту С. З урахуванням недостатності даних щодо пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В та/або С, слід з обережністю застосовувати Інтеленс® пацієнтам цієї групи.
Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю фармакокінетику етравірину не вивчали. Результати дослідження балансу маси з міченим 14С-етравірином показали, що із сечею елімінується менше 1,2 % введеної дози. Незмінений етравірин в сечі не виявлений, отже, вплив порушень функції нирок на елімінацію етравірину є мінімальним. Оскільки етравірин має дуже високу здатність зв’язуватися з білками плазми, він навряд чи може видалятися з організму в будь-яких значних кількостях шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу.
Фармацевтичні характеристики.
Основні фізико-хімічні властивості: білі або майже білі овальні таблетки з гравіюванням “Т125” з одного боку і “100” - з іншого.
Термін придатності. 2 роки.
Умови зберігання.
Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.
Упаковка.
По 120 таблеток у білому флаконі з поліетилену високої щільності, закриті алюмінієвою плівкою, поліпропіленовою кришкою, яка захищає від випадкового відкривання дітьми.
Категорія відпуску.
За рецептом.
Виробник.
Янссен Сілаг С.п.А., Італія. Janssen Cilag S.p.A., Italy.
Місцезнаходження.
Янссен Сілаг С.п.А., Італія, місце виробництва: Віа С. Янссен І-04010 Борго Сан Мішель, Латіна, Італія. Юридична адреса: Колоньо Монзесе Мілан, Буанаротті 23,
