ЦИТОФОС

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд., Індія

Міжнародна непатентована назва: Amifostine

АТ код: V03AF05

Форма випуску: Порошок для приготування розчину для ін'єкцій по 500 мг у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить: аміфостину тригідрату еквівалентно 500 мг аміфостину безводного

Допоміжні речовини: Відсутні

Фармакотерапевтична група: Антидоти

Показання: Зниження ризику розвитку інфекційних ускладнень нейтропенії (наприклад, нейтропенічної гарячки), спричиненої застосуванням комбінованих хіміотерапевтичних режимів з циклофосфамідом та цисплатиною у хворих на розповсюджений рак яєчників (ІІІ - ІV стадії за FIGO); захист пацієнтів із розповсюдженими солідними неембріональними пухлинами від кумулятивної нефротоксичності цисплатини та схем лікування, які містять цисплатину (у супроводі адекватної гідратації).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9400/01/01

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЦИТОФОС

(CYTOFOS)

 

 

Склад:

діюча речовина: amifostine;

1 флакон містить аміфостину тригідрату еквівалентно 500 мг аміфостину безводного.

Лікарська форма.

Порошок для приготування розчину для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група.

Засоби для усунення токсичних ефектів протипухлинної терапії. Код АТС V03A F05.

Клінічні характеристики.

Показання.

Зниження ризику розвитку інфекційних ускладнень нейтропенії (наприклад, нейтропенічної гарячки), спричиненої застосуванням комбінованих хіміотерапевтичних режимів з циклофосфамідом та цисплатиною у хворих на розповсюджений рак яєчників (ІІІ - ІV стадії за FIGO); захист пацієнтів із розповсюдженими солідними неембріональними пухлинами від кумулятивної нефротоксичності цисплатини та схем лікування, які містять цисплатину (у супроводі адекватної гідратації).

Протипоказання.

Підвищена чутливість до сполук амінотіолу. Артеріальна гіпотензія, дегідратація, порушення функції печінки/нирок. Період вагітності і годування груддю. Дитячий вік, літні вік (старше 70 років).

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована початкова доза Цитофосу – 910 мг/м2 1 раз на день у вигляді 15-хвилинної інфузії за 30 хв до початку хіміотерапії.

Саме 15-хвилинна інфузія краще переноситься пацієнтами, ніж триваліша.

Введення Цитофосу слід припинити, якщо систолічний артеріальний тиск крові значно знижується порівняно з вихідними значеннями, наведеними в таблиці.

Значення зниження систолічного артеріального тиску крові, при яких необхідно припиняти інфузію Цитофосу
Вихідні показники систолічного артеріального тиску крові до інфузії (мм рт. ст.)	< 100	100 - 119	120 - 139	140 - 179	≥  180
Значення зниження систолічного артеріального тиску крові під час інфузії Цитофосу (мм рт. ст.)	20	25	30	40	50

 

 

Якщо протягом 5 хвилин артеріальний тиск нормалізується, а хворий не відчуває погіршення стану, інфузія Цитофосу може бути поновлена до введення повної дози препарату. Якщо повна доза Цитофосу не може бути введена, то при повторних інфузіях вона повинна становити 740 мг/м2.

Обмеження щодо введення Цитофосу існують тільки для дітей та літніх пацієнтів.

Протиблювотна терапія.

Рекомендується застосовувати протиблювотні (антиеметичні) препарати, включаючи внутрішньовенне введення 20 мг дексаметазону та антагоністів 5-НТ3-рецепторів, безпосередньо перед та під час введення препарату, особливо при застосуванні високоеметогенної хіміотерапії, такої як цисплатина.

 

Приготування розчину для внутрішньовенного введення. Перед введенням препарат розчиняють у 0,9 % стерильному розчині натрію хлориду (до флакона по 500 мг аміфостину додається 9,7 мл ізотонічного розчину; об’єм приготованого розчину – 10 мл). Приготований розчин може зберігатися протягом 6 годин при кімнатній температурі (не вище 25 °С) або 24 години при зберіганні в холодильнику (2 - 8 °С).

Увага! Як і будь-які інші препарати для парентерального застосування, готовий розчин перед введенням необхідно оглянути щодо наявності нерозчинених часточок та зміни кольору. Препарат не може бути застосований, якщо він каламутний або має осад.

Побічні реакції.

Найчастішими побічними реакціями  є нудота, блювання та транзиторна гіпотензія.

Повідомлялося про тимчасове зниження артеріального тиску, переважно за рахунок систолічного та, що трапляється рідше, діастолічного показників. Повідомлялось про поодинокі випадки виникнення аритмій, таких як фібриляція/тріпотіння передсердь та суправентрикулярна тахікардія. В деяких випадках вони були асоційовані з гіпотензією чи з алергічними проявами.

Рідко після призначення препарату спостерігалась транзиторна гіпертензія або загострення персистуючої гіпертензії.

Нудота та/чи блювання спостерігаються часто. Аміфостин збільшував ризик виникнення легкої або помірно вираженої нудоти чи блювання в перший день проведення хіміотерапії. Однак аміфостин не збільшує частоти виникнення відстроченої нудоти/блювання при хіміотерапії з цисплатиною.

Серед інших описаних побічних ефектів, що виникають під час або після інфузій препарату, були гіперемія/відчуття тепла, озноб/відчуття холоду, запаморочення, сонливість, гикавка та чхання; рідко – судоми.

Відомою фармакологічною дією препарату є зниження концентрації кальцію в сироватці крові. В рекомендованих дозах клінічно значимої гіпокальціємії не відзначалося. Однак спостерігались поодинокі випадки клінічно вираженої гіпокальціємії у пацієнтів при багаторазових введеннях препарату протягом доби.

Повідомлялось про виникнення тяжких алергічних реакцій, пов’язаних із застосуванням препарату. В більшості випадків це були неспецифічні прояви, які включали озноб, появу тремтіння, біль у грудях, висип на шкірі. Зафіксовані поодинокі випадки анафілактоїдних реакцій, проявами яких були: диспное, гіпотензія, кропив’янка; дуже рідко – зупинка серця. Інколи повідомлялось про відчуття стиснення в грудях, токсикодермію, бульозний та ексфоліативний дерматит.

Повідомлялось про тяжкі, іноді фатальні, шкірні реакції, включаючи мультиформну еритему, поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу. Більшість випадків серйозних шкірних реакцій спостерігались у пацієнтів, які отримували препарат як радіопротектор та з’являлись через 10 або більше днів прийому препарату.

Спостерігались поодинокі випадки виникнення гарячки під час або через декілька годин після інфузії.

Передозування.

Симптоми: артеріальна гіпотензія.

Лікування: застосування інфузії ізотонічного розчину натрію хлориду. Терапія симптоматична.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дослідження у вагітних жінок не проводились. Але Цитофос застосовується в комбінації з лікуванням, яке чинить відому тератогенну дію, тому таку терапію не слід застосовувати у вагітних. Якщо вагітність настала під час лікування, пацієнтку слід попередити про потенційну загрозу для плода.

Не відомо, чи виділяється аміфостин або його метаболіти з грудним молоком. Тому перед початком лікування Цитофосом годування груддю рекомендується припинити.

 

Діти.

У зв’язку з недостатністю клінічних даних препарат не призначений для застосування дітям.

 

Особливості застосування.

Перед введенням препарату хворі повинні бути адекватно гідратовані, а під час інфузії перебувати в положенні лежачи. Але, незважаючи на адекватну гідратацію та правильне положення пацієнта, артеріальна гіпотензія може виникнути під час або відразу після інфузії препарату. Тому при застосуванні аміфостину необхідно контролювати артеріальний тиск перед, під час та після інфузії. Якщо під час введення відбувається зниження артеріального тиску, хворого слід привести в положення Тренделенбурга (опущений головний кінець ліжка) та ввести йому ізотонічний сольовий розчин, використовуючи іншу систему для інфузій. Важливо, щоб період введення рекомендованих доз (740 - 910 мг/м2)  становив 15 хв, оскільки триваліша інфузія препарату пов’язана з більшою частотою виникнення побічних ефектів.

Слід проводити ретельний огляд шкіри пацієнтів перед кожним застосуванням  щодо виявлення таких станів:

·           будь-якого висипу на губах чи на слизових оболонках, появу якого не можна пояснити іншими причинами (наприклад, радіаційним запаленням слизових, herpes simplex);

·           еритематозного, едематозного або бульозного ураження долонь чи підошов та/або інших шкірних реакцій на тулубі;

·           шкірних реакцій, асоційованих з гарячкою або з іншими симптомами.

Шкірні реакції повинні бути ретельно віддиференційовані від радіаційно-індукованих дерматитів та шкірних реакцій, виникнення яких пов’язане з іншими причинами.

При появі шкірного висипу не в місці введення препарату або поза зоною радіаційного опромінення з невідомої причини терапію слід припинити. Рекомендована консультація дерматолога та біопсія шкіри для вирішення питання щодо походження реакції. Дерматологічні реакції слід лікувати симптоматично. Не слід продовжувати терапію при виникненні будь-яких шкірних реакцій, розцінених як мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона чи ексфоліативний дерматит та при виникненні будь-яких шкірних реакцій, асоційованих із гарячкою або з іншими загальними симптомами, які неможливо пояснити іншими причинами. Через ризик виникнення шкірних реакцій персонал повинен уникати потрапляння препарату на шкіру або слизові оболонки.

Слід приділяти особливу увагу при моніторуванні та підтриманні артеріального тиску у цієї категорії хворих під час та після лікування, оскільки транзиторна гіпертензія чи загострення персистуючої гіпертензії може з’явитися внаслідок внутрішньовенної гідратації, припинення прийому антигіпертензивних препаратів та з інших причин. Потребують особливої уваги і хворі, які отримують хіміо- або променеву терапію та Цитофос на тлі прийому антигіпертензивних препаратів.

Незважаючи на те, що випадки гіпокальціємії дуже рідкісні, слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові хворих із ризиком її розвитку (наприклад при нефротичному синдромі). За необхідності можуть бути призначені препарати кальцію. У пацієнтів, які отримують препарати, що призводять до гіпокальціємії, Цитофос слід застосовувати з обережністю.

Препарат слід застосовувати з обережністю при застосуванні препаратів, що можуть спричинити судоми.

Немає відомостей щодо взаємодії препарату з іншими медикаментами при проведенні радіотерапії.

Немає даних щодо застосування препарату в пацієнтів із тяжким гепатитом або з порушенням функції нирок.

Слід ретельно контролювати показники функцій нирок при застосуванні препарату у пацієнтів із факторами ризику виникнення ниркової недостатності, такими як блювання, дегідратація, виражена артеріальна гіпотензія, супутня нефротоксична хіміотерапія, а також у осіб старше 60 років.

Хворі, які зазвичай мають знижений артеріальний тиск та хворі, які приймають антигіпертензивні лікарські засоби і не можуть припинити їх прийом  за 24 години до введення препарату, не повинні застосовувати Цитофос.

Під час інфузії необхідно контролювати артеріальний тиск кожні 5 хв.

При зниженні артеріального тиску хворому слід ввести ізотонічний розчин натрію хлориду, використовуючи іншу систему для інфузій.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування препаратом слід утримуватися від керування автотранспортом або працювати зі складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дані про взаємодію препарату з іншими лікарськими засобами обмежені. Швидке виведення аміфостину з плазми крові мінімізує ризик виникнення взаємодії з іншими медикаментами.

Проте особливу увагу слід приділити введенню препарату хворим, які застосовують протигіпертензивні препарати або інші лікарські засоби, що можуть потенціювати гіпотензію.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Аміфостин є органічним тіофосфатом. Вибірково захищає нормальні, але не пухлинні тканини організму від цитотоксичної дії випромінюючої радіації та ДНК-зв’язуючих протипухлинних лікарських засобів, таких як циклофосфамід, мітоміцин С, препарати платини. Цитофос є про-медикаментом, який в організмі під дією лужної фосфатази дефосфорилюється до активного метаболіту WR-1065 (вільний тіол) та дуже швидко зникає із системного кровообігу. Зниження концентрації кальцію в сироватці крові належить до встановлених фармакологічних ефектів препарату. Механізм розвитку гіпокальціємії ймовірно обумовлений індукцією гіпопаратиреоїдизму.

Фармакокінетика. Клінічні дослідження фармакокінетики показали, що аміфостин швидко вивільнюється з плазми крові, вже через 6 хв після введення  в плазмі залишається менше 10% його кількості. Аміфостин швидко метаболізується до активного метаболіту WR-1065 (вільного тіолу). Наступний дисульфідний метаболіт (WR- 33278) менш активний, ніж вільний тіол. Не відомо чи проникає аміфостин крізь плацентарний бар'єр.

Після 15-хвилинного інфузійного введення в дозі 910 мг/м2 період напіввиведення аміфостину становить менше 10 хв.

Під  час  15-хвилинної  інфузії  910  мг/м2  пік концентрації аміфостину становить близько 200 мкмоль/л, об’єм розподілення в рівноважному стані – близько 7 л та кліренс – 2 л/хв. Пік концентрації в плазмі активного метаболіту WR-1065 під час 15-хвилинної інфузії становить приблизно 35 мкмоль/л. Вимірювання концентрації WR-1065 в клітинах кісткового мозку через 5 - 8 хв після інфузії у трьох пацієнтів становило 82, 121 та 227 мкмоль/кг.

Основний механізм кліренсу – шляхом метаболізації, деякою мірою – нирками та шлунково-кишковим трактом. Після 15-хвилинної інфузії 740 мг/м2  ренальна екскреція аміфостину та його двох відомих метаболітів була низькою протягом години після введення та становила в середньому 1,05 %, 1,38 %, 4,2 % призначеної дози для аміфостину, тіолу та дисульфіду – відповідно.

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: порошок білого або майже білого кольору.

 

Несумісність. Не спостерігалась.

 

Термін придатності.

2 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі 2-8 °С у захищеному від світла місці.

Зберігати в недоступному для дітей місці!

Упаковка.

По 1 флакон з порошком у в картонній коробці.

Категорія відпуску.

За рецептом.

Виробник.

Сан фармасьютикал індастріз лтд.

Місцезнаходження.

Халол-Барода Хайвей, Халол-389350, Гуджарат, Індія.