ДАКОГЕН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Янссен Фармацевтика Н.В./Пі Сі Ейч Фармакеміе Б.В., Бельгія/Нідерланди

Міжнародна непатентована назва: Decitabine

АТ код: L01B

Форма випуску: Ліофілізат для приготування розчину для інфузій по 50 мг у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить: 50 мг децитабіну

Допоміжні речовини: Калію дигідрофосфат, натрію гідроксид

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Мієлодиспластичний синдром (МДС), включаючи лікований і нелікований, рецидивуючий та вторинний МДС всіх підтипів.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9212/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ДАКОГЕН

DACOGEN®

 

 

Склад:

діюча речовина: децитабін; 1 флакон містить 50 мг децитабіну;

допоміжні речовини: калію дигідрофосфат, натрію гідроксид.

 

Лікарська форма. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій по 50 мг.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.

Код АТС L01B.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Мієлодиспластичний синдром (МДС), включаючи лікований і нелікований, рецидивуючий та вторинний МДС всіх підтипів.

 

Протипоказання.

Відома гіперчутливість до децитабіну або однієї з допоміжних речовин.

Вагітність.

Період годування груддю.

 

Спосіб застосування та дози.

Дакоген має вводитися під наглядом лікаря з досвідом лікування МДС.

Дакоген вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії, необов’язково через центральний венозний катетер. Дакоген розчиняють у 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Одержаний розчин перед введенням шляхом інфузії розводять розчином хлориду натрію 0,9 %, розчином глюкози 5 % або розчином Рінгера лактатом.

За необхідності слід провести премедикацію для запобігання розвитку нудоти та блювання.

 

Рекомендовано 2 режими дозування Дакогену. При обох режимах рекомендована тривалість лікування складає мінімум 4 цикли, однак для досягнення повної або часткової ремісії може бути необхідне більш тривале лікування (див. «Корекція дози») .

Медіана терміну до досягнення ефекту при 5-денному режимі терапії дорівнювала 3,5 циклам. Медіана терміну до досягнення ефекту (повної або часткової ремісії за критеріями Міжнародної робочої групи IWG 2000, що включало досягнення незалежності від переливання крові) при проведенні 3-денного режиму дорівнювала 3 циклам. Лікування можна продовжувати, доки зберігається ефект, сприятливий клінічний вплив або стабілізація захворювання, тобто відсутнє прогресування хвороби.

Якщо після 4 курсів гематологічні показники (наприклад, кількість тромбоцитів або абсолютна кількість нейтрофілів) не відновлюються або якщо буде прогресувати хвороба (збільшення кількості бластних клітин периферичної крові або погіршення показників кровотворення кісткового мозку) пацієнт може вважатись нечутливим до лікування і слід розглянути питання про проведення альтернативної терапії.

 

П’ятиденний режим дозування.

У кожному циклі лікування Дакоген вводять протягом 5 послідовних днів у дозі 20 мг/м2 поверхні тіла шляхом 1-годинної внутрішньовенно інфузії, (тобто загалом 5 доз у циклі). Цей цикл повторюють кожні 4 тижні, залежно від клінічного ефекту та токсичності, що спостерігається. Загальна добова доза не має перевищувати 20 мг/м2, а загальна доза за цикл не має перевищувати 100 мг/м2. У випадку пропускання чергової дози її слід ввести як можна швидше. Даний режим дозування можна проводити в амбулаторних умовах.

 

Триденний режим дозування.

У першому циклі лікування препарат застосовують три дні поспіль у фіксованій дозі 15 мг/м2, яку вводять протягом 3 годин кожні 8 годин. Цикли повторюють кожні 6 тижнів залежно від клінічної реакції пацієнта та при контролі токсичності. Добова доза не повинна перевищувати 45 мг/м2 , а курсова доза не повинна перевищувати 135 мг/м2. Якщо доза пропущена, її слід застосувати якнайшвидше.

 

Лікування мієлосупресії 3-4 ступеня у перших 3 циклах терапії (п’ятиденний та триденний режими).

У перших циклах лікування цитопенія 3-4 ступеня спостерігається часто і може не бути ознакою прогресування МДС. Цитопенія, наявна до початку лікування, може не послаблюватися аж до 3-го циклу лікування.

Для досягнення найкращого сприятливого ефекту в умовах помірної нейтропенії (абсолютна кількість нейтрофілів < 1000/мкл) слід прикласти усіх зусиль для введення повної дози препарату із стандартними інтервалами між циклами. До відновлення вмісту гранулоцитів вище 500/мкл можна проводити супутню антибактеріальну терапію згідно з прийнятою у клініці практикою. У цей час лікарі також мають розглянути необхідність раннього застосування факторів росту для профілактики та лікування інфекцій у хворих МДС.

Аналогічно, для досягнення найкращого сприятливого ефекту в умовах помірної тромбоцитопенії (вміст тромбоцитів < 25000/мкл) слід прикласти усіх зусиль для введення повної дози препарату із стандартними інтервалами між циклами. У випадках кровотеч можна проводити супутнє переливання тромбоцитарної маси.

 

Лікування мієлосупресії 3-4 ступеня після перших 3 циклів терапії.

Корекція дози після 3 циклу при п’ятиденному режимі дозування.

Для досягнення найкращого сприятливого ефекту при цій схемі лікування не рекомендується знижувати дозу. Введення чергової дози слід відкласти при розвитку наступної токсичності, розціненої, принаймні, як можливо пов’язаної  із застосуванням препарату:

·         Інша, ніж мієлосупресія, токсичність 3-4 ступеня;

·         тяжкі ускладнення мієлосупресії (інфекції, що не усуваються достатньою антибактеріальною терапією, кровотеча, що не усувається адекватним лікуванням);

·         тривала мієлосупресія, визначена як гіпоклітинний кістковий мозок (вміст клітин не більше 5 %) без ознак прогресування протягом 6 і більше тижнів після початку циклу лікування.

Якщо для відновлення (абсолютна кількість нейтрофілів > 1000/мкл, вміст тромбоцитів > 50000/мкл) вимагається більше 8 тижнів, то лікування препаратом припиняють і протягом 7 днів після закінчення тижня 8 треба провести обслідування хворого (шляхом аспірації кісткового мозку) для виявлення прогресування захворювання. Якщо хворий отримав принаймні 6 циклів лікування і у нього зберігається сприятливий клінічний вплив лікування, то за відсутності прогресування на розсуд лікаря допускається відстрочення чергового циклу більше ніж на 8 тижнів.

 

Корекція дози після 3 циклу при триденному режимі дозування.

Якщо для відновлення гематологічних показників (АНС > 1000/мкл, тромбоцити > 50000/мкл) після попереднього циклу введення Дакогену вимагається більше 6 тижнів, а цитопенія, що зберігається, розцінена як пов’язана із застосуванням препарату, то початок наступного циклу відкладають і дозу знижують за наступним алгоритмом. Будь-яке зниження дози зберігається до кінця лікування, тобто підвищувати дозу не можна.

·      Якщо для відновлення необхідно більше 6 тижнів, але менше 8 тижнів, то початок наступного циклу відкладають на термін до 2-х тижнів, а дозу в наступному циклі зменшують до 11 мг/м2  кожні 8 годин (33 мг/м2 на добу; 99 мг/м2 на цикл).

·      Якщо для відновлення необхідно більше 8 тижнів, але менше 10 тижнів, то початок наступного циклу відкладають ще максимум на 2 тижні, а дозу в наступному циклі знижують до 11 мг/м2 кожні 8 годин (33 мг/м2 на добу, 99 мг/м2 на цикл). У подальших циклах дозу підтримують залежно від клінічних показань.

·      Якщо для відновлення необхідно більше 10 тижнів, то застосування препарату припиняють, і протягом 7 днів після закінчення тижня 10 потрібно провести обстеження хворого (шляхом аспірації кісткового мозку) для виявлення прогресування захворювання. Якщо хворий отримав принаймні 6 циклів лікування і у нього зберігається сприятливий клінічний вплив лікування, то за відсутності прогресування на розсуд лікаря допускається відстрочення чергового циклу більш ніж на 10 тижнів

 

Корекція дози при розвитку не гематологічної токсичності.

За наявності будь-якої з наступних біохімічних змін застосування Дакогену при будь-якому режимі дозування відновлюють лише після їх нормалізації до вихідного рівня або нормального діапазону:

·         Креатинін сироватки крові >2 мг/Дл. Рівень глутамат-піруват-трансамінази або АЛТ та загального білірубіну удвічі вище верхньої межі норми.

·         Активна та неконтрольована вірусна або бактеріальна інфекція.

 

Пацієнти з печінковою недостатністю.

Необхідність корекції дози у пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлена.

Пацієнти з нирковою недостатністю.

Необхідність корекції дози у пацієнтів з нирковою недостатністю не встановлена.

 

Приготування розчину.

Вміст флакону призначений лише для одноразового застосування.

Дакоген в асептичних умовах розчиняють у 10 мл стерильної води для ін’єкцій. Після розчинення 1 мл містить 5,0 мг децитабіну при рН 6,7 - 7,3.

Відразу після приготування розчин слід розвести 0,9 % розчином натрію хлориду, 5 % розчином глюкози для ін’єкцій або ін’єкційного розчину Рінгера лактату до кінцевої концентрації 0,1-1,0 мг/мл.

Якщо розчин для інфузій не планують використовувати через 15 хв після приготування, розведений розчин готують, використовуючи холодні (2 - 8 оС) інфузійні розчини та зберігають при 2 – 8 оС не більше 7 годин.

 

Побічні реакції.

Найчастіше при обох режимах дозування спостерігається розвиток мієлосупрессії і наслідки мієлосупресії.

Дані клінічних досліджень

5-денний режим дозування

Безпечність децитабіну була вивчена у 154 пацієнтів. Було виявлено, що профіль безпеки був подібний з профілем безпеки при 3-денному режимі дозування, описаному нижче в таблиці 1.

3-денний режим дозування

Безпечність децитабіну при 3-денному режимі дозування встановлювалась у 170 пацієнтів з МДС.

Побічні реакції відмічені у ≥5 % пацієнтів, які приймали Дакоген у цьому дослідженні показані у таблиці.

 

Таблиця 1. Побічні реакції відмічені у ≥5 % пацієнтів, які приймали Дакоген.

 

Показник	Децитабін (15 мг/м2) (n=83) (%)	Підтримуюча терапія (n=81) %
Інфекції та інвазії
Пневмонія**	22	14
Інфекції сечовидільних шляхів	4	2
Синусит	5	2
Кров та лімфатична система
Нейтропенія**	90	72
Тромбоцитопенія**	89	79
Анемія	82	74
Фебрильна нейтропенія	29	6
Лейкопенія	28	14
Шлунково-кишковий тракт
Нудота	42	16
Діарея	34	16
Блювання	25	9
Загальний стан і реакції в місці введення
Гарячка	53	28
Нервова система
Головний біль	28	14
Дихальна система
Носові кровотечи	14	19

** включаючи летальні випадки

 

Додаткові побічні ефекти, що спострігались в клінічних випробуваннях у пацієнтів із мієлодиспластичним синдромом та інших гематологічних та негематологічних новоутвореннях:

Інфекції та інвазії

Панцитопенія**

Сепсис

Септичний шок**

Шлунково-кишковий тракт

Стоматит

** включаючи летальні випадки

 

Передозування.

Специфічного антидоту при передозуванні для людини не існує. Однак дані клінічних досліджень і опублікованої літератури описують посилення мієлосупресії, включаючи відстроковану нейтропенію та тромбоцитопенію при введенні високих доз. Терапія при передозуванні повинна бути підтримуючою.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки дітородного віку повинні застосовувати засоби контрацепції і уникати вагітності під час лікування децитабіном. Децитабін виявив тератогенний вплив у щурів та мишей.

Немає даних щодо адекватних добре контрольованих досліджень застосування децитабіну у вагітних жінок. Дакоген протипоказаний під час вагітності. Якщо жінка завагітніла під час приймання Дакогену, лікування слід припинити негайно і проінформувати її про потенційну шкоду для плода.

Не відомо чи екскретується децитабін або його метаболіти у грудне молоко. Дакоген протипоказаний у період годування груддю. Якщо призначене лікування Дакогеном, годування груддю припиняється.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату у дітей не встановлено, тому препарат не рекомендується застосовувати у даної категорії пацієнтів.

 

Особливі заходи безпеки.

Слід уникати контакту зі шкірою і вдягати перчатки. Слід дотримуватися стандартної процедури поводження з протипухлинними засобами.

 

Особливості застосування.

При застосуванні Дакогену у пацієнтів з МДС розвивається нейтропенія та тромбоцитопенія. Мієлосупресія, спричинена децитабіном, є оборотною. Слід регулярно проводити повний аналіз крові та аналіз кількості тромбоцитів за клінічними показниками та перед кожним курсом лікування. При мієлосупресії або її ускладненнях лікування Дакогеном може бути припинено або може бути знижена доза.

Застосування Дакогену у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю не вивчене. Слід дотримуватися обережності при введенні Дакогену пацієнтам з печінковою та нирковою недостатністю та ретельно контролювати ознаки токсичності.

Застосування у чоловіків.

Чоловіки повинні бути проконсультовані щодо неможливості мати дітей під час застосування Дакогену. Децитабін впливає на репродуктивну функцію чоловіків і є мутагенним; тому, чоловікам, які застосовують децитабін не рекомендується мати дітей під час лікування. Перед початком лікування слід інформувати хворого щодо доцільності консервації сперми через можливість розвитку необоротної імпотенції при застосуванні Дакогену.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі зі іншими механізмами.

Не досліджена.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Витіснення децитабіну зі зв’язків з білками плазми крові іншими лікарськими засобами малоймовірне через незначне зв’язування децитабіну з білками плазми in vitro.

Можливі фармакокінетичні взаємодії з іншими лікарськими засобами, наприклад, цитарабіном, який активується послідовним фосфорилюванням (за рахунок активності внутрішньоклітинної фосфокінази) та/або метаболізується ферментами, задіяними в інактивації децитабіну (наприклад, цитидин деаміназа).

Дані in vitro показують, що децитабін є повільним субстратом Р-глікопротеїну (P-gp) і тому не піддається взаємодії з P-gp інгібіторами.

Оскільки зв’язування препарату з білками плазми крові низьке (<1 %), не можна очікувати взаємодії, обумовленої витісненням препаратів зі зв’язків з білками крові.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Децитабін є аналогом природного нуклеозиду, що в малих дозах селективно інгібує фермент ДНК-метилтрансферазу, в результаті активація генного гіпометилювання призводить до реактивації супресії пухлинного гена, індукції клітинної диференціації або старіння з наступною загибеллю клітин. У високих концентраціях (>10-4 М) децитабін є цитотоксичним.

 

Фармакокінетика.

Фармакокінетика децитабіну була вивчена у хворих з мієлодиспластичним синдромом (МДС) і з гострим мієлолейкозом (ГМЛ); 11 пацієнтів отримували препарат в дозі 20 мг/м2 шляхом 1-годинної внутрішньовенної інфузії (п'ятиденний режим дозування). 14 пацієнтів отримували препарат в дозі 15 мг/м2 шляхом 3-годинної внутрішньовенної інфузії (триденний режим дозування). Фармакокинетичні параметри приведені нижче в таблиці 2. Внутрішньопопуляційні відмінності значень максимальної концентрації в плазмі (Cmax) і площі під кривою концентрація-час (AUC) були від середнього до високого. Профілі залежності концентрації в плазмі від часу після завершення інфузії показали двофазне експоненціальне зниження. При різних режимах дозування спостерігалися відмінності в кліренсі (CL) і об'ємі розподілу (Vd). При повторних введеннях не спостерігалося накопичення препарату або інших змін фармакокінетичних параметрів. Зв’язування препарату з білками плазми крові украй низьке (<1%).

 

Таблиця 2. Фармакокінетичні параметри у хворих з МДС та ГМЛ, які застосовувати Дакоген при 5-денному та 3-денному режимі дозування.

Режим дозування	Cmax (нг/мл)	Tmax (г)	AUC (нг.г/мл)	T1/2 (г)	CL (л/г/м2)	Vd (л/м)2
5 днів: 20 мг/м2 1-годинна. в/в інфузія	147	0,85	115	0,54	210	89,7
3 дні: 15 мг/м2 3-годинна. в/в інфузія	73,8	2,49	163	0,62	125	71,8

 

Примітка: представлені середні значення;

Значення при п'ятиденному режимі дозування приведені для 5 дня 1 циклу

Значення при триденному режимі дозування приведені для 1 дня 1 циклу

 

Розподіл:

Потенційний об’єм розподілу при внутрішньовенному введенні пацієнтам з пухлинами 70 л/м2, що показує розподіл ліків у периферичних тканинах. Зв’язування децитабіну з білками плазми не значне (<1 %). До того ж децитабін є субстратом Р-pg.

Метаболізм:

Дослідження метаболізму in vitro показали, що система цитохрому Р450 не пов’язана з метаболізмом децитабіну. Основним шляхом метаболізму є деамінування цитидин-деаміназою, головним чином, у печінці, а також гранулоцитах, епітелії кишечнику і плазмі крові.

Елімінація:

У хворих з пухлинами при внутрішньовенному введенні середній кліренс становив близько 130 мл/хв/м2 .

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

компактна або порошкоподібна маса білого кольору.

 

Несумісність. Даних немає.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

В оригінальній упаковці при температурі від 2 до 25 ºС в захищеному від світла місці.

 

Упаковка.

Один прозорий скляний флакон типу І об’ємом 20 мл з бромбутил-гумовим обмежувачем діаметром 20 мм та одноразовою алюмінієвою кришечкою у картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Янссен Фармацевтика Н.В.; Пі Сі Ейч Фармакеміе Б. В.

 

Місцезнаходження.

Янссен Фармацевтика Н.В., Турнхоутсевег 30, В-2340, Беерсе, Бельгія.