КСАРЕЛТО®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Байєр Фарма АГ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Rivaroxaban

АТ код: B01AX06

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг № 5, № 10, № 30 (по 5 таблеток у блістері; по 1, 2, 6 блістерів у пачці); № 100 (по 10 таблеток у блістері; 10 блістерів у пачці)

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить: 10 мг ривароксабану

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 ср, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172)

Фармакотерапевтична група: Антикоагулянти

Показання: Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні оперативні втручання на нижніх кінцівках.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9201/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

КСАРЕЛТО®

(XARELTO®)

 

Склад:

діюча речовина: ривароксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 ср, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, заліза оксид червоний (Е 172), гіпромелоза 15 ср, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС  B01A Х06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика венозної тромбоемболії (ВТЕ) у пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні оперативні втручання на нижніх кінцівках.

 

Протипоказання.

·                     Підвищена чутливість до ривароксабану або допоміжних речовин препарату.

·                     Клінічно значуща активна кровотеча (наприклад внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкова кровотеча).

·                     Захворювання печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику кровотечі (див. розділ «Фармакокінетика»).

·                     Для вагітних та жінок, які годують груддю, безпека і ефективність Ксарелто® не визначалися. Дані, отримані в ході досліджень на тваринах, демонструють, що ривароксабан проходить через плацентарний бар’єр та секретується у грудне молоко. Зважаючи на це, вагітність та годування груддю є протипоказаннями для застосування Ксарелто® (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

 

 

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 10 мг 1 раз на добу незалежно від вживання їжі. Першу дозу слід приймати через 6 - 10 годин після операції за умови ефективного гемостазу.

Тривалість лікування визначається залежно від типу ортопедичного оперативного втручання.

Після втручання з приводу заміни кульшового суглоба рекомендована тривалість лікування становить 5 тижнів.

Після заміни колінного суглоба рекомендована тривалість лікування становить 2 тижні.

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнту слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування по 1 таблетці на добу, як до пропуску прийому таблетки.

 

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику кровотечі.

Хворим з іншими захворюваннями печінки Ксарелто® застосовують без корекції дози.

Наявні обмежені клінічні дані про достовірне збільшення фармакологічної активності у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (ступінь В за класифікацією Чайлд-П’ю). Немає клінічних даних відносно застосування препарату у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (ступінь С за класифікацією Чайлда-Пью).

 

Пацієнти з порушенням функції нирок

При  призначенні  хворим   з  нирковою   недостатністю  легкого   (кліренс   креатиніну  50-80 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну 30-49 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Наявні обмежені клінічні дані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну 29-15 мл/хв) вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі. Зважаючи на це, при лікуванні пацієнтів цієї категорії препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю.

Не   рекомендується  застосування  препарату  пацієнтам  з  кліренсом  креатиніну  менше  15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

 

Перехід з антагоністів вітаміну К на Ксарелто®

При переході пацієнтів з антагоністів вітаміну К на Ксарелто® після прийому Ксарелто® значення МНВ можуть бути хибно підвищені. Ці значення МНВ не слід використовувати для оцінки антикоагулянтної активності Ксарелто® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Перехід з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К

Існує можливість недостатньої антикоагуляції при переході з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку потрібно забезпечити безперервну адекватну антикоагуляцію. Необхідно пам’ятати про те, що Ксарелто® може впливати на значення МНВ.

У разі переходу із Ксарелто® на антагоніст вітаміну К останній приймають одночасно з Ксарелто® до тих пір, поки показник МНВ не буде становити ≥ 2. Упродовж перших двох днів періоду переходу можна використовувати стандартне дозування антагоніста вітаміну К. Надалі дозування антагоніста вітаміну К коригується залежно від значення МНВ. Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Після припинення застосування Ксарелто® МНВ можна достовірно визначати через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто®.

 

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®

Пацієнтам, які отримують парентеральні антикоагулянти, прийом Ксарелто® слід розпочинати за 0-2 години до моменту наступного планового введення парентерального препарату (наприклад низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування препарату для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

 

Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Необхідно припинити прийом Ксарелто®, а першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у момент, коли потрібно було застосовувати наступну дозу Ксарелто®.

 

Лікування літніх пацієнтів (віком від 65 років).

Корекція дози не потрібна.

 

Маса тіла

Корекція дози не потрібна.

 

Стать

Корекція дози не потрібна.

 

Етнічна приналежність.

Корекція дози  для пацієнтів різних етнічних груп не потрібна.

 

Побічні реакції.

Безпеку Ксарелто® оцінювали в ході чотирьох досліджень фази ІІІ за участю 6097 пацієнтів, яким була виконана велика ортопедична операція на нижніх кінцівках (повне заміщення колінного або кульшового суглоба) і яким призначали по 10 мг Ксарелто® (з них 3997 що знаходилися на стаціонарному лікуванні упродовж періоду до 39 днів), та у ході двох досліджень лікування венозної тромбоемболії (ВТЕ) фази ІІІ за участю 2194 пацієнтів, яким призначали по 15 мг Ксарелто® двічі на добу протягом 3 тижнів, після чого по 20 мг 1 раз на добу тривалістю до 21 місяця.

Додаткові дані про безпеку у 7 750 пацієнтів із неклапанною фібриляцією  передсердь були отримані у ході двох досліджень фази ІІІ, які отримали принаймні одну дозу Ксарелто®, так само, як і 10225 пацієнтів з ГКС, які отримували принаймі одну дозу 2,5 мг чи 5 мг Ксарелто® в комбінації з АСК чи АСК плюс клопідогрель або тиклопідин.

У пацієнтів, які отримували лікування для профілактики кардіоваскулярної смерті та інфаркту міокарда після ГКС, кровотечі будь-якого типу чи тяжкості визначалися  з частотою 22 на 100 пацієнтів на рік. Про анемію повідомляли з частотою 1,4 на 100 пацієнтів на рік.

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі у будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних групах пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарат, який впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/Лікування кровотечі»).

Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, астенія, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок  невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігалися такі симптоми ішемії серця, як біль у грудях або стенокардія.

Були повідомлення про вторинні ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як абдомінальний компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.

Нижче у таблиці наведено частоту побічних реакцій, що виникали при застосуванні Ксарелто®. У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх тяжкості.

Частота побічних реакцій визначається таким чином:

дуже часті (≥ 1/10);
часті (≥ 1/100 - < 1/10);
нечасті (≥ 1/1 000 - < 1/100);
поодинокі (≥ 1/10 000 - < 1/1 000).

Побічні реакції, що виникали в період лікування у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях фази ІІІ (узагальнені результати RECORD 1-4, Einstein-DVT, Einstein Extension, ROCKET, J‑ROCKET, MAGELLAN та ATLAS)

 

 

A  Спостерігалися особливо  після об’ємних ортопедичних оперативних втручань.

              B Спостерігалися при лікуванні ВТЕ як дуже часті у жінок віком до 55 років.

              С Визначалися як нечасті при проведенні превентивного лікування при ГКС (після перкутанних втручань).

Побічні реакції описані термінами, представленими в MedDRA версія 14.0

 

Передозування.

Зафіксовано рідкісні випадки передозування (до 600 мг) без таких ускладнень, як кровотеча або інші побічні реакції. Внаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у дозах, що значно перевищують терапевтичні (50 мг або вище), очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі.

Не існує специфічного антидоту, який протидіє фармакологічним ефектам ривароксабану.

При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові очікується, що ривароксабан не  виводиться з організму шляхом діалізу.

При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5-13 годин. Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз, відновлення водно-електролітного балансу й гемодинамічну підтримку, переливання крові або її компонентів.

Якщо після застосування зазначених вище заходів кровотеча не припиниласz, слід розглянути можливість застосування концентрату протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (rf VIIa).

Проте досвід застосування цих засобів при передозуванні ривароксабану обмежений.

Протаміну сульфат і вітамін К не впливають на антикоагулянтну активність ривароксабану.

Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системних гемостатичних препаратів (наприклад десмопресину, апротиніну) та антифібринолітиків (транексамова та амінокапронова кислота) для усунення симптомів передозування ривароксабану немає.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінкам репродуктивного віку приймати Ксарелто® слід лише за умови ефективної контрацепції.

Ефективність та безпека при застосуванні Ксарелто® вагітним жінкам не вивчалася.

Результати експериментів на тваринах вказують на токсичність ривароксабану для матері, пов'язану з фармакологічним механізмом дії препарату (наприклад, геморагічні ускладнення), що може призводити до репродуктивної токсичності. Первинного тератогенного потенціалу при застосуванні Ксарелто® не виявлено. Через значний ризик кровотеч та проходження ривароксабану через плаценту застосування Ксарелто® під час вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Ефективність та безпека при застосуванні Ксарелто® жінкам у період лактації не вивчалася. У результаті досліджень на тваринах (щури) встановлено, що ривароксабан виділяється з грудним молоком. Зважаючи на це, Ксарелто® може застосовуватися тільки після припинення годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

 

Діти.

Ефективність та безпека застосування препарату дітям і підліткам (до 18 років) не вивчалися.

 

Особливості застосування.

Супутнє лікування

Застосування Ксарелто® пацієнтам, які отримують системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, вориконазолом і позаконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром), не рекомендується. Ці лікарські препарати є активними інгібіторами одночасно ізоферментів CYP 3A4 та P-gp. Як наслідок, ці лікарські засоби можуть підвищувати концентрації ривароксабану в плазмі до клінічно значущого рівня (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику кровотечі (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Протигрибковий препарат азольної групи флуконазол – помірний інгібітор CYP 3A4, виявляє менший вплив на концентрацію ривароксабану і може призначатися з препаратом Ксарелто®.

 

Ниркова недостатність

Ксарелто® необхідно застосовувати з обережністю  пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну <50-30 мл/хв), які супутньо застосовують препарати, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану у плазмі крові («Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) концентрація ривароксабану в плазмі крові може суттєво підвищуватися (в середньому в 1,6 раза), що може призвести до підвищеного ризику кровотечі. У зв’язку з супутніми захворюваннями у таких пацієнтів існує підвищений ризик як тромбозу, так і кровотеч.

У зв’язку з обмеженими клінічними даними необхідно з обережністю застосовувати препарат при лікуванні хворих у кліренсом креатиніну <30-15  мл/хв.

Клінічних даних про застосування Ксарелто® пацієнтам з кліренсом креатиніну < 15 мл/хв немає. Тому Ксарелто® не рекомендується застосовувати таким пацієнтам.

Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю або з підвищеним ризиком кровотеч та пацієнти, які приймають антимікотичні перпарати азольної групи та інгібітори ВІЛ-протеази, повинні знаходитись під пильним наглядом з приводу ускладнень у вигляді кровотеч від моменту початку лікування Ксарелто®. Таким чином, необхідними є регулярні фізикальні обстеження пацієнтів, ретельний контроль дренажу хірургічної рани та періодичні визначення рівня гемоглобіну.

 

Профілактика ВТЕ: хірургічні втручання при переломах стегна

Ксарелто® не вивчався у ході клінічних досліджень за участю пацієнтів після оперативного втручання з приводу перелому стегна.

 

Ризик кровотечі

Ксарелто®, як і інші антитромботичні препарати, необхідно застосовувати з обережністю при лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком кровотечі, у тому числі за наявності:

•          вродженої або набутої патології згортання крові;

•          неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;

•          виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту в активній стадії;

•          виразки шлунково-кишкового тракту в активному стані;

•          судинної ретинопатії;

•          нещодавно перенесеного внутрішньочерепного крововиливу або крововиливу в мозок;

•          внутрішньоспінальних або внутрішньоцеребральних судинних аномалій;

•          нещодавно виконаних втручань на головному, спинному мозку або очах;

•          легеневої кровотечі в анамнезі або бронхоектазу.

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антитромботичні засоби.

При призначенні пацієнтам із ризиком розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо причину зниження рівня гемоглобіну або артеріального тиску не вдається встановити, необхідно вести пошук локалізації кровотечі.

 

Cпинномозкова (епідуральна/спінальна) анестезія

При епідуральній/спінальній анестезії або виконанні спинномозкової (епідуральної/спінальної) пункції існує ризик розвитку епідуральної або спинномозкової гематоми, що може привести до тривалого паралічу, у пацієнтів, які застосовують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень.

Ризик цих ускладнень підвищується при використанні постійних епідуральних катетерів або супутньому застосуванні лікарських препаратів, що впливають на гемостаз. Травматична або повторна епідуральна або спинномозкова пункції також можуть сприяти підвищенню ризику вказаних ускладнень.

Пацієнти повинні перебувати під спостереженням для виявлення ознак або симптомів неврологічних розладів (наприклад оніміння або відчуття слабкості у ногах, дисфункції кишечнику або сечового міхура). При виявленні неврологічного дефіциту необхідні термінова діагностика й лікування.

Лікар повинен оцінити потенційну користь і ризик перед проведенням такого втручання у пацієнтів, які застосовують антикоагулянти або готуються до застосування антикоагулянтів з метою профілактики тромбозу.

Епідуральний катетер вилучають не раніше ніж через 18 годин після призначення останньої дози Ксарелто®.

Ксарелто® не приймають протягом перших 6 годин після вилучення епідурального катетера.

У випадку травматичної пункції призначення Ксарелто® варто відкласти на 24 години.

 

Жінки репродуктивного віку.

Жінкам репродуктивного віку приймати Ксарелто® слід лише за умови ефективної контрацепції.

 

Подовження інтервалу QT

Ксарелто® не спричинює ефекту подовження інтервалу QT.

 

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази та мальабсорбцією глюкози-галактози, не повинні застосовувати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Повідомлялося про випадки синкопального стану або запаморочення, що може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Пацієнтам, у яких відзначаються реакції такого типу, не слід керувати автомобілем або працювати з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

 

Фармакокінетична взаємодія

Метаболізм ривароксабану в печінці здійснюються в основному за допомогою ферментів системи цитохрому Р450 (СYP 3A4, CYP 2J2). Ниркова екскреція відбувається за рахунок білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

 

Вплив на ферменти CYP 3A4

Ривароксабан не впливає (не індукує і не інгібує) на фермент CYP 3A4 або інші ізоформи цитохрому.

 

Вплив інших лікарських засобів на ривароксабан

Супутнє застосування Ксарелто® з активними інгібіторами ферменту CYP 3A4 та Р-глікопротеїну може призводити до зменшення печінкового і ниркового кліренсу і, таким чином, до клінічно значущого посилення системного впливу препарату.

Супутнє застосування ривароксабану та антимікотичного препарату азолової групи кетоконазолу  (400 мг 1 раз на добу) або інгібітору ВІЛ-протеази ритонавіру (600 мг 2 рази на добу) – сильних інгібіторів одночасно ферменту CYP 3A4 та Р-глікопротеїну – призводило до 2,6-кратного/2,5-кратного підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану й 1,7-кратного/1,6-кратного збільшення середньої Сmax ривароксабану, яке супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату, що може призводити до підвищення ризику кровотечі. Зважаючи на це, застосування Ксарелто® не рекомендується пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування протигрибковими препаратами азольної групи або інгібіторами ВІЛ- протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Речовини, які активно інгібують тільки один зі шляхів виведення ривароксабану з організму, CYP 3A4 або P-gp, як очікується, збільшують концентрації ривароксабану в плазмі меншою мірою.

Кларитроміцин (500 мг 2 рази на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і інгібітором P-gp середньої інтенсивності, спричиняв 1,5-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,4-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Ці значення знаходяться у межах норми, і їх збільшення не вважається клінічно значущим.

Еритроміцин (500 мг 3 рази на добу), що помірно інгібує ізофермент CYP 3A4 і P-gp, спричиняв 1,3-кратне збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану. Ці значення знаходяться у межах норми і їх збільшення не вважається клінічно значущим.

Флуконазол (400 мг 1 раз на добу) вважається інгібітором CYP 3A4 середньої інтенсивності, і його застосування спричиняло 1,4-кратне збільшення середніх значень AUC та 1,3-кратне збільшення Сmax ривароксабану. Ці значення близькі до показників норми, і їх збільшення не вважається клінічно значущим.

Одночасне застосування ривароксабану й рифампіцину, що є сильним індуктором CYP 3A4 і P-gp, призводило до приблизно 50 % зниження середньої AUC ривароксабану й паралельного зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування Ксарелто® з іншими сильнодіючими індукторами CYP3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбіталом або засобами на основі звіробою) також може спричинити зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Зазначені зниження концентрації ривароксабану в крові не вважаються клінічно значущими для пацієнтів, які приймають Ксарелто® в дозі 10 мг один раз на день для профілактики венозної тромбоемболії після великих ортопедичних втручань на нижніх кінцівках.

 

Фармакодинамічна взаємодія

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразової дози 40 мг) і Ксарелто® (одноразової дози 10 мг) спостерігався адитивний ефект відносно активності анти-фактора Ха, що не супроводжувався змінами результатів аналізів згортання крові (ПЧ (протромбіновий час), АЧТЧ (активований частковий тромбопластиновий час)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном і клопідогрелем (ударна доза – 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), але в підгрупі пацієнтів виявлено релевантне збільшення часу кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-Селектину або GPIIb/ IIIa-рецепторів.

Після сумісного застосування ривароксабану й 500 мг напроксену клінічно релевантного подовження часу кровотечі не спостерігалося. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна реакція.

При переході пацієнтів з варфарину (МНВ 2,0 – 3,0) на Ксарелто® (20 мг) або з  Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0 – 3,0) збільшувався протромбіновий час (тест Neoplastin) більш як адитивно (індивідуальні значення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) досягали 12), тоді як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa і ендогенний тромбіновий потенціал (ЕТП) були адитивними.

Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти Ксарелто® під час періоду переходу, може бути визначена активність фактора Xa, PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на результати цих тестів. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект Ксарелто®.

Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використовувати тест МНВ при мінімальній плазмовій концентрації ривароксабану (через 24 години після прийому попередньої дози ривароксабану), оскільки у цей момент ривароксабан найменше впливає на результати тесту МНВ.

Між варфарином та Ксарелто® не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Препарат Ксарелто®, таблетки 10 мг, можна приймати незалежно  від вживання їжі.

Відсутня взаємодія

При застосуванні препарату з мідазоламом (субстрат CYP3А4), дигоксином (субстрат P-gp) або аторвастатином (субстрат CYP3А4 і P-gp) не спостерігалось фармакокінетичної взаємодії.

Одночасне призначення інгібітору протонної помпи омепразолу та антагоніста Н2-рецепторів ранітидину, антацидних засобів (алюмінію гідроксиду та магнію гідроксиду), напроксену, клопідогрелю або еноксипарину не впливало на біодоступність та фармакокінетику ривароксабану.

При супутньому застосуванні ривароксабану з ацетилсаліциловою кислотою (500 мг) не спостерігалось жодної клінічно значущої фармакокінетичної або фармакодинамічної взаємодії.

 

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на результати проб на згортання (ПЧ, АЧТЧ, Hep Test®) передбачений з урахуванням механізму дії ривароксабану.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному застосуванні.

Активація фактора Х з утворенням фактора Ха (FXa) по внутрішньому та зовнішньому шляхам відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді.

Фармакодинамічні ефекти

При використанні тесту Neoplastin ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час і достовірно корелює з концентраціями в плазмі (r=0,98). При використанні інших тестів/наборів результати будуть іншими. Показання приладу варто знімати в секундах, оскільки МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) відкаліброване й провалідоване тільки для кумаринів і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів. У пацієнтів, яким проводять великі ортопедичні втручання, 5/ 95-процентилів для протромбіну (тест Neoplastin®) через 2 - 4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 13 до 25 секунд.

Також ривароксабан дозозалежно збільшує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest®; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Ривароксабан також впливає на активність анти - фактора Ха; однак стандарти для калібрування відсутні.

Ривароксабан застосовують у фіксованій дозі, тому проведення рутинного моніторингу параметрів згортання крові не потрібне.

 

Профілактика ВТЕ: клінічна ефективність і безпека

Профілактика венозних тромбоемболічних явищ у хворих, яким проводяться великі ортопедичні втручання на нижніх кінцівках.

Клінічна програма розробки ривароксабану планувалась з метою демонстрації ефективності ривароксабану, що застосовується для профілактики венозної тромбоемболії (ВТЕ), тобто проксимального й дистального тромбозу глибоких вен (ТГВ) і тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА) у хворих, яким проводяться великі ортопедичні втручання на нижній кінцівці. У рамках програми RECORD, що включала контрольовані, рандомізовані, подвійні сліпі клінічні дослідження фази III, спостерігали понад 9500 пацієнтів (7050 пацієнтів, яким проводилося тотальне протезування кульшового суглоба й 2531 пацієнт, якому проводилося тотальне протезування колінного суглоба). Ривароксабан у дозі 10 мг один раз на добу призначали через 6 годин після операції. При цьому його ефективність порівнювали з еноксапарином 40 мг один раз на добу, перша доза якого призначалася за 12 годин до операції.

У трьох дослідженнях фази III ривароксабан достовірно знижував частоту усіх випадків ВТЕ (виявленого венографічно або симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА або смерті) та серйозних ВТЕ (проксимального ТГВ, нелетальної ТЕЛА та смерті, пов’язаної з ВТЕ) – заздалегідь запланованих первинних кінцевих точок ефективності. Окрім того, у всіх трьох дослідженнях частота симптомної ВТЕ (симптомного ТГВ, нелетальної ТЕЛА та смерті, пов’язаної з ВТЕ) була нижчою у пацієнтів групи ривароксабану порівняно з пацієнтами, які отримували еноксапарин. Первинна кінцева точка безпеки – масивні кровотечі - була подібною у пацієнтів, які отримували ривароксабан 10 мг та еноксапарин.

 

Фармакокінетика.

Всмоктування й біодоступність

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальні концентрації (Смax) досягаються через 2-4 години після прийому таблетки.

При пероральному застосуванні ривароксабан майже повністю всмоктується і його біодоступність після прийому доз 2,5 мг та 10 мг є високою і становить 80-100 % незалежно від прийому їжі. Застосування таблетки ривароксабану 10 мг під час вживання  їжі не впливає на AUC (площа під кривою залежності концентрація – час) та Cмax  ривароксабану. Ксарелто®, таблетки 2,5 мг та 10 мг можна приймати незалежно від вживання їжі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна мінливість (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 до 40 %.

Розподіл

В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95 %) зв'язана з білками плазми, основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – середній, Vss становить приблизно 50 л.

Метаболізм і виведення з організму

Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно 2/3 від прийнятої дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина – з калом. 1/3 дози підлягає прямій нирковій екскреції з сечею у вигляді незміненої активної речовини, головним чином, за допомогою активної ниркової секреції.

Метаболізм ривароксабану здійснюють ізоферменти CYP 3A4, CYP 2J2, а також ферменти, незалежні від системи цитохрому Р450. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що піддається окисному розкладанню, і амідні групи, які підлягають гідролізу.

Згідно з отриманими in vitro даними, ривароксабан є субстратом для білків-переносників Р-gp (Р-глікопротеїну) і Bcrp (білка резистентності до раку молочної залози).

Незмінений ривароксабан є найбільш важливою сполукою при метаболізмі, важливі або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. При виведенні ривароксабану із плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів і від 11 до 13 годин - у літніх пацієнтів.

Стать/літній вік (більше 65 років)

У літніх пацієнтів концентрації ривароксабану в плазмі вищі, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниженого загального й ниркового кліренсу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Стать

У чоловіків і жінок клінічно значущі розходження фармакокінетики не виявлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Різні вагові категорії

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг і більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрації ривароксабану в плазмі (розходження становить менше 25 %) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Дитячий вік

Ефективність та безпека при застосуванні препарату не вивчалася у дітей і підлітків до 18 років

Міжетнічні особливості

Клінічно значущі розходження фармакокінетики (ФК) й фармакодинаміки (ФД) у пацієнтів європеоїдної, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не спостерігалися (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Вплив порушення функції печінки на фармакокінетику ривароксабану вивчався в осіб, розподілених за класифікацією Чайлд-П’ю, що є стандартною процедурою при клінічній розробці. Першочергова мета класифікації Чайлд-П’ю полягає в оцінці прогнозу хронічного захворювання печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким призначені антикоагулянти, критичним аспектом порушення функції печінки є знижений синтез нормальних факторів згортання крові у печінці. Оскільки цей аспект є лише одним із 5 клінічних/біохімічних параметрів, що складають систему класифікації Чайлд-П’ю, ризик кровотечі у пацієнтів може не чітко корелювати з цією класифікацією. З огляду на це, рішення про лікування пацієнтів антикоагулянтами слід приймати незалежно від належності пацієнта до тієї чи іншої катерогії вказаної класифікації.

Ривароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюванням печінки, що супроводжується коагулопатією, яка спричиняє клінічно релевантний ризик кровотечі.

У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (ступінь А за Чайлд-П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних (у середньому 1,2-разове збільшення AUC ривароксабану) показників у контрольній групі здорових добровольців. Релевантні розходження фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні.

У хворих на цироз печінки із середньотяжкою печінковою недостатністю (ступінь В за Чайлд-П’ю) середня AUC ривароксабанe була значно підвищена (2,3 раза) порівняно з такою у здорових добровольців внаслідок значущого зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворюванням печінки. AUC незв’язаної речовини підвищувалась у 2,6 раза. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Пригнічення активності фактора Ха було виражене сильніше (2,6-кратне розходження), ніж у здорових добровольців. ПЧ також (2,1-кратно) перевищувало показники здорових добровольців. Пацієнти з середньотяжким порушенням функції печінки були більш чутливими до ривароксабану, що призводило до більш крутої кривої залежності ФК/ФД концентрації від ПЧ.

Дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю ступеня С за класифікацією Чайлд-П’ю відсутні (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Протипоказання»).

Ниркова недостатність

Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну.

В осіб з легким (CrC <80 - 50 мл/хв), середньотяжким (CrC <50 - 30 мл/хв) або тяжким (CrC <30 - 15 мл/хв) порушенням функції нирок, концентрації ривароксабану в плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно з такими у здорових добровольців (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Відповідно спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

В осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності Фактора Ха було відповідно в 1,5, 1,9 та 2,0 рази більшим  порівняно з таким у здорових добровольців; ПЧ подібним чином зростало у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів з CrC < 15 мл/хв відсутні.

Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну 15 - 30 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Доклінічні дані з безпеки

Під час доклінічної оцінки безпеки дані достовірних та змістовних досліджень фармакологічної безпеки, токсичності (одноразової та багаторазової дози),  генотоксичності, фототоксичності, канцерогенності та репродуктивної токсичності не підтвердили наявність специфічного ризику для людини.

Ривароксабан не має органоспецифічного токсичного впливу навіть при застосуванні найвищих доз.

 

Фармацевтичні характеристики.

 

Основні фізико-хімічні властивості.

круглі двоопуклі таблетки світло-червоного кольору з трикутником та цифрою 10 з одного боку та логотипом у вигляді байєрівського хреста – з іншого.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 ºС в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 5, 10, 30 або 100 таблеток у блістері.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник. Байєр Фарма АГ, Німеччина / Bayer Pharma AG Germany.