КСАРЕЛТО®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Байєр Фарма АГ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Rivaroxaban

АТ код: B01AX06

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 15 мг № 14х1, № 42 (14х3) у блістерах у пачці

Діючі речовини: 1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 15 мг ривароксабану

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 ср, гіпромелоза 15 ср, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172)

Фармакотерапевтична група: Антикоагулянти

Показання: Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і профілактика рецидивуючого ТГВ та емболії легеневої артерії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9201/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

КСАРЕЛТО®

(XARELTO®)

 

 

Склад:

діюча речовина: ривароксабан;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 15 мг ривароксабану;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг ривароксабану;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, гіпромелоза 5 ср, гіпромелоза 15 ср, лактози моногідрат, магнію стеарат, натрію лаурилсульфат, макрогол 3350, титану діоксид (Е 171), заліза оксид червоний (Е 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Код АТС  B01A Х06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь.

Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) і профілактика рецидивуючого ТГВ та емболії легеневої артерії.

 

Протипоказання.

·         Підвищена чутливість до ривароксабану або до будь-яких допоміжних речовин препарату.

·         Клінічно значуща активна кровотеча (наприклад внутрішньочерепний крововилив, шлунково-кишкова кровотеча).

·         Захворювання печінки, які асоціюються з коагулопатією, що призводить до клінічно значущого ризику виникнення кровотечі.

·         Період вагітності та годування груддю (див.розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

 

Спосіб застосування та дози.

Профілактика інсульту при фібриляції передсердь

Рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу, під час вживання  їжі.

Хворим з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну

<50-30 мл/хв)  рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 15 мг 1 раз на добу, під час вживання їжі.

У випадку пропуску прийому таблетки пацієнтові слід прийняти Ксарелто® негайно і наступного дня продовжити лікування  по 1 таблетці на добу, як допропуску прийому таблетки. Не слід приймати подвійну дозу у той самий день, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Рекомендована максимальна добова доза становить 20 мг.

 

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією, яка призводить до клінічно значущого ризику виникнення кровотечі.

Хворим з іншими захворюваннями печінки корекція дози не потрібна.

Клінічні дані, отримані у пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлд-П’ю), що є обмеженими, вказують на достовірне посилення фармакокінетичної активності.

Для пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлд-П’ю) клінічні дані відсутні.

 

Пацієнти з порушенням функції нирок

При призначенні хворим з нирковою недостатністю легкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 80-50 мл/хв) корекція дози не потрібна. Пацієнтам з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 15 мг 1 раз на добу.

Клінічні дані, отримані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30-15 мл/хв), що є обмеженими, вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі цих хворих. Зважаючи на це, під час лікування пацієнтів цієї категорії препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю.

Застосування препарату не рекомендується пацієнтам, якщо кліренс креатиніну <15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

 

Перехід з антагоністів вітаміну К на Ксарелто®

Після прийняття рішення про перехід з антагоніста вітаміну К на Ксарелто необхідно визначити МНВ (міжнародне нормалізоване відношення) приблизно у той час, коли мала б бути прийнята наступна доза антагоніста вітаміну К. Розпочинати прийом Ксарелто після припинення застосування антагоністів вітаміну К можливо при значенні МНВ  £ 3,0. Тобто, якщо МНВ £ 3,0, тоді замість варфарину приймається перша таблетка Ксарелто; якщо МНВ > 3,0, тоді ніякого антикоагулянта у цей день приймати не потрібно, а наступного дня повторно визначити МНВ, і при досягненні значення МНВ £ 3,0 прийняти першу таблетку Ксарелто. Після прийому Ксарелто® значення МНВ будуть хибно підвищені. Ці значення МНВ не можна використовувати для оцінки антикоагулянтої активності Ксарелто®(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Перехід з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К

Існує небезпека недостатнього рівня антикоагуляції у період переходу з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку повинно бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Слід враховувати, що Ксарелто® може сприяти підвищенню МНВ (хибно підвищене МНВ), тому визначати МНВ можна не раніше, ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто.

У разі переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К, антагоніст вітаміну К приймають одночасно з Ксарелто® до тих пір, поки показник МНВ не буде становити ≥ 2,0. Упродовж перших двох днів періоду переходу може використовуватися стандартне дозування антагоністу віт. К. В подальшому дозування антагоніставітаміну К коригується залежно від значення МНВ. Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Після досягнення значення МНВ  ≥ 2,0 необхідно припинити прийом Ксарелто і продовжувати приймати лише антагоніст вітаміну К.

 

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®

У пацієнтів, які отримували парентеральні антикоагулянти, прийом Ксарелто® слід розпочинати за 0-2 години до моменту наступного планового введення парентерального препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування препарату для постійного парентерального введення (наприклад нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

 

Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Необхідно припинити прийом Ксарелто®, першу дозу парентерального антикоагулянту ввести у момент, коли повинна була застосовуватися наступна доза Ксарелто®.

 

Дозування при лікуванні літніх пацієнтів (віком від 65 років).

Корекція дози не потрібна.

Маса тіла

Корекція дози не потрібна.

Стать

Корекція дози не потрібна.

Етнічні особливості

Корекція дози не потрібна.

 

Лікування ВТЕ

Протягом перших 3 тижнів для лікування гострого тромбозу глибоких вен рекомендується призначати по 1 таблетці Ксарелто® 15 мг двічі на добу під час вживання їжі, після чого – по

20 мг Ксарелто® 1 раз на добу під час вживання їжі для тривалого лікування і профілактики рецидивуючого тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії.

Терапію продовжують доти, доки зберігається ризик розвитку ВТЕ.

Слід дотримуватися наведеного режиму застосування препарату.

У разі пропуску таблетки Ксарелто® по 15 мг, під час лікування по 15 мг препарату двічі на добу, пацієнт повинен негайно прийняти дозу Ксарелто, щоб забезпечити прийом 30 мг Ксарелто® на добу. У цьому випадку можна прийняти одночасно дві таблетки по 15 мг. Наступного дня слід продовжити звичайний режим по 15 мг двічі на добу, як рекомендовано.

У разі пропуску дози під час прийому 20 мг препарату 1 раз на добу, пацієнтові слід прийняти таблетку Ксарелто® 20 мг негайноі наступного дня продовжити лікування по 1 таблетці на добу, як до пропуску прийому таблетки.

Рекомендована максимальна добова доза становить 30 мг протягом перших 3 тижнів лікування.  У наступній фазі лікування рекомендована максимальна добова доза становить 20 мг.

Пацієнти з порушенням функції печінки 

Ксарелто® протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що асоціюються з коагулопатією, що призводить до клінічно значущого ризику виникнення кровотечі.

У пацієнтів з іншими захворюваннями печінки корекція дози не потрібна.

Наявні клінічні дані для пацієнтів з печінковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (клас В за класифікацією Чайлд-П’ю), що є обмеженими, вказують на достовірне посилення фармакокінетичної активності.

Про застосування препарату пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлд-П’ю) клінічні дані відсутні.

Пацієнти з порушенням функції нирок 

При  призначенні  хворим  з  нирковою  недостатністю  легкого  (кліренс  креатиніну  < 80-50 мл/хв) або середнього (кліренс креатиніну < 50-30 мл/хв) ступеня тяжкості корекція дози не потрібна.

Клінічні дані, отримані у пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (кліренс креатиніну < 30-15 мл/хв), що є обмеженими, вказують на значне підвищення концентрації ривароксабану у плазмі цих хворих. Зважаючи на це, під час лікування пацієнтів цієї категорії препарат Ксарелто® слід застосовувати з обережністю.

Застосування препарату не рекомендується, якщо кліренс креатиніну <15 мл/хв (див. розділи «Особливості застосування» і «Фармакокінетика»).

 

Перехід з антагоністів вітаміну К на Ксарелто®

Після прийняття рішення про перехід з антагоніста вітаміну К на Ксарелто необхідно визначити МНВ приблизно у той час, коли мала б бути прийнята наступна доза антагоніста віт. К. Розпочинати прийом Ксарелто після припинення застосування антагоністів вітаміну К можливо при значенні МНВ  £ 2,5. Тобто, якщо МНВ £ 2,5, тоді замість варфарину приймається перша таблетка Ксарелто; якщо МНВ > 2,5, тоді ніякого антикоагулянта у цей день приймати не потрібно, а наступного дня повторно визначити МНВ, і при досягненні значення МНВ £ 2,5 прийняти першу таблетку Ксарелто. Після прийому Ксарелто® значення МНВ будуть хибно підвищені. Ці значення МНВ не можна використовувати для оцінки антикоагулянтої активності Ксарелто® (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Перехід з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К

Існує небезпека недостатнього рівня антикоагуляції у період переходу з Ксарелто® на антагоністи вітаміну К. Так само, як і під час будь-якого переходу на альтернативний антикоагулянт, у цьому випадку повинна бути забезпечена безперервна адекватна антикоагуляція. Слід враховувати, що Ксарелто® може сприяти підвищенню МНВ (хибно підвищене МНВ), тому визначати МНВ можна не раніше, ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто.

У разі переходу з Ксарелто® на антагоніст вітаміну К, антагоніст вітаміну К приймають одночасно з Ксарелто® до тих пір, поки показник МНВ не буде становити ≥ 2,0. Упродовж перших двох днів періоду переходу може використовуватися стандартне дозування антагоніставітаміну К. В подальшому дозування антагоністу вітаміну К коригується в залежності від значення МНВ. Поки пацієнт одночасно застосовує Ксарелто® та антагоніст вітаміну К, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після прийому останньої дози Ксарелто® (перед прийомом наступної дози Ксарелто®). Після досягнення значення МНВ  ≥ 2,0 необхідно припинити прийом Ксарелто і продовжувати приймати лише антагоніст вітаміну К.

 

Перехід з парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто®

У пацієнтів, які отримували парентеральні антикоагулянти, прийом Ксарелто® слід розпочинати за 0-2 години до моменту наступного планового введення парентерального препарату (наприклад, низькомолекулярного гепарину) або у момент припинення застосування препарату для постійного парентерального введення (наприклад, нефракціонованого гепарину для внутрішньовенного введення).

 

Перехід з Ксарелто® на парентеральні антикоагулянти

Необхідно припинити прийом Ксарелто®, ввести першу дозу парентерального антикоагулянта в момент, коли повинна була застосовуватися наступна доза Ксарелто®.

 

Дозування при лікуванні літніх пацієнтів (віком 65 років).

Корекція дози не потрібна.

Маса тіла

Корекція дози не потрібна.

Стать

Корекція дози не потрібна.

Етнічні особливості

Корекція дози не потрібна.

 

Побічні реакції.

Безпеку Ксарелто® оцінювали в чотирьох дослідженнях фази ІІІ за участю 6097 пацієнтів, у яких була виконана велика ортопедична операція на нижніх кінцівках (тотальне заміщення колінного або кульшового суглоба) і яким призначали по 10 мг Ксарелто® упродовж періоду до 39 днів, та у двох дослідженнях з лікування ВТЕ фази ІІІ за участю 2194 пацієнтів, яким призначали по 15 мг Ксарелто® двічі  на добу протягом 3 тижнів, після чого по 20 мг препарату 1 раз на добу, або по 20 мг Ксарелто® 1 раз на добу тривалістю до 21 місяця.

Додаткові дані про безпеку в пацієнтів із неклапанною фібриляцією  передсердь були отримані у двох дослідженнях фази ІІІ за участю 7750 пацієнтів, яким призначали принаймні одну дозу Ксарелто®.

З огляду на фармакологічний механізм дії ривароксабану, застосування Ксарелто® може супроводжуватися підвищенням ризику виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі з будь-якої тканини та органа, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ризик виникнення кровотечі може бути вищим у певних групах пацієнтів, наприклад у пацієнтів з неконтрольованою тяжкою артеріальною гіпертензією і/або у пацієнтів, які одночасно приймають препарат, що впливає на гемостаз (див. розділ «Особливості застосування»). Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний кінець) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. розділ «Передозування/Лікування кровотечі»).

Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, астенія, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології. У деяких випадках як наслідок анемії спостерігал такі симптоми серцевої ішемії як біль у грудях або стенокардія.

При застосуванні Ксарелто® є повідомлення про такі ускладнення, зумовлені тяжкою кровотечею, як абдомінальний компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначені антикоагулянти, слід зважати на можливість виникнення кровотечі.

Нижче у таблиці наведено частоту всіх побічних реакцій, що виникали при застосуванні Ксарелто®. У межах кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення тяжкості:

дуже часті (≥ 1/10);
часті (≥ 1/100 - < 1/10);
нечасті (≥ 1/1 000 - < 1/100);
поодинокі (≥ 1/10 000 - < 1/1 000).

Таблиця 1.

 Побічні реакції, що виникали в період лікування у пацієнтів, які брали участь у дослідженнях фази ІІІ(узагальнені результати RECORD 1-4, Einstein-DVT, Einstein Extension, ROCKET та J‑ROCKET)

A Спостерігалися після об’ємних ортопедичних оперативних втручань.

BСпостерігалися при лікуванні ВТЕ як дуже часті у жінок віком до 55 років.

 

Побічні реакції на підставі аналізу результатів інших клінічних досліджень

В інших клінічних дослідженнях Ксарелто®повідомлялося про утворення судинних псевдоаневризм при проведенні черезшкірних хірургічних втручань.

 

Передозування.

Зафіксовані рідкісні випадки передозування до 600 мг без ускладнень у вигляді кровотечі або інших побічних реакцій. Внаслідок обмеженої абсорбції при введенні препарату у субтерапевтичних дозах 50 мг або вище очікується ефект насичення без подальшого зростання середнього рівня у плазмі.

Специфічного антидоту, що забезпечує зменшення фармакологічних ефектів ривароксабану, не існує.

При передозуванні препарату для зменшення всмоктування ривароксабану можна застосовувати активоване вугілля. З огляду на високе зв'язування з білками плазми очікується, що ривароксабан не  виводиться з організму шляхом діалізу.

При виникненні ускладнення у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози ривароксабану або припинити лікування, залежно від ситуації. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5 - 13 годин. Лікування слід призначати індивідуально, залежно від тяжкості та локалізації кровотечі. У разі потреби, слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад, механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз, відновлення водно-електролітного балансу й гемодинамічну підтримку, переливання крові або її компонентів.

Якщо при застосуванні зазначених заходів не припинилася кровотеча, можна призначити концентрат протромбінового комплексу (РСС), концентрат активованого протромбінового комплексу (АРСС) або рекомбінантний фактор VIIa (rfVIIa).

Проте досвід застосування цих засобів при передозуванні ривароксабану обмежений.

Очікують, що протаміну сульфат і вітамінК не впливатимуть на антикоагулянтну активність ривароксабану.

Наукового обґрунтування доцільності або досвіду застосування системних гемостатичних препаратів (наприклад десмопресину, апротиніну, транексамової кислоти, амінокапронової кислоти) для усунення передозування ривароксабану немає.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані про застосування ривароксабану в лікуванні вагітних жінок відсутні.

Результати експериментів на тваринах, які вказують на токсичність ривароксабану для матері, пов'язані з фармакологічним механізмом дії препарату (наприклад, геморагічні ускладнення). Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик виникнення кровотеч та проходження ривароксабану крізь плацентарний бар’єр застосування Ксарелто® під час вагітності протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції в період лікування ривароксабаном.

Дані про застосування ривароксабану жінками в період годування груддю відсутні. У результаті досліджень на тваринах встановлено,що ривароксабан виділяється у грудне молоко.

Зважаючи на це, Ксарелто® можна застосовувати тільки після припинення годування груддю (див. розділ «Протипоказання»).

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування Ксарелто® у дітей та підлітків не встановлена.

 

Особливості застосування.

Пацієнти зі штучними клапанами серця

Безпека і ефективність Ксарелто® не вивчались у пацієнтів зі штучними серцевими клапанами; тому відсутні дані, які підтверджують, що Ксарелто® у дозі  20 мг (у дозі 15 мг у пацієнтів із нирковою недостатністю середньої тяжкості) у цієї групи пацієнтів забезпечує достатню антикоагуляцію.

Супутні препарати

Ксарелто® не рекомендований пацієнтам, які отримують супутнє системне лікування азоловими протигрибковими препаратами (наприклад, кетоконазолом) або інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад ритонавіром). Ці препарати є потужними інгібіторами CYP 3A4 та P‑gp. Тому ці лікарські засоби можуть підвищувати концентрацію ривароксабану в плазмі до клінічно значущої (в середньому у 2,6 раза), що може призводити до підвищення ризику виникнення кровотечі.

Проте азоловий протигрибковий препарат флуконазол, помірний інгібітор Cyp3A4, виявляє менш виражений вплив на концентрацію ривароксабану, тому його можна приймати одночасно з Ксарелто® (див.розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок

Необхідно з обережністю застосовувати Ксарелто® при лікуванні хворих з  нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості (кліренс креатиніну < 50 – 30 мл/хв), які одночасно отримують препарати, що призводять до підвищення концентрації ривароксабану в плазмі

(див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) концентрація ривароксабану в плазмі може бути підвищена (в середньому у 1,6 раза), що може спричинити підвищення ризику виникнення кровотечі. Через основне захворювання такі пацієнти належать до групи підвищеного ризику виникнення кровотеч та тромбозу.

Тому, з огляду на обмежені клінічні дані у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 – 15 мл/хв), необхідно з обережністю застосовувати Ксарелто® у лікуванні таких хворих.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю клінічні дані відсутні. Зважаючи на це, не рекомендується призначати ривароксабан цим пацієнтам (див. підрозділи «Спосіб застосування та дози», «Фармакокінетика», «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з тяжкою нирковою недостатністю або підвищеним ризиком виникнення кровотечі й пацієнти, яким одночасно призначають системне лікування протигрибковими препаратами азолової групи або інгібіторами ВІЛ – протеази, після початку лікування повинні перебувати під пильним наглядом для своєчасного виявлення тяжкої кровотечі.

Ризик виникнення кровотечі

Антитромботичні препарати, такі як Ксарелто®, потрібно застосовувати з обережністю в лікуванні пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення кровотечі, у тому числі за наявності:

• вродженої або набутої схильності до кровотеч;
• неконтрольованої тяжкої артеріальної гіпертензії;
• виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту в активній стадії;
• виразки шлунково-кишкового тракту в анамнезі;
• судинної ретинопатії;
• внутрішньочерепного або внутрішньомозкового крововиливу, що виникав нещодавно;
• внутрішньоспінальних або внутрішньоцеребральних судинних аномалій;
• нещодавно виконаних втручань на головному, спинному мозку або очах;
• легеневої кровотечі в анамнезі або бронхоектазу.

Необхідно бути обережними при призначенні ривароксабану пацієнтам, які застосовують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, наприклад нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ), інгібітори агрегації тромбоцитів або інші антитромботичні засоби.

При призначенні пацієнтам із ризиком розвитку виразкової хвороби шлунково-кишкового тракту слід розглянути питання про проведення відповідного профілактичного лікування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Якщо причина зниження рівня гемоглобіну або артеріального тиску не встановлена, необхідно вести пошук джерела кровотечі.

Хірургічні операції та втручання

При необхідності виконання інвазивної процедури або хірургічного втручання застосування Ксарелто® слід припинити щонайменше за 24 години до втручання, якщо це можливо, залежно від клінічного рішення лікаря.

Якщо процедуру неможливо відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання.

Прийом Ксарелто® після проведення інвазивної процедури або хірургічного втручання слід поновити якомога швидше за умови, що це дозволяє клінічна ситуація і за відсутності порушень гемостазу.

Жінки репродуктивного віку

Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективні методи контрацепції під час прийому Ксарелто®.

 

Подовження інтервалу QT

При застосуванні Ксарелто® не спостерігалося ефекту щодо подовження інтервалу QT. 

 

Інформація про допоміжні речовини

Ксарелто® містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими захворюваннями, що супроводжуються непереносимістю галактози, дефіцитом лактази та мальабсорбцією глюкози-галактози, не слід застосовувати цей препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Повідомлялось про нечасті випадки синкопального стану або запаморочення, що може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

Пацієнтам, у яких відзначаються реакції такого типу, не слід керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Виведення ривароксабану з організму здійснюється, головним чином, шляхом метаболізму в печінці, опосередкованого системою цитохрому Р-450 (CYP 3A4, CYP 2J2) і ниркової екскреції незмінених лікарських речовин з використанням транспортних систем P-gp/Bcrp (білка резистентності раку молочної залози).

Ривароксабан не пригнічує активність ізоферменту CYP 3A4 та інші основні ізоформи цитохрому.

Ривароксабан не індукує ізофермент CYP 3A4 та інші основні ізоформи цитохрому.

Одночасне застосування ривароксабану з препаратами, що є потужними інгібіторами одночасно ізоферменту CYP 3A4 і P-gp може призвести до зниження ниркового й печінкового кліренсу і, таким чином, значимо збільшити системний вплив.

При одночасному застосуванні ривароксабану й азолового протигрибкового препарату кетоконазолу (по 400 мг 1 раз на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і P-gp, відзначали підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану в 2,6 раза й збільшення середньої Сmax ривароксабану в 1,7 раза, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. 

При одночасному призначенні ривароксабану й інгібітору ВІЛ протеази ритонавіру (600 мг двічі на добу), що є потужним інгібітором CYP 3A4 і P-gp, спостерігали підвищення середньої рівноважної AUC ривароксабану в 2,5 раза й збільшення середньої Сmax, ривароксабану в 1,6 раза, що супроводжувалося значним посиленням фармакодинамічних ефектів препарату. 

У зв'язку з цим не рекомендується застосовувати ривароксабан під час лікування пацієнтів, яким одночасно призначають системні азолові протигрибкові препарати або інгібітори ВІЛ протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Кларитроміцин (500 мг двічі  на добу), що значно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4 і помірно - P‑gp, спричиняє збільшення середнього рівноважного значення AUC в 1,5 раза і підвищення Сmaxв 1,4 раза. Це збільшення має порядок мінливості AUC і Сmax в межах норми і вважається клінічно незначущим.

При застосуванні еритроміцину (по 500 мг тричі на добу), що помірно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4 і P-gp, виявляли збільшення середніх рівноважних значень AUC і Сmax ривароксабану в 1,3 раза. Це збільшення має порядок мінливості AUC і Сmax в межах норми і вважається клінічно незначущим.

Флуконазол (по 400 мг 1 раз на добу), що помірно інгібує активність ізоферменту CYP 3A4, спричиняв збільшення середнього рівноважного значення AUC в 1,4 раза і збільшення Сmaxв 1,3 раза. Це збільшення має порядок мінливості AUC і Сmax в межах норми і вважається клінічно нерелевантним.

При одночасному прийомі Ксарелто® й рифампіцину, що є потужним індуктором CYP 3A4 і P-gp, відзначали зниження середньої AUC ривароксабану приблизно на 50% й паралельне зменшення його фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування Ксарелто з іншими сильнодіючими індукторами CYP 3A4 (наприклад фенітоїном, карбамазепіном, фенобарбітоном або засобами на основі звіробою) також може призвести до зниження концентрацій ривароксабану в плазмі. Тому потужні індуктори ізоферменту CYP3A4 слід призначати одночасно з ривароксабаном з обережністю. 

Після комбінованого призначення еноксапарину (одноразова доза 40 мг) і ривароксабану (одноразова доза 10 мг) спостерігався адитивний ефект щодо активності анти-фактора Ха, що не супроводжувалося додатковими змінами проб на згортання крові (ПЧ (протромбінового часу), АЧТЧ (активованого часткового тромбопластинового часу)). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.

Не виявлено фармакокінетичної взаємодії між ривароксабаном (15 мг) і клопідогрелем (ударна доза 300 мг із подальшим призначенням підтримуючих доз 75 мг), проте в підгрупі пацієнтів відзначене достовірне збільшення тривалості кровотечі, що не корелювало з агрегацією тромбоцитів і рівнями Р-селектину або GPIIb/IIIa-рецептора.

Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) й 500 мг напроксену клінічно значуще подовження часу кровотечі не спостерігали. Проте в окремих осіб можлива більш виражена фармакодинамічна відповідь.

При переході пацієнтів з варфарину (МНВ 2,0 – 3,0) на Ксарелто® (20 мг) або з  Ксарелто® (20 мг) на варфарин (МНВ 2,0 – 3,0) протромбіновий час та МНВ (Neoplastin) збільшувалися більш як адитивно (відзначалися окремі значення МНВ до 12), в той час як вплив на АЧТЧ, інгібування активності фактору Xa і ендогенний тромбіновий потенціал був адитивним.

Якщо необхідно визначати фармакодинамічні ефекти Ксарелто® під час періоду переходу, можуть бути використані PiCT і HepTest, оскільки варфарин не впливає на ці тести. Починаючи з 4 доби після відміни варфарину і в подальшому всі тести (включаючи ПТ, АЧТЧ, інгібування активності фактора Xa та ЕТП) відображають лише ефект Ксарелто®.

Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину під час періоду переходу, можна використати визначення МНВ при досягненні Сmin. ривароксабану (через 24 години після попереднього прийому ривароксабану), оскільки ривароксабан мінімально впливатиме на результати такого тесту після зазначеного інтервалу часу.

Між варфарином та Ксарелто® не відзначено фармакокінетичної взаємодії.

Препарат Ксарелто®, таблетки по 15 мг та по 20 мг, слід приймати під час вживання їжі.

Не відзначалося фармакокінетичних взаємодій між ривароксабаном та мідазоламом (субстрат CYP 3A4), дигоксином (субстрат Р-глікопротеїну) або аторвастатином (субстрат
CYP 3A4 і P-GP).

Одночасне застосування інгібітору протонної помпи омепразолу, антагоніста рецептора H2
ранітидину, антацидів алюмінію гідроксиду/магнію гідроксиду, напроксену,
клопідогрелю або еноксапарину не впливає на біодоступність і фармакокінетичні властивості ривароксабану.

Не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій при одночасному застосуванні Ксарелто® та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти.

 

Вплив на лабораторні параметри

Вплив на показники згортання крові  (ПЧ, АЧТЧ, HepTest®) є передбачений, з урахуванням механізму дії ривароксабану.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ривароксабан - високоселективний прямий інгібітор фактора Ха, що має достатньо високу біодоступність при пероральному прийманні.

Активація Фактора Х з утворенням Фактора Ха (FXa) через власні й зовнішні шляхи відіграє центральну роль у коагуляційному каскаді. FXа безпосередньо перетворює протромбін в тромбін через протромбіназний комплекс, і ця реакція, в кінцевому рахунку призводить до утворення фібринового згустку та активації тромбоцитів тромбіном. Завдяки ампліфікаційній природі коагуляційного каскаду одна молекула фактора Xa сприяє утворенню більш ніж 1000 молекул тромбіну. Крім того, швидкість реакції, опосередкованої фактором Xa, зв'язана з протромбіназою, зростає в 300 000 разів порівняно зі швидкістю реакції, опосередкованою вільним FXа, і призводить до посиленого «вибухового» утворення тромбіну. Селективні інгібітори фактора Xa здатні перервати таке утворення тромбіну. Як наслідок, ривароксабан змінює результати низки специфічних та загальних проб на згортання крові. Пригнічення активності фактора Ха дозозалежне.

 

Фармакодинамічні ефекти

Ривароксабан виявляє дозозалежний вплив на протромбіновий час і достовірно корелює з концентрацією в плазмі (r=0,98), якщо для аналізу використовується набір Neoplastin. При використанні інших тестів результати будуть відрізнятися. Показання приладу варто знімати в секундах, оскільки МНВ відкаліброване й провалідоване тільки для кумаринів і не може застосовуватися для інших антикоагулянтів.

У пацієнтів, які отримують ривароксабан для лікування ТГВ і профілактики рецидивуючого ТГВ і ТEЛА, 5/95-процентилів для протромбіну (Neoplastin®) через 2 - 4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 16 до 33 секунд для таблеток по 15 мг двічі на добу або від 15 до 30 секунд - для таблеток по 20 мг один раз на добу відповідно.

У пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь, які отримують ривароксабан для профілактики інсульту і системної емболії, 5/95-процентилів для протромбіну (Neoplastin®) через 1 - 4 години після прийому таблетки (тобто під час досягнення максимального ефекту) коливаються від 14 до 40 секунд у пацієнтів, які отримували по 15 мг один раз на добу, або від 10 до 50 секунд у пацієнтів з нирковою недостатністю середнього ступеня тяжкості, які застосовували по 15 мг один раз на добу.

Також ривароксабан дозозалежно підвищує активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) і результат HepTest®; однак ці параметри не рекомендується використовувати для оцінки фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Ривароксабан також впливає на активність анти- фактора Ха, проте стандартів для калібрування не існує.

У період лікування ривароксабаном проводити моніторинг параметрів згортання крові не потрібно.

 

Програма клінічних досліджень Ксарелто®

Профілактика інсульту при фібриляції передсердь: клінічна ефективність та безпека

Докази ефективності та безпеки Ксарелто® для профілактики інсульту та системної емболії у пацієнтів з неклапанною фібриляцією передсердь (AF) було отримано у міжнародному мультицентровому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні ROCKET AF. У дослідженні взяли участь 14264 пацієнти, частина з яких була включена у групу лікування Ксарелто® 20 мг перорально 1 раз на добу (пацієнти з нирковою недостатністю середнього ступеня (кліренс креатиніну: 30 - 49 мл/хв) приймали 15 мг перорально 1 раз на добу), інші – у групу лікування варфарином, який титрували до цільового МНВ 2,5 (терапевтичний діапазон від 2,0 до 3,0). Середня тривалість лікування становила 19 місяців, а загальна тривалість лікування – до 41  місяця.

34,9% пацієнтів отримували супутню терапію ацетилсаліциловою кислотою і 11,4% приймали антиаритмічні засоби ІІІ класу, в тому числі аміодарон.

Ксарелто не поступається варфарину за ефективністю у первинній сукупній кінцевій точці (інсульт і системна емболія - за межами ЦНС). Серед усіх пацієнтів, що були рандомізовані та яким було призначене лікування, 269 первинних випадків інсульту та системної емболії (2,12 % на рік) розвинулися на ривароксабані та 306 (2,42 % на рік) – на варфарині (ВР 0,88; 95% ДІ, 0,74-1,03; Р<0,001 за показником «не поступається»; Р=0,117 за показником «перевершує»). Результати за основними вторинними кінцевими точками, які досліджувалися, наведено у таблиці 2.

 

Таблиця 2.

 Показники ефективності за результатами дослідження ІІІ фази ROCKET AF

 

Серед пацієнтів, що отримували варфарин, показник МНВ знаходився у межах терапевтичного діапазону (від 2,0 до 3,0) в середньому 55% часу (медіана 58%, інтерквартильний діапазон - від 43 до 71). Ефективність ривароксабану не відрізнялася залежно від показника часу в терапевтичному діапазоні МНВ у квартилях однакового розміру (Р=0,74 для взаємодії). У межах найвищого квартилю (відповідно до центрального значення), відношення ризиків на ривароксабан в порівняно з варфарином склало 0,74 (95% ДІ, 0,49 – 1,12).

Частота подій основного показника безпеки (масивні і немасивні клінічно значущі кровотечі) була подібною для обох груп (див. таблицю 3).

Таблиця 3.

 Показники безпеки за результатами дослідження ІІІ фази ROCKET AF

 

*          Клінічно значущі події/різниця достовірна

 

 

 

Лікування ВТЕ: клінічна ефективність та безпека

Ефективність Ксарелто® для початкового лікування і продовження лікування гострого ТГВ, а також для профілактики рецидивуючого ТГВ і ТEЛА була доведена у рандомізованих контрольованих клінічних дослідженнях фази III (Einstein DVT і Einstein Extension), у яких брали участь більше 4600 пацієнтів.

Сукупна тривалість лікування в обох дослідженнях становила до 21 місяця.

У дослідженні з лікування тромбозу глибоких вен і профілактики рецидивуючого ТГВ і ТEЛА Einstein DVT брали участь 3449 пацієнтів з гострим ТГВ. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від клінічного рішення дослідника (на розсуд дослідника залежно від клінічної ситуації).

Частина пацієнтів упродовж перших 3 тижнів лікування гострого ТГВ приймали Ксарелто® по 15 мг 2 рази на добу. Після цього лікування продовжували Ксарелто® по 20 мг раз на добу.

Решта пацієнтів отримували лікування препаратами порівняння. Схема лікування включала  застосування еноксапарину, що вводився протягом не менше 5 днів у комбінації з антагоністом вітаміну K до досягнення значення МНВ ³ 2,0. Лікування продовжували антагоністами вітаміну К з корекцією дози для підтримки значення МНВ в терапевтичному діапазоні від 2,0 до 3,0.

У дослідженні Einstein Extension брали участь 1197 пацієнтів з ТГВ або ТЕЛА для профілактики рецидивуючого ТГВ і ТEЛА. Тривалість лікування становила до 12 місяців залежно від клінічного рішення дослідника (на розсуд дослідника залежно від клінічної ситуації). Ксарелто® 20 мг 1 раз на добу порівнювали з плацебо.

В обох дослідженнях фази III використовували однакові попередньо визначені первинні та вторинні показники ефективності. Первинним показником ефективності була симптоматична рецидивуюча ВТЕ, що визначалася як сукупність рецидивуючого ТГВ або летальної чи нелетальної ТEЛА. Вторинний показник ефективності був визначений як сукупність рецидивуючого ТГВ, нелетальної ТЕЛА і загальної смертності.

У дослідженні EINSTEIN DVT було продемонстровано, що Ксарелто® не поступається комбінованій схемі лікування еноксапарин/антагоніст вітаміну К за первинним показником ефективності. Заданий показник чистої клінічної користі (сукупність випадків симптомної рецидивуючої ВТЕ та явищ масивної кровотечі) був зареєстрований з HR 0,67 ((95% ДІ = 0,47-0,95), достовірне значення р = 0,027) на користь ривароксабану. Частота подій головного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі), а також вторинного показника безпеки (масивні кровотечі) була однаковою для обох груп.

У дослідженні EINSTEIN EXTENSION Ксарелто® продемонстрував перевагу порівняно з плацебо щодо первинного та вторинного показників ефективності. Частота подій головного показника безпеки (масивні кровотечі) у пацієнтів, які отримували Ксарелто® по 20 мг 1 раз на добу,була кількісно незначно вищою порівняно з плацебо. Частота виникнення подій вторинного показника безпеки (масивні або клінічно значущі немасивні кровотечі) була вищою у пацієнтів, які отримували Ксарелто® по 20 мг на добу порівняно з плацебо.

 

Фармакокінетика.

Всмоктування й біодоступність

Ривароксабан швидко всмоктується; максимальна концентрація (Сmax.) досягається через 2-4 години після прийому таблетки.

Абсолютна біодоступність ривароксабану після приймання дози висока і становить 80 -100 % для  таблеток по 10 мг, незалежно від прийому їжі. Споживання їжі не впливає на
показники AUC або Cmaxривароксабану в дозі 10 мг. Таблетки Ксарелто® по 10 мг можна приймати не залежно від прийому їжі.

При прийомі натще у зв'язку зі зниженням всмоктування для таблеток ривароксабану по 20 мг була визначена біодоступність, рівна 66%. При застосуванні Ксарелто® по 20 мг разом з їжею було встановлено, що середній показник AUC збільшується на 39%,порівняно з прийомом таблеток натще, що вказує на майже повне всмоктування і високу біодоступність при пероральному прийомі. Ксарелто® по 15 мг і 20 мг слід приймати під час вживання їжі

(див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

При прийомі під час вживання їжі таблетки Ксарелто® по 10 мг, 15 мг і 20 мг продемонстрували пропорційність залежно від дози.

Фармакокінетика ривароксабану характеризується помірною мінливістю; індивідуальна варіабельність (варіаційний коефіцієнт) становить від 30 % до 40 %.

 

Розподіл

В організмі людини більша частина ривароксабану (92-95 %) зв'язується з білками плазми, основним зв’язуючим компонентом є сироватковий альбумін. Об'єм розподілу – середній, Vss (об'єм розподілу у рівноважному стані) становить приблизно 50 л.

 

Метаболізм і виведення з організму

Ривароксабан виводиться переважно у формі метаболітів (приблизно 2/3 від призначеної дози), причому половина з них виводиться нирками, а інша половина – з калом.  1/3 призначеної дози підлягає прямій нирковій екскреції із сечею у вигляді незміненої активної речовини, в основному шляхом активної ниркової секреції (приблизно).

У метаболізмі ривароксабану беруть участь ізоферменти CYP 3A4, CYP 2J2, а також ферменти, незалежні від системи цитохрому Р450. Основними ділянками біотрансформації є морфолінова група, що зазнає окисного розкладання, та амідні групи, які підлягають гідролізу.

За отриманими invitro даними, ривароксабан зв'язується з транспортними білками Р-gp

(Р-глікопротеїну) і Bcrp (білком резистентності до раку молочної залози).

Незмінена частина ривароксабану відіграє найважливішу роль у людській плазмі, важливі або активні циркулюючі метаболіти в плазмі не виявлені. Ривароксабан, системний кліренс якого становить приблизно 10 л/год, може бути віднесений до лікарських речовин з низьким рівнем кліренсу. При виведенні ривароксабану з плазми термінальний період напіввиведення становить від 5 до 9 годин у молодих пацієнтів і від 11 до 13 годин - у літніх пацієнтів.

 

Стать/літній вік (віком 65 років)

У літніх пацієнтів концентрація ривароксабану в плазмі вища, ніж у молодих пацієнтів, середнє значення AUC приблизно в 1,5 раза перевищує відповідні значення у молодих пацієнтів, головним чином, внаслідок зниженого загального й ниркового кліренсу (див.розділ «Спосіб застосування та дози»).

У чоловіків і жінок клінічно значущі розбіжності у фармакокінетиці не виявлені (див.розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Різні вагові категорії

Занадто мала або велика маса тіла (менше 50 кг або більше 120 кг) лише незначно впливає на концентрацію ривароксабану в плазмі (розбіжності становлять менше 25 %) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Дитячий вік

Дані щодо застосування препарату у пацієнтів дитячого віку відсутні.

 

Міжетнічні особливості

Клінічно значущі розбіжності фармакокінетики й фармакодинаміки у пацієнтів європеоїдної, афро-американської, латиноамериканської, японської або китайської етнічної приналежності не встановлені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

 

Печінкова недостатність

Порушення функції печінки при вивченні фармакокінетики ривароксабану класифікували відповідно до Чайлд-П’ю, стандартної класифікації, прийнятої у клінічних дослідженнях. Першочергова мета класифікації Чайлд-П’ю полягає в оцінці прогнозу перебігу хронічного захворювання печінки, головним чином цирозу. У пацієнтів, яким призначені антикоагулянти, критичним аспектом порушення функції печінки є знижений синтез факторів згортання крові у печінці. Оскільки цей аспект охоплюється лише одним із 5 клінічних/біохімічних показників, що становлять систему класифікації Чайлд-П’ю, ризик кровотечі у пацієнтів може не чітко корелювати з цією класифікацією. Тому рішення про призначення пацієнтам антикоагулянтів слід приймати незалежно від класифікації Чайлд-П’ю.

Ривароксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, що супроводжуються коагулопатією, яка зумовлює клінічно високий ризик виникнення кровотечі.

У хворих на цироз печінки з легкою печінковою недостатністю (ступінь А за класифікацією Чайлд-П’ю) фармакокінетика ривароксабану лише незначно відрізнялася від відповідних (у середньому збільшення AUC ривароксабану в 1,2 раза) показників у контрольній групі здорових добровольців. Достовірні розбіжності фармакодинамічних властивостей між групами були відсутні.

У хворих на цироз печінки із середньотяжкою нирковою недостатністю (ступінь В за Чайлд-П’ю) середня AUC ривароксабану була значно підвищена (в 2,3 раза) порівняно зі здоровими добровольцями внаслідок значущого зниженого кліренсу лікарської речовини, що вказує на серйозне захворювання печінки. AUC незв’язаної речовини підвищувалася в 2,6 раза. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

 

Ниркова недостатність

Відзначалося збільшення експозиції ривароксабану, яке обернено пропорційно корелює зі зниженням функції нирок, що визначали за кліренсом креатиніну.

В осіб з легким (CrC<80 - 50 мл/хв), середньотяжким (CrC<50 - 30 мл/хв) або тяжким

(CrC<30 - 15 мл/хв) порушенням функції нирок концентрації ривароксабану в плазмі (AUC) були в 1,4, 1,5 та 1,6 раза більші порівняно зі здоровими добровольцями (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»). Відповідно, спостерігалося збільшення фармакодинамічних ефектів (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

В осіб з легким, середньотяжким або тяжким порушенням функції нирок загальне пригнічення активності Фактора Ха було в 1,5, 1,9 та 2 раз, відповідно більше порівняно зі здоровими добровольцями; ПЧ подібним чином зростав у 1,3, 2,2 та 2,4 раза відповідно. Дані щодо пацієнтів із CrC< 15 мл/хв відсутні.

Не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв. Ривароксабан слід застосовувати з обережністю  пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну 15-30 мл/хв (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування»).

Доклінічні дані з безпеки

За винятком ефектів, пов’язаних з надмірно вираженою фармакологічною дією (кровотечі), доклінічні дані не вказують на існування специфічного ризику для людей, базуючись на дослідженнях фармакологічної безпеки, токсичності при застосуванні повторних доз препарату або генотоксичності.   

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі двоопуклі таблетки червоного (таблетки по 15 мг) та коричнево-червоного кольору (таблетки по 20 мг)  з  трикутником  та  цифрою  15 (таблетки по 15 мг)  та  20  (таблетки по 20 мг) з одного боку та логотипом у вигляді байєрівського хреста – з іншого.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºС.

 

Упаковка.

Таблетки по 15 мг:

по 14 таблеток у блістері, по 1 або 3 блістери в картонній пачці.

Таблетки по 20 мг:

по 10 або 14 таблеток у блістері, по 2 або 10 блістерів у картонній пачці.

 

Категорія відпустку.

За рецептом.

 

Виробник.

Байєр Фарма АГ, Німеччина.

 

Місцезнаходження.