ЕФАВІР®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ципла Лтд, Індія

Міжнародна непатентована назва: Efavirenz

АТ код: J05AG03

Форма випуску: Капсули по 200 мг № 30 у пластиковому контейнері

Діючі речовини: 1 капсула містить: 200 мг ефавіренцу

Допоміжні речовини: Лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Комбінована противірусна терапія ВІЛ-1 інфікованих.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р

Номер реєстраційного посвідчення: UA/9125/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕФАВІР®

(EFAVIR)

Склад:

діюча речовина: ефавіренц;

1 капсула містить 200 мг ефавіренцу;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат.

 

Лікарська форма.

Капсули.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні препарати прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази.

Код АТС J05A G03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Комбінована противірусна терапія ВІЛ-1 інфікованих.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до компонентів препарату, печінкова та/або ниркова недостатність, активний вірусний гепатит, вагітність, період годування груддю, дитячий вік до 3 років, маса тіла менше 13 кг.

Протипоказане одночасне застосування з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом або похідними ерготу, зважаючи на те, що конкуренція з CYP3A4 при прийомі ефавіренцу може спричинити пригнічення метаболізму цих препаратів і створити потенціал для серйозних і/або життєво небезпечних побічних ефектів (наприклад, серцевих аритмій, пролонгованої седації або пригнічення респіраторної функції).

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі. Рекомендована доза Ефавіру® в комбінації з інгібітором протеази і/або нуклеозидним аналогом інгібіторів зворотної транскриптази (НІЗТ) становить 600 мг перорально 1 раз на добу, бажано натще. Для поліпшення переносимості небажаних явищ з боку нервової системи рекомендується приймати препарат перед сном.

Підлітки та діти (віком від 3 до 17 років). Рекомендована доза Ефавіру® у комбінації з інгібітором протеази і/або НІЗТ для пацієнтів віком до 17 років залежить від маси тіла. Дітям капсули призначають у тому віці, коли вони можуть їх легко ковтати.

У дітей віком до 3 років із масою тіла менше 13 кг застосування Ефавіру® не вивчалося.

Залежно від маси тіла терапевтичну дозу Ефавіру® коригують відповідно до такої схеми:

 

*Примітка: дітям з масою тіла від 15 до 32,5 кг призначається інша лікарська форма препарату з відповідним дозуванням.

 

Побічні реакції.

З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, розлади сну, безсоння, сонливість, стомлюваність, зниження концентрації уваги, порушення координації, атаксія, сплутаність свідомості, ступор, невралгії, парестезії, нейропатії, судоми, тремор.

З боку психоемоційної сфери: агресія, збудження, ейфорія, марення, емоційна лабільність, депресія, неврози, психози, маніакальні і параноїдальні стани, спроби суїциду.

З боку сечовидільної системи: гематурія, утворення конкрементів у нирках.

З боку травної системи: нудота, блювання, діарея, запор, біль у животі.

З боку печінки і підшлункової залози: гепатит, панкреатит (хоча причинний зв’язок з лікуванням до кінця не встановлений), гіпербілірубінемія, підвищення активності трансаміназ і амілази, печінкова недостатність.

З боку ендокринної системи: гінекомастія.

З боку серцево-судинної системи: тахікардія, відчуття припливів крові до обличчя.

З боку органів чуття: порушення зору, шум у вухах.

З боку дихальної системи: задишка.

З боку кістково-м’язової системи: артралгія, міалгія, міопатія; іноді – некроз кісток (у разі довготривалого застосування).

Метаболічні порушення: гіперхолестеролемія, гіпертригліцеридемія, гіперглікемія, порушення жирового обміну (ліподистрофія).

Алергічні реакції: макулопапульозні висипання на шкірі, свербіж; у поодиноких випадках – мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, набряки.

Шкіра і придатки шкіри: ушкодження нігтів, фотоалергічний дерматит, пігментація шкіри.

Синдром відновлення імунної реакції. Застосування антиретровірусної терапії, включаючи Ефавір®, може спричинити активізацію повільно прогресуючих і резидуальних опортуністичних інфекцій (наприклад, інфекції, збудниками яких є Mycobacterium avium, Cytomegalovirus або пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii, туберкульоз). У такому разі застосовується відповідна адекватна терапія.

Перерозподіл жиру. Комплексна антиретровірусна терапія іноді супроводжується перерозподілом підшкірної жирової тканини, збільшенням маси тіла, відкладанням жиру на грудях і спині, особливо в дорсоцервікальній ділянці (формування „горба буйвола”) у поєднанні з периферичною атрофією. Причинно-наслідковий зв’язок, механізм виникнення і його віддалені наслідки поки що не описані.

 

Передозування.

При передозуванні можуть посилюватися побічні реакції з боку нервової системи, у поодиноких випадках – мимовільні м'язові посмикування. Лікування спрямоване на підтримання функції життєво важливих органів і систем, спостереження за клінічним станом хворого. При необхідності застосовують промивання шлунка, призначають активоване вугілля. Діаліз недоцільний, оскільки ефавіренц значною мірою зв'язується з білками плазми крові.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватні та добре контрольовані дослідження застосування Ефавіру® під час вагітності не проводились, тому застосовувати препарат в цей період не рекомендовано.

Не відомо, чи виділяється ефавіренц у грудне молоко. ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати дітей груддю через ризик постнатальної передачі ВІЛ дитині з грудним молоком і можливість розвитку у дитини побічних ефектів застосування Ефавіру®.

 

Діти.

Препарат не застосовують у дітей віком до 3 років і з масою тіла менше 13 кг.

При необхідності в дозуванні, що не кратне 200 мг, слід застосовувати препарати ефавіренцу в іншій лікарській формі.

 

Особливості застосування.

Ефавір® не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії. Якщо лікування будь-яким антиретровірусним засобом у поєднаному режимі припиняється з огляду на підозрювану непереносимість, необхідно розглянути питання про одночасне припинення прийому всіх антиретровірусних засобів. Прийом антиретровірусних засобів потрібно відновити відразу після зникнення симптомів непереносимості. Інтермітуюча монотерапія та наступне призначення антиретровірусних засобів небажані з огляду на підвищення потенціалу відбору мутантного вірусу, резистентного до препарату. Пацієнтів слід попереджати, що лікування антиретровірусними препаратами, включаючи Ефавір®, не зменшує ризик передачі          ВІЛ-інфекції статевим шляхом або з інфікованою кров’ю, тому вони мусять застосовувати відповідні застережні заходи.

Жінкам дітородного віку необхідно застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Застосування препарату з їжею (особливо жирною) призводить до збільшення частоти виникнення побічних ефектів.

У разі виникнення помірних симптомів гіперчутливості лікування ефавіренцем слід припинити і застосувати антигістамінні препарати. З повторною появою шкірних висипань лікування препаратом припиняють остаточно. Висипання на шкірі у дітей виявляються частіше, ніж у дорослих, причому тяжкі форми у дітей зустрічаються у 10 разів частіше, ніж у дорослих. Для профілактики виникнення алергічних реакцій у дітей можна застосовувати антигістамінні препарати до початку лікування Ефавіром®.

Найчастіше побічні ефекти лікування з боку психоемоційної сфери проявлялися у тих пацієнтів, у яких в анамнезі спостерігалися психічні розлади. Повідомлялося про окремі випадки смерті через самогубство, марення та гострий психоз, хоча неможливо остаточно встановити їх причинний зв’язок з прийомом ефавіренцу. Пацієнтів слід інформувати, щоб у разі виникнення психічних розладів вони негайно зверталися до лікаря для оцінки можливості зв’язку цих симптомів із застосуванням ефавіренцу і доцільності подальшого лікування препаратом.

Небажані симптоми з боку нервової системи найчастіше з’являються протягом першого або перших двох днів лікування і зазвичай зникають після 2-4 тижнів терапії. Пацієнтів слід інформувати про те, що у разі виникнення цих поширених симптомів вони зазвичай полегшуються при продовженні терапії і не свідчать про можливість подальшого розвитку будь-яких інших симптомів з боку психіки.

Для поліпшення переносимості побічних ефектів з боку нервової системи рекомендується приймати препарат безпосередньо перед сном протягом перших 2-4 тижнів лікування.

Ефавіренц головним чином метаболізується в печінці, тому препарат з особливою обережністю застосовують у пацієнтів з печінковою недостатністю, гепатитом В або С в анамнезі через можливість підвищення концентрації ефавіренцу в плазмі крові і ризику подальшого збільшення рівня трансаміназ і печінкової декомпенсації. Ця група пацієнтів потребує ретельного нагляду лікаря і періодичного контролю лабораторних показників функціонального стану печінки протягом перших декількох місяців лікування Ефавіром®. При підвищенні активності печінкових трансаміназ більш ніж у 5 разів, порівняно з верхньою межею норми, ефавіренц не застосовують.

У пацієнтів з нирковою недостатністю фармакокінетика ефавіренцу не вивчалася, але у зв'язку з тим, що його нирковий кліренс незначний, зменшення загального кліренсу у хворих з нирковою недостатністю не очікується.

Лікування препаратом часто призводить до підвищення концентрації загального холестерину і тригліцеридів у сироватці крові. Тому слід регулярно контролювати рівень цих показників і визначати їх концентрації до початку застосування препарату. Лікування порушень ліпідного обміну проводять відповідно до методик, прийнятих у клінічній практиці.

У пацієнтів, які отримували ефавіренц, у поодиноких випадках спостерігались судомні напади. Найчастіше вони виникали у тих пацієнтів, у яких в анамнезі були зафіксовані випадки розвитку судом. Пацієнтам, які отримують супутні протисудомні препарати, що первинно метаболізуються в печінці (наприклад, карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал), рекомендується періодичний контроль їх концентрацій у плазмі крові. Слід бути обережними при лікуванні пацієнтів із судомами в анамнезі.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Пацієнтам, які застосовують Ефавір®, слід утримуватися від потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної уваги і швидкості психічних і рухових реакцій. Пацієнтів треба попереджати про можливість виникнення реакцій, що негативно вплинуть на здатність керувати механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефавіренц є індуктором CYP3A4. Інші речовини, які є субстратами CYP3A4, можуть мати понижені концентрації в плазмі при застосуванні у поєднанні з Ефавіром®.

Ампренавір. При одночасному застосуванні з ефавіренцем спостерігалось зменшення концентрацій ампренавіру в плазмі крові. Хоча клінічне значення зниження концентрацій ампренавіру не встановлене, слід брати до уваги вираженість фармакокінетичної взаємодії при виборі режиму лікування, який включає ефавіренц і ампренавір.

Індинавір. Ефавіренц зменшує концентрації індинавіру в результаті індукції ферментів. Тому доза індинавіру повинна бути збільшена з 800 мг до 1000 мг кожні 8 годин у тих випадках, коли індинавір і ефавіренц призначають разом. Жодна корекція дози ефавіренцу непотрібна при призначенні разом з індинавіром.

Ританавір. Комбінація ефавіренцу з ританавіром супроводжувалася збільшенням частоти небажаних клінічних проявів (наприклад, запаморочення, нудота, парестезії) і лабораторних порушень (підвищення рівня печінкових ферментів). Рекомендується періодичний контроль рівня печінкових ферментів при призначенні Ефавіру® у комбінації з ританавіром.

Саквінавір. Ефавіренц значно знижує концентрації саквінавіру в плазмі крові у разі їх одночасного застосування. Застосування Ефавіру® у комбінації з саквінавіром (єдиним інгібітором протеази) не рекомендують.

Рифампіцини. Рифампін зменшує концентрацію ефавіренцу, тому доза Ефавіру® повинна бути збільшена до 800 мг на добу при призначенні разом з рифампіном. Жодна корекція дози рифампіну не рекомендується при призначенні разом з Ефавіром®. Рифабутин істотно не впливає на фармакокінетику ефавіренцу. Добову дозу рифабутину слід збільшити на 50 % при призначенні разом з ефавіренцем. Доза рифабутину може бути збільшена удвічі для режимів, коли рифабутин призначають 2 або 3 рази на тиждень у поєднанні з ефавіренцем.

Кларитроміцин. Одночасне застосування ефавіренцу з кларитроміцином призводить до значного зниження концентрації останнього і збільшення концентрації гідроксиметаболіту кларитроміцину. Клінічне значення цих змін на рівні кларитроміцину в плазмі невідомо. Спостерігалося збільшення випадків шкірних висипань при сумісному застосуванні ефавіренцу і кларитроміцину. Жодна корекція дози Ефавіру® не рекомендується при призначенні разом з кларитроміцином. Слід розглянути альтернативні до кларитроміцину препарати.

Пероральні контрацептиви. Після разової дози етинілестрадіолу показник “концентрація/час” (AUC) збільшився на 37 % під впливом ефавіренцу. Жодних значущих змін максимальної концентрації (Cmax) етинілестрадіолу не спостерігали. З огляду на те, що можлива взаємодія ефавіренцу з пероральними контрацептивами повністю не досліджена, слід використовувати надійний метод бар’єрної контрацепції як доповнення до пероральних контрацептивів.

Протисудомні засоби. Коли ефавіренц призначають разом із протисудомними засобами, такими як карбамазепін, фенітоїн або фенобарбітал, існує можливість зменшення концентрацій кожного препарату в плазмі.

Метадон. Одночасне застосування ефавіренцу і метадону призвело до зменшення рівнів метадону в плазмі і ознак відміни опіатів. Для полегшення симптомів відміни дозу метадону рекомендується збільшити в середньому на 22 %. Слід контролювати стан пацієнтів для своєчасного виявлення ознак відміни опіатів і збільшувати дозу метадону за потребою для полегшення симптомів відміни.

Звіробій (Hypericum perforatum). Під час прийому ефавіренцу не рекомендується застосовувати препарати, які містять звіробій, оскільки це може призвести до зниження концентрації ефавіренцу в плазмі. Цей ефект, зумовлений індукцією CYP3A4, може спричинити втрату терапевтичного ефекту і формування резистентності.

Антидепресанти. Не спостерігали клінічно вагомих ефектів на фармакокінетичні параметри при сумісному застосуванні пароксетину і ефавіренцу. Не потрібна корекція доз ефавіренцу і пароксетину при сумісному призначенні цих препаратів. Сертралін істотно не змінював фармакокінетику ефавіренцу. Ефавіренц зменшує концентрації сертраліну. При призначенні разом з ефавіренцем доза сертраліну повинна бути збільшена, щоб компенсувати індукцію метаболізму сертраліну на тлі ефавіренцу.

Цетиризин. Цетиризин не мав клінічно значущого ефекту на фармакокінетичні параметри ефавіренцу. Ефавіренц зменшував Cmax цетиризину, але не змінював показник AUC цетиризину. Не очікується, щоб ці зміни були клінічно вагомими. При сумісному призначенні ефавіренцу і цетиризину не потрібна корекція доз обох препаратів.

Лоразепам. При одночасному застосуванні з ефавіренцем концентрації лоразепаму збільшуються. Не очікується, щоб фармакокінетична взаємодія ефавіренцу і лоразепаму була клінічно значущою. При одночасному призначенні ефавіренцу і лоразепаму не потрібна корекція доз обох препаратів.

Взаємодія при тесті канабіноїду. Ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. Про хибнопозитивні результати канабіноїдного тесту в сечі повідомляли відносно здорових добровольців, які отримували ефавіренц. Хибнопозитивні результати тесту спостерігали лише при випробуванні CEDIA DAU Multi-Level THC, яке застосовується для скринінгу, і не спостерігали при інших тестованих випробуваннях канабіноїду, включаючи ті, які застосовуються для доведення позитивних результатів.

Протипоказане одночасне застосування ефавіренцу з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом а також із похідними ерготу через можливість розвитку аритмії, вираженої седативної дії, порушення дихання.

При сумісному застосуванні з вориконазолом ефавіренц значною мірою зменшує його концентрацію в плазмі, тому їх одночасне застосування не рекомендується.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ефавіренц – селективний ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Пригнічує активність ферментів вірусу, перешкоджає транскрипції вірусної РНК на комплементарному ланцюжку ДНК і вбудовуванню останньої в геном людини з наступною трансляцією ДНК на месенджері РНК, що кодують білки ВІЛ. У терапевтичних концентраціях не інгібує клітинні α-, β-, γ- і σ-ДНК-полімерази людини. При монотерапії резистентність вірусу розвивається протягом декількох тижнів. Активний у гостро інфікованих ВІЛ Т-клітинах, інгібує ранні стадії життєвого циклу вірусу.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Ефавір® помірно всмоктується в шлунково-кишковому тракті. Їжа (особливо жирна) збільшує його біодоступність. Пікові концентрації ефавіренцу в плазмі 1,6-9,1 мкМ досягаються протягом 5 годин після перорального застосування. Період до досягнення пікових концентрацій у плазмі (3-5 годин) не змінюється після багаторазового прийому препарату. Постійні концентрації у плазмі досягаються через 6-7 діб застосування препарату.

Розподіл. Ефавіренц значною мірою зв’язується з білками плазми крові. В незначних кількостях проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, рівень у спинномозковій рідині досягає лише 0,25-1,2 % концентрації в плазмі.

Метаболізм. Дослідження у людей та in vitro із застосуванням мікросом печінки людини засвідчили, що ефавіренц метаболізується головним чином системою цитохрому Р450 до гідроксильованих метаболітів з подальшою їх глюкуронізацією. Ці метаболіти неактивні по відношенню до ВІЛ-1. Дослідження in vitro показали, що CYP3A4 і CYP2В6 є найважливішими ізозимами, які відповідають за метаболізм ефавіренцу. Ефавіренц індукує ензими Р450, що призводить до індукції його власного метаболізму.

Виведення. Період напіввиведення становить 52-76 годин після прийому разових доз і 40-55 годин після застосування багаторазових доз препарату. Виводиться із сечею і калом.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: буро-коричневого кольору капсули розміром “0”, наповнені білим порошком.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в захищеному від вологи місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Зберігати контейнер щільно закритим.

 

Упаковка.

По 30 капсул у контейнері. По 1 контейнеру у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Ципла Лтд.

 

Місцезнаходження.

Центральний офіс: Мумбаі Централ, Мумбаі - 400 008, Індія.