Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ранбаксі Лабораторіз Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Efavirenz

АТ код: J05AG03

Форма випуску: Капсули по 200 мг № 90

Діючі речовини: 1 капсула містить: ефавіренцу 200 мг

Допоміжні речовини: Магнію стеарат, лактози моногідрат, натрію лаурилсульфат, натрію крохмальгліколят

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: ВІЛ-інфекція (у складі комбінованої терапії).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/8431/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ЕФЕРВЕН

(EFFERVEN)

Склад:

діюча речовина: efavirenz;

1 капсула містить ефавіренцу 200 мг;

допоміжні речовини: магнію стеарат, лактози моногідрат, натрію лаурилсульфат, натрію крохмальгліколят.

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби прямої дії. Ненуклеозидні інгібітори оборотної транскриптази.

Код АТС J05A G03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

ВІЛ-інфекція (у складі комбінованої терапії).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до ефавіренцу або до інших компонентів препарату. Тяжкі порушення функції печінки. Одночасне застосування Ефервену з терфенадином, астемізолом, цисапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або похідними ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном).

 

Спосіб застосування та дози.

Терапія препаратом проводиться лікарем-фахівцем, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-інфекцією.

Супутня антиретровірусна терапія. Ефервен необхідно призначати у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами.

Для зниження симптомів побічних ефектів з боку нервової системи рекомендується приймати засіб безпосередньо перед сном протягом перших 2 - 4 тижнів терапії та пацієнтам, які продовжують відчувати симптоми побічних ефектів.

Дорослі.

Рекомендована доза Ефервену в комбінації з інгібітором протеаз та/або з інгібіторами оборотної транскриптази становить 600 мг перорально 1 раз на добу. Капсули можна приймати під час їди або в проміжках між прийомами їжі.

Підлітки та діти з масою тіла більше 32 кг.

Препарат застосовують дітям, які можуть проковтнути капсулу.

Рекомендована доза ефавіренцу в комбінації з інгібітором протеази та/або з інгібіторами оборотної транскриптази для пацієнтів з масою тіла більше 32 кг наведена в таблиці.

 

 

 

Маса тіла, кг	Доза, мг
Від 32,5 до 40	400 (2 капсули Ефервену 200 мг)
40 і більше	600 (3 капсули Ефервену 200 мг)

 

Регулювання дози: якщо Ефервен застосовується одночасно з вориконазолом, то підтримуючу дозу вориконазолу слід підвищити до 400 мг кожні 12 годин, а дозу Ефервену слід знизити на 50 %, тобто до 300 мг 1 раз на добу. Для цього можуть знадобитися інші форми та дози випуску ефавіренцу.

Коли лікування вориконазолом припиняється, необхідно відновити початкову дозу ефавіренцу.

Якщо капсули Ефервену застосовуються одночасно з рифампіцином, то дозу Ефервену слід збільшити до 800 мг на добу.

Порушення функції нирок.

Фармакокінетика ефавіренцу не вивчалася у пацієнтів із нирковою недостатністю, однак менш ніж 1 % ефавіренцу  екскретується в незміненому вигляді із сечею, тому вплив порушення функції нирок на елімінацію ефавіренцу мінімальний.

Порушення функції печінки.

Пацієнти з помірними або середньої тяжкості захворюваннями печінки можуть приймати звичайні рекомендовані дози Ефервену, але  слід уважно спостерігати за такими пацієнтами, щоб своєчасно виявляти прояви побічної дії, пов’язані з прийомом препарату. Особливо слід звертати увагу на симптоми з боку нервової системи.

 

Побічні реакції.

Найбільш поширеними побічними ефектами при прийомі препарату були висипи, нудота, головний біль та втомлюваність.

У пацієнтів, які приймали препарат були зафіксовані сильні психічні відхилення у вигляді депресивного стану, появи думок про самогубство, маячні, агресивної поведінки, параноїдальних та маніакальних реакцій. Потрібно звертати увагу на те, що психічні відхилення частіше спостерігаються у тих пацієнтів, які мали раніше депресії чи будь-які відхилення у психічному стані.

Побічні ефекти, зареєстровані частіше, ніж одиничні випадки, при комплексній терапії препаратом разом із ІП та/або НІЗТ, перелічені нижче за органами і системами.

З боку нервової системи: запаморочення, головний біль, порушення сну (безсоння, сонливість), втомлюваність, розсіяна увага, збудження, амнезія, атаксія, порушення координації, психози, конвульсії; розлад мислення (симптоми з боку нервової системи зазвичай виникали протягом перших двох днів лікування, і зникали через 2 - 4 тижні).

Психічні розлади: сильна депресія, суїцидальні думки, спроби самогубства, агресивна поведінка, параноїдальні та маніакальні реакції, ейфорія, галюцинації.   

З боку зору:  затуманення зору.

З боку системи травлення: нудота, блювання, діарея, біль у животі.

З боку печінки/підшлункової залози: зміна показників печінкових проб, порушення функції печінки, гепатит, панкреатит.

З боку шкіри: висипи, зазвичай макулопапулярні або уртикарні, висипи без системних симптомів (з’являлись протягом перших двох тижнів, у більшості пацієнтів висипи зникали через місяць лікування), дуже рідко – поліморфна еритема, синдром Стівенса-Джонсона; прогресуючі висипи, з подальшим відшаруванням та ураженням слизових оболонок (разом з підвищенням температури тіла), фотоалергічні дерматити.

Лабораторні показники: підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) та аспартатамінотрансферази (ACT), гамма-глутамілтрансферази (ГТТ), асимптоматичне зростання рівня амілази в сироватці, підвищення загального рівня холестерину.

 

Передозування.

Симптоми: у пацієнтів, які помилково приймали по 600 мг Ефервену двічі на день, виникали симптоми порушення нервової системи (один пацієнт мав мимовільні скорочення м’язів).

Лікування: моніторинг основних показників життєдіяльності та загальні методи підтримки пацієнта. Для швидшого виведення ефавіренцу можна прийняти  активоване вугілля.

Оскільки ефавіренц легко зв’язується з білками, діаліз не ефективний. Специфічний антидот не відомий.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Жінки, які приймають Ефервен, повинні уникати вагітності. Бар’єрну контрацепцію завжди слід використовувати в комбінації з іншими способами контрацепції (наприклад, оральними або іншими гормональними контрацептивами). Жінкам дітородного віку слід проводити тести на наявність вагітності, перш ніж призначати їм лікування ефавіренцом. Препарат не рекомендується застосовувати у період вагітності, якщо є інші засоби для лікування.

Адекватні та добре контрольовані дослідження у вагітних жінок не проводилися. Невідомо, чи екскретується ефавіренц у грудне молоко людини. ВІЛ-інфіковані жінки не повинні годувати груддю, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції дитині.

 

Діти.

Ефервен не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років або з масою тіла  менше 32 кг через відсутність даних про безпеку й ефективність для цієї вікової групи.

 

Особливі заходи безпеки.

Ефавіренц не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном), оскільки конкуренція ефавіренцу за СУР3А4 може призвести до пригнічення метаболізму та ризику виникнення тяжких та/або таких, що  загрожують життю, небажаних ефектів (наприклад, кардіальних аритмій, пролонгованої седації або респіраторної депресії).

Одночасне застосування Ефервену та звіробою або препаратів, що містять звіробій, не рекомендується через ризик зниження ефавіренцу концентрації в плазмі та знижений клінічний ефект препарату.

 

Особливості застосування.

Ефервен не застосовується як монотерапія при ВІЛ-інфекціях через можливість швидкого розвитку резистентних вірусів. При виборі нових антиретровірусних препаратів для терапії в комбінації з ефавіренцом, слід зважати на можливу перехресну резистентність.

Пацієнтів слід попередити про те, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Ефервен, не запобігає ризику передачі ВІЛ іншим статевим шляхом або через кров. Необхідно дотримуватися відповідних запобіжних заходів.

Якщо прийом будь-якого іншого антиретровірусного лікарського препарату у складі комплексного лікування переривається через підозрювану непереносимість, потрібно зважити доцільність одночасної відміни всіх антиретровірусних лікарських засобів. Відновлювати прийом антиретровірусних лікарських засобів треба одночасно, після зникнення симптомів непереносимості. Інтермітована терапія та послідовне поновлення антиретровірусних лікарських препаратів не рекомендуються через збільшення ризику появи резистентного штаму вірусу.

Остеонекроз. Хоча його етіологія і вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, підвищений індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомлялося, особливо у пацієнтів з вираженою ВІЛ-інфекцією та/або тривалою комплексною антиретровірусною терапією (КАРТ). Пацієнтам слід радити звертатися за медичною допомогою, якщо вони скаржаться на біль у суглобах, тугорухливість суглобів та скутість рухів.

Хвороби печінки. З огляду на екстенсивний, опосередкований цитохромом Р450 метаболізм Ефервену та обмежений клінічний досвід у пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки, необхідно проявляти обережність при застосуванні ефавіренцу пацієнтам зі слабкими і помірно вираженими порушеннями функції печінки. Пацієнтів необхідно ретельно контролювати щодо виникнення побічних явищ,  пов'язаних з дозою, особливо відносно симптомів з боку нервової системи. У таких пацієнтів слід проводити через періодичні інтервали часу лабораторні тести для оцінки стану печінки.

Безпека та ефективність ефавіренцу не встановлювалися у пацієнтів з вираженими порушеннями функції печінки. Препарат протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки. Пацієнти із хронічним гепатитом В або С, які отримують комплексну антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно летальних несприятливих явищ з боку печінки. Пацієнти із вже існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищену частоту відхилень функції печінки під час комплексної антиретровірусної терапії та повинні контролюватися відповідно до стандартної практики. Якщо є|наявний| ознаки загострення хвороби печінки або стійкий підйом рівнів трансаміназ| в сироватці, що перевищує більш ніж у 5 разів верхню межу норми, то користь від продовження лікування ефавіренцом слід оцінити|важити| відносно|супроти| потенційного ризику |суттєвої| печінкової токсичності|токсичний|. У таких пацієнтів необхідно розглянути можливість переривання або відміни лікування.

У пацієнтів, які застосовують також інші лікарські засоби, що асоціюються з печінковою токсичністю,  рекомендується контролювати рівні печінкових ферментів. У випадку одночасної противірусної терапії гепатиту В або С слід уважно вивчити релевантну інформацію про відповідні лікарські препарати.

Ниркова недостатність. Фармакокінетика ефавіренцу не вивчалася у пацієнтів з нирковою недостатністю; однак менш ніж 1 % дози ефавіренцу екскретується в незміненому вигляді з сечею, тому вплив порушення функції нирок на елімінацію ефавіренцу має бути мінімальним. Оскільки досвід застосування ефавіренцу пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю відсутній, необхідно ретельно спостерігати за хворими цієї категорії.

Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, дефіциту лактози Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування Ефервеном можуть виникнути запаморочення, порушення концентрації уваги,  сонливість. Тому протягом терапії слід утримуватися від керування автотранспортом або роботи зі складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ефавіренц є індуктором СУР3А4 й інгібітором деяких СУР ізферментів, включаючи СУР3А4. Інші поєднання, які є субстратами CYP3A4, можуть знижувати концентрації в плазмі, якщо їх вводити одночасно з ефавіренцом. Рівень впливу ефавіренцу може також змінюватися, якщо він застосовується з лікарськими препаратами або продуктами харчування (наприклад, грейпфрутовим соком), які впливають на активність СУР3А4.

Одночасне застосування Ефервену з терфенадином, астемізолом, цисапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або похідними ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном і метилергоновіном) протипоказане, оскільки конкуренція за CYP3A4 з боку ефавіренцу буде призводити до пригнічення метаболізму цих препаратів і створювати потенціал для тяжких і навіть загрозливих для життя несприятливих явищ (наприклад, серцеві аритмії, пролонгована седація або респіраторна депресія).

Ампренавір. При сумісному застосуванні ампренавіру (1 200 мг кожні 12 годин) з ефавіренцом (600 мг 1 раз на добу) ВІЛ-інфікованим особам спостерігали зниження максимальної концентрації в плазмі (Cmax) на 33 %, площі під кривою «концентрація-час» (AUC) на 24 % і мінімальної концентрації в плазмі (Cmin) на 43 % ампренавіру. Хоча клінічне значення зниження концентрацій ампренавіру не встановлено, слід брати до уваги вираженість очікуваної фармакокінетичної взаємодії при виборі режиму лікування, який включає ефавіренц і ампренавір.

Індинавір. При сумісному застосуванні індинавіру (800 мг кожні 8 годин) з Ефервеном, величини AUC і Cmax індинавіру зменшилися приблизно на 31 % і 16 % відповідно, як результат індукції ферментів. Тому доза індинавіру має бути збільшена з 800 мг до 1000 мг кожні 8 годин у тих випадках, коли індинавір і Ефервен застосовуються разом. Жодна корекція дози Ефервену не потрібна при застосуванні разом з індинавіром.

Ритонавір. Коли комбінацію Ефервену 600 мг (1 раз на добу перед сном) і ритонавіру 500 мг (який призначали кожні  12 годин) вивчали у неінфікованих добровольців, комбінація не переносилася добре і асоціювалася з більшою частотою небажаних клінічних проявів (наприклад, запаморочення, нудотою, парестезією) і зміною лабораторних показників (підвищення рівня печінкових ензимів). Рекомендується моніторинг печінкових ензимів при застосуванні Ефервену у комбінації з ритонавіром.

Саквінавір. При сумісному застосуванні саквінавіру (1 200 мг 3 разі на день, форма м’якого гелю) з Ефервеном, величини AUC і Cmax саквінавіру зменшилися відповідно на 62 % і 45 - 50 %. Застосування Ефервену в комбінації з саквінавіром як єдиним інгібітором протеази не рекомендують.

Рифампіцин. Рифампін зменшував AUC ефавіренцу на 26 % і Cmax – на 20 % у 12 неінфікованих добровольців. Доза Ефервену має бути збільшена до 800 мг на добу при застосуванні разом із рифампіном. Жодна корекція дози рифампіну не рекомендується при застосуванні разом з Ефервеном. Рифабутин істотно не впливає на фармакокінетику ефавіренцу. Це свідчить про те, що добова доза рифабутину має бути збільшена на 50 % при застосуванні разом з ефавіренцом, і що доза рифабутину може бути збільшена вдвічі при застосуванні рифабутину 2 - 3 рази на тиждень у поєднанні з ефавіренцом.

Кларитроміцин.  Сумісне  застосування 400 мг Ефервену 1 раз на добу разом з кларитроміцином по 500 мг кожні 12 годин протягом 7 днів призвело до клінічно значущого впливу ефавіренцу на фармакокінетику кларитроміцину. AUC і Cmax кларитроміцину зменшилися відповідно на 39 % і 26 %, тоді як AUC і Cmax гідроксиметаболіту кларитроміцину збільшилися відповідно на 34 % і 49 % при застосуванні у поєднанні з Ефервеном. Клінічне значення цих змін на рівні кларитроміцину в плазмі не відомо. У 46 % з числа неінфікованих добровольців розвинулися висипи при одночасному застосуванні Ефервену і кларитроміцину. Жодна корекція дози Ефервену не рекомендується при застосуванні разом із кларитроміцином. Слід розглянути альтернативні до кларитроміцину препарати.

Пероральні контрацептиви. Вивчали лише етинілестрадіоловий компонент пероральних контрацептивів. Після єдиної дози етинілестрадіолу AUC збільшувалась на 37 % під впливом ефавіренцу. Жодних значущих змін Cmax етинілестрадіолу не спостерігали. Оскільки можлива взаємодія ефавіренцу з пероральними контрацептивами повністю не вивчена, слід застосовувати надійний метод бар’єрної контрацепції у доповнення до пероральних контрацептивів.

Протисудомні засоби. Дослідження взаємодії ліків при застосуванні ефавіренцу і протисудомних засобів не виконували. При застосуванні ефавіренцу разом із протисудомними засобами, такими як карбамазепін, фенітоїн або фенобарбітал, існує можливість зменшення концентрацій кожного препарату в плазмі, тому може знадобитися періодичний моніторинг рівнів у плазмі.

Метадон. У дослідженні ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які застосовують внутрішньовенні препарати, сумісне застосування ефавіренцу і метадону призвело до зниження рівнів метадону в плазмі і ознак відміни опіатів.  Для  полегшення  симптомів відміни доза метадону була збільшена в середньому на 22 %. Слід моніторувати пацієнтів для виявлення ознак відміни і збільшувати дозу метадону за потребою для полегшення симптомів відміни.

Звіробій (Hypericum perforatum). Під час прийому ефавіренцу пацієнти не повинні застосовувати засоби, які містять звіробій, оскільки це може призвести до зниження концентрації ефавіренцу в плазмі. Цей ефект, зумовлений індукцією CYP3A4, може спричинити втрату терапевтичного ефекту і формування резистентності.

Антидепресанти. Не спостерігався клінічно значущий вплив на фармакокінетичні параметри при сумісному застосуванні пароксетину та ефавіренцу. Не потрібна корекція доз ефавіренцу і пароксетину при сумісному застосуванні цих препаратів. Сертралін істотно не змінював фармакокінетику ефавіренцу. Ефавіренц зменшував Cmax, C24 i AUC сертраліну на 28,6 - 46,3 %. При застосуванні разом з ефавіренцом доза сертраліну потрібно підвищити для компенсації індукції метаболізму сертраліну при застосуванні Ефервену.

Цетиризин. Цетиризин не виявив клінічно значущого впливу на фармакокінетичні параметри ефавіренцу. Ефавіренц зменшував Cmax цетиризину на 24 %, але не змінював AUC цетиризину. При сумісному призначенні ефавіренцу і цетиризину не потрібна корекція доз цих препаратів.

Лоразепам. При застосуванні ефавіренцу Cmax i AUC лоразепаму збільшувалися відповідно на 16,3 % і 7,3 %. При сумісному призначенні ефавіренцу і лоразепаму не потрібна корекція доз цих препаратів.

Взаємодія при тесті канабіноїду. Ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. Про хибнопозитивні результати канабіноїдного тесту в сечі повідомляли відносно неінфікованих доброволбьців, які отримували Ефервен. Хибнопозитивні результати тесту спостерігали лише при випробуванні CEDIA DAU Multi-Level THC, яке застосовується для скринінгу, і не спостерігали при інших тестованих випробуваннях канабіноїду, включаючи ті, які застосовуються для доведення позитивних результатів.

Вориконазол. Одночасне застосування стандартних доз Ефервену та вориконазолу протипоказане.

Якщо Ефервен застосовується одночасно з вориконазолом, то підтримуючу дозу вориконазолу слід збільшити до 400 мг 2 рази на день, а дозу Ефервену знизити на 50 % (300 мг 1 раз на день). Після припинення лікування вориконазолом необхідно відновити застосування первісної дози Ефервену.

Було показано, що одночасне застосування Ефервену з інгібіторами редуктази HMG-Co аторвастатином, правастатином або симвастатином знижує концентрацію статинів у плазмі у неінфікованих добровольців. Рівень холестерину слід періодично контролювати. Може знадобитися регулювання дози статинів.

Антациди/фамотидин: зміна шлункового рН іншими лікарськими препаратами навряд чи може вплинути на всмоктування ефавіренцу.

Блокатори кальцієвих каналів. Одночасне застосування Ефервену (600 мг 1 раз на день) з дилтіаземом (240 мг 1 раз на день) неінфікованим добровольцям знижувало сталі параметри AUC, Cmax і Сmin дилтіазему на 69 %, 60 % і 63 %, відповідно. Сталі параметри AUC, Cmax і Сmin дезацетил дилтіазему знизилися на 75 %, 64 % і 62 %, відповідно, а такі N-монодезметил дилтіазему – на 37 %, 28 % і 37 %, відповідно порівняно із введенням тільки дилтіазему. Дози дилтіазему коригують, виходячи із клінічної реакції.

Хоча фармакокінетичні параметри Ефервену незначно підвищувалися (11 - 16 %), ці зміни не були визнані як клінічно значущі, тому коригування дози Ефервену не потрібно, якщо дилтіазем та Ефервен застосовуються одночасно.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії: ефавіренц є ненуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази вірусу ВІЛ-1. Ефавіренц є неконкурентним інгібітором ВІЛ-1 зворотної транскриптази та істотно не інгібує ВІЛ-2 оборотну транскриптазу або клітинні ДНК-полімерази (α, β, γ або δ).

Противірусна дія: вільна концентрація ефавіренцу, необхідна для 90 - 95 % інгібування дикого типу або стійких до зидовудину лабораторних і клінічних ізолятів in vitro, перебуває в межах діапазону від 0,46 до 6,8 нм на лімфобластоїдних клітинних лініях, мононуклеарах периферичної крові й культурах макрофагів/моноцитів.

Перехресна резистентність: профілі перехресної резистентності ефавіренцу, невірапіну та делавірдину на клітинних культурах показали, що заміщення К103N призводить до втрати сприйнятливості до всіх трьох ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази.

Швидка поява штамів ВІЛ-1, що є перехресною резистентністю до ненуклеозидних інгібіторів ВІЛ, спостерігалася in vitro. Один з клінічних ізолятів, раніше охарактеризованих як резистентні до Ефервену, виявився резистентним також для невірапіну та делавірдину.

Перехресна резистентність між ефавіренцем і інгібіторами протеази ВІЛ є малоймовірною, оскільки в цьому задіяні різні мішені для ферментів. Потенціал для перехресної резистентності між ефавіренцем і  Один з клінічних ізолятів, раніше охарактеризованих як резистентні до Ефервену, виявився резистентним також для невірапіну та делавірдину.

Перехресна резистентність між ефавіренцем і інгібіторами протеази ВІЛ є малоймовірною, оскільки в цьому задіяні різні мішені для ферментів. Потенціал для перехресної резистентності між ефавіренцем і НІОТ є низьким через різні місця зв’язування та механізм дії.

Ефавіренц не вивчався в контрольованих дослідженнях у пацієнтів з тяжкою ВІЛ-інфекцією (кількість клітин CD4 < 50 клітин/мм3) або у пацієнтів, які вже лікувалися інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази. Обмеженим є й клінічний досвід у контрольованих дослідженнях комбінації, що включають диданозин або залцитабін.

Фармакокінетика.

Абсорбція.

Пікові концентрації ефавіренцу в плазмі 1,6 - 9,1 мкМ досягаються  протягом 5 годин після прийому неінфікованими добровольцями одноразових доз від 100 до 1600 мг. Дозозалежні підвищення концентрації Cmax і площі під кривою (AUC) спостерігалися при дозах до 1600 мг. Підвищення були менш, ніж пропорційними, що дозволяло припустити зменшення абсорбції при вищих дозах. Період до досягнення пікових концентрацій у плазмі (3 - 5 годин) не змінився після багаторазового прийому препарату, і постійні концентрації у плазмі досягалися через 6 - 7 діб.

Після досягнення постійної концентрації у ВІЛ-інфікованих пацієнтів середня Cmax, середня Cmin  і середня AUC були подібними при прийомі добових доз 200 мг, 400 мг і 600 мг. У пацієнтів, які отримували Ефервен 600 мг 1 раз на добу, середня Cmax при постійній концентрації була 12,9 мкМ, Cmin при постійній концентрації – 5,6 мкМ, а AUC - 184 мкМ*год.

Ефект їжі на абсорбцію при пероральному прийомі.

Біодоступність одноразової дози ефавіренцу 600 мг у неінфікованих добровольців збільшилась відповідно на 22 % і 17 % при прийомі разом з їжею з високим вмістом жирів або нормального складу, відносно до біодоступності дози 600 мг, яку приймали натщесерце. Ефервен можна затсосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл.

Ефавіренц значною мірою (приблизно на 99,5 - 99,75 %) зв’язується з білками плазми, передусім альбуміном. У ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів (N = 9), які отримували Ефервен від 200 до 600 мг 1 раз на добу протягом принаймні одного місяця, концентрації у цереброспінальній рідині знаходились у діапазоні 0,26 % - 1,19 % (середня – 0,69 %) від відповідної концентрації в плазмі. Ця пропорція приблизно у 3 рази вища, ніж у не пов’язаної з протеїнами (вільної) фракції ефавіренцу в плазмі.

Біотрансформація.

Дослідження у людей та in vitro із застосуванням мікросом печінки людини засвідчили, що ефавіренц метаболізується, головним чином, системою цитохрому Р450 до гідроксильованих метаболітів з подальшою глюкуронідацією цих гідроксильованих метаболітів. Ці метаболіти не активні відносно ВІЛ-1. Дослідження in vitro дозволяють припустити, що CYP3A4 і CYP2A6 є найважливішими ізозимами, які відповідають за метаболізм ефавіренцу, а також те,  що він пригнічував ізозими Р450 типів 2С9, 2С19 і 3А4 з величинами Кі (8,5 - 17 мкМ) у діапазоні концентрацій ефавіренцу в плазмі, які спостерігались. У дослідженнях in vitro ефавіренц не пригнічував CYP2E1 і пригнічував CYP2D6 і CYP1A2 (величини Кі 82 - 160 мкМ) лише у концентраціях значно вищих тих, які досягаються клінічно.

Показано, що ефавіренц індукує ферменти Р450, що спричиняє індукцію його власного метаболізму. Багаторазові дози 200 - 400 мг на добу (у неінфікованих добровольців) протягом 10 днів приводили до нижчого, ніж передбачалося, рівня накопичення (на 22 - 42 % нижче) і коротшого термінального періоду півжиття 40 - 55 годин (період півжиття одноразової дози становить 52 - 76 годин). Очікується, що ступінь індукції CYP3A4 подібний при застосуванні доз ефавіренцу 400 і 600 мг, з огляду на дослідження фармакокінетичної взаємодії, в яких вказані добові дози ефавіренцу в поєднанні з індинавіром не спричиняли будь-якого подальшого зменшення AUC індинавіру порівняно з дозою ефавіренцу 200 мг.

Елімінація.

Ефавіренц має відносно тривалий період напівжиття – від 52 до 76 годин після прийому одноразових доз і 40 - 55 годин після застосування багаторазових доз. Приблизно 14 - 34 % від радіомаркованої дози ефавіренцу виявили у сечі. Менше 1 % виводилося із сечею у вигляді незміненого ефавіренцу.

Характеристики у пацієнтів.

Ураження печінки

Фармакокінетику ефавіренцу не вивчали адекватно у пацієнтів з ураженням печінки (див. „Особливості застосування”).

 

Ураження нирок

Фармакокінетику ефавіренцу не вивчали у пацієнтів з нирковою недостатністю; проте менш ніж 1 % ефавіренцу виділяється у незміненому вигляді із сечею, тому вплив ураження нирок на елімінацію ефавіренцу має бути мінімальним.

Стать і раса

Фармакокінетичні властивості ефавіренцу не залежать від статі і раси.

Застосування для дітей

Ефервен не вивчали у дітей віком до 3 років або з масою тіла менше 13 кг. Фармакокінетика ефавіренцу у дітей була подібною до такої у дорослих. Еквівалент дози Ефервену 600 мг призначали у вигляді твердих капсул (доза скоригована, базуючись на масі тіла) 49 педіатричним пацієнтам. При постійній концентрації Cmax становила 14,2 мкМ, Cmin – 5,6 мк, AUC – 218 мкМ*год.

При застосуванні Ефервену разм із НІЗТ і/або інгібіторами протеази не виявило зменшення вірусного навантаження нижче межі визначення культури і підвищення вмісту лімфоцитів CD4 у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусної терапії, або у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше приймали НІЗТ.

 

Фармацевтичні характеристики:

основні фізико-хімічні властивості: білі, непрозорі, тверді желатинові капсули розміру “0 подовжений” з маркуванням “RD 38” чорними харчовими чорнилами; капсули містять тонкий гранульований порошок білого або блідо-жовтого кольору.

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в сухому місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 90 капсул у пластиковому флаконі.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Ранбаксі Лабораторіз Лімітед.

 

Місцезнаходження.

Paonta Sahib, District Sirmour – 173025, Himachal Pradesh, India.

Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур – 173025, Хімачал Прадеш, Індія.