Одноденна таблетка GLP-1 показує значне схуднення протягом 72 тижнів та покращення метаболічних параметрів, становлячи практичну альтернативу ін’єкційній терапії.
Передумови
Понад 2,5 мільярда людей живуть із зайвою вагою або ожирінням, що підвищує ризики серцевих захворювань, діабету та апное сну. Це величезне навантаження на систему охорони здоров’я, продуктивність та довгострокове здоров’я.
Агонисти рецептора глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1 RAs) знижують вагу і покращують кардіометаболічний ризик, але більшість із них є ін’єкційними — що може стримувати розпочинання лікування та прихильність. Ефективний пероральний варіант міг би розширити доступність, спростити зберігання й відповідати вподобанням пацієнтів.
Orforglipron — це пероральний, маломолекулярний агоніст GLP-1, розроблений для застосування один раз на добу без обмежень щодо їжі або рідини. Фаза 3 дослідження була профінансована компанією Eli Lilly, яка розробила протокол і виконала аналізи.
Про дослідження
Це рандомізоване, подвійно-сліпе, плацебо-контрольоване міжнародне дослідження ATTAIN-1 (фаза 3) охопило 137 центри в 9 країнах.
Учасники: дорослі з ожирінням (ІМТ ≥ 30, або 27 ≤ ІМТ < 30 з принаймні однією супутньою патологією: гіпертонією, дисліпідемією, серцево-судинним захворюванням чи обструктивним апное). Основні виключення: наявність діабету та зміна ваги > 5 кг протягом 90 днів до початку дослідження.
Рандомізація (3:3:3:4) розподілила учасників на групи orforglipron 6 мг, 12 мг, 36 мг або плацебо один раз на добу, з поступовим нарощуванням дози (з 1 мг на початку до призначеної дози на тижнях 8, 12 і 20). Всі учасники отримували індивідуальні поради з харчування та фізичної активності.
Стратифікація враховувала країну, стать та статус предіабету (за порогами ADA). Первинною кінцевою точкою було відсоткове змінення ваги у тижні 72 (за інтент-то-трит аналізом). Вторинні точки включали частку учасників, які досягли ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % втрати ваги; також зміни у талії, артеріальному тиску, тригліцеридах, непотрібному Холестеролі (non-HDL) та інші біомаркери.
Результати дослідження
Усього було рандомізовано 3127 учасників (середній вік 45 років, 64,2 % жінок; середня вага 103,2 кг, середній ІМТ 37,0). 36,0 % мали статус предіабету. Дослідження завершили 85,1 % учасників (80,9 % у плацебо — до 87,5 % у групі 36 мг).
На тижні 72 середнє відсоткове змінення ваги (за treatment-regimen estimand): –7,5 % (95 % ДІ –8,2 до –6,8 %) для 6 мг, –8,4 % (–9,1 до –7,7) для 12 мг, –11,2 % (–12,0 до –10,4) для 36 мг, у порівнянні з –2,1 % (–2,8 до –1,4) для плацебо. Усі дози orforglipron перевершили плацебо (різниця від плацебо: –5,5, –6,3 та –9,1 відс. пт.; P < 0,001).
Частка учасників, що досягли ≥10 % втрати ваги: 33,3 % (6 мг), 40,0 % (12 мг), 54,6 % (36 мг) проти 12,9 % у групі плацебо (P < 0,001). У групі 36 мг, 37,3 % досягли ІМТ < 30, а 11,1 % — ІМТ < 25, порівняно з 15,7 % і 0,9 % відповідно у плацебо.
Небажані серцево-судинні події (MACE) були рідкісними у всіх групах. Троє учасників померли під час 72 тижнів (двоє — у групах orforglipron, один — у плацебо), без очевидного патерну, що свідчив би про зв’язок з препаратом.
Кардіометаболічні та композиційні зміни
Ключові вторинні кінцеві точки також були на користь orforglipron. Талія зменшилась більше (наприклад, –10,0 см при 36 мг проти –3,1 см у плацебо). Систолічний тиск знизився в середньому на –5,7 мм рт. ст. у групах orforglipron проти –1,4 мм у плацебо (різниця –4,2 мм).
Тригліцериди і non-HDL холестерин впали: –14,8 % і –6,7 % у групах orforglipron проти –3,8 % і –1,9 % у плацебо. Також спостерігались зниження діастолічного тиску, загального холестерину, LDL, VLDL, hs-CRP, співвідношення талії до зросту, HbA1c, глюкози натще та інсуліну натще.
Серед учасників із предіабетом, 74,6 % до 83,7 % у групах orforglipron досягли нормоглікемії на тижні 72, порівняно з 44,6 % у плацебо. У піддослідженні DXA близько 73,1 % зниження ваги припадало на жирову масу, з меншим зменшенням м’якої тканини — типово для цього класу препаратів; у групі плацебо спостерігалося збільшення вісцерального жиру на 7,4 %.
Безпека
Профіль безпеки був типовим для GLP-1 агоністів. Найчастіші побічні ефекти — шлунково-кишкові (нудота, закрепи, діарея, блювання, диспепсія), переважно слабкі або помірні й здебільшого під час титрування дози.
Відмова від лікування через шлунково-кишкові ефекти: 3,5 %–7,0 % у групах orforglipron проти 0,4 % у плацебо. Серйозні побічні події: 3,8 %–5,5 % (orforglipron) та 4,9 % (плацебо). У групах orforglipron зафіксовано 5 випадків панкреатиту, підтверджених незалежно; випадків медулярного раку щитоподібної залози не виявлено.
Підвищення активності трансаміназ ≥ 10 разів вище верхньої межі норми було рідкісним і зазвичай мало альтернативні причини; два випадки з підвищенням білірубіну > 2× ULN та аланінамінотрансферази > 3× ULN не відповідали схемі пошкодження печінки препаратом.
Середнє збільшення пульсу: +4,3 до +5,3 ударів за хвилину при orforglipron проти +0,8 у плацебо. Major adverse cardiovascular events (MACE) були рідкісними у всіх групах. Події, пов’язані з жовчним міхуром та дизестезією, траплялись нечасто.
Висновки
Одноденна пероральна терапія orforglipron забезпечила статистично значущу та клінічно значиму дозозалежну втрату ваги протягом 72 тижнів, з комплексними покращеннями кардіометаболічних факторів ризику, позитивними змінами у складі тіла та профілем безпеки, відповідним класу GLP-1.
Користь поширювалась на артеріальний тиск, ліпіди (включно non-HDL і LDL), глікемію та hs-CRP, із вищими показниками нормоглікемії серед учасників із предіабетом. Шлунково-кишкові події були найпоширенішими побічними ефектами і зазвичай були легкими або помірними.
Хоча величина втрати ваги була нижча, ніж зазвичай повідомляється для щотижневих ін’єкційних препаратів, таких як семаглутід або тирацепт, покращення біомаркерів були загалом подібні — що підкреслює клінічну значущість досягнення щонайменше 10 % втрати ваги.
Ці результати підтримують ідею, що пероральні GLP-1 агоністи можуть бути практичним варіантом для дорослих з ожирінням, які надають перевагу таблеткам або мають обмежений доступ до ін’єкцій. Основні обмеження дослідження — відсутність активного порівняння та критерії ІМТ, які можуть не відображати ризик, пов’язаний із надмірною вагою, для всіх етнічних груп.
