АСПІГРЕЛЬ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Мепро Фармасютікалз Пвт. Лтд., Індія

Міжнародна непатентована назва:

АТ код: B01AC30

Форма випуску: Капсули № 30 (10х3), № 100 (10х10) у блістерах

Діючі речовини: 1 капсула містить: клопідогрелю (у вигляді клопідогрелю бісульфату) 75 мг, ацетилсаліцилової кислоти 75 мг

Допоміжні речовини: Гранула містить: бетациклодекстрин, тальк, кремній колоїдний безводний, крохмаль кукурудзяний, мікрокристалічна целюлоза; таблетка містить: крохмаль, мікрокристалічна целюлоза, тальк очищений, кислота лимонна, кислота стеаринова, аеросил, покриття таблетки: целюлози ацетофталат, дибутилфталат, тартразин жовтий

Фармакотерапевтична група: Антиагреганти

Показання: - Гострий коронарний синдром (нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда без зубця Q2, інфаркт міокарду з підйомом сегменту ST), у тому числі при проведенні черезшкірних коронарних втручань;
- Тривала вторинна профілактика гострого коронарного синдрому після черезшкірних коронарних втручань (ЧКВ), як зі стентуванням, так і без нього.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/7304/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

АСПІГРЕЛЬ

(ASPIGREL)

 

Склад:

діючі речовини: клопідогрель, ацетилсаліцилова кислота;

1 капсула містить гранули клопідогрелю  бісульфату еквівалентний клопідогрелю 75 мг; таблетку вкриту оболонкою уповільненої дії ацетилсаліцилової кислоти 75 мг;

допоміжні речовини для гранул: бетациклодекстрин, тальк, кремнію діоксид колоїдний безводний;  крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна;

допоміжні речовини для таблетки уповільненої дії ацетилсаліцилової кислоти:  крохмаль, целюлоза мікрокристалічна, тальк очищений, лимонна кислота, кислота стеаринова, кремнію діоксид колоїдний безводний;

покриття таблетки ацетилсаліцилової кислоти: целюлози ацетофталат, дибутилфталат, тартразин (Е102).

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Антитромботичні засоби. Інгібітори агрегації тромбоцитів, за винятком гепарину. Код АТС В01А С30.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика атеротромботичних ускладнень у дорослих, які  вже приймають клопідогрель та ацетилсаліцилову кислоту (АСК).

Для продовження терапії у випадку:

- гострого коронарного синдрому без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ), у тому числі у хворих, яким було проведено стентування під час черезшкірного коронарного втручання;

- гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST у хворих, які отримують медикаментозне лікування, та за можливості проведення тромболізису.

 

Протипоказання.

• Гіперчутливість до ацетилсаліцилової кислоти, інших саліцилатів або до будь-якого компонента препарату.
• Бронхіальна астма, індукована застосуванням саліцилатів і нестероїдних протизапальних засобів, «аспіринова тріада» (сполучення бронхіальної астми, рецидивуючого поліпозу носа і навколоносових пазух та чутливість до АСК) в анамнезі.
• Гостра кровотеча, в тому числі шлунково-кишкова кровотеча.
• Внутрішньочерепний крововилив.
• Гострі пептичні виразки.
• Геморагічний діатез.
• Тяжка ниркова недостатність.
• Тяжка печінкова недостатність.
• Тяжка серцева недостатність.

 

Спосіб застосування та дози.

Для перорального застосування.

Препарат можна приймати незалежно від прийому їжі.

Дозування:

Дорослі, в тому числі особи літнього  віку

Аспігрель призначають 1 раз на добу.

Аспігрель застосовують після того, як розпочато лікування клопідогрелем та АСК як окремими препаратами.

Гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без патологічного зубця Q на ЕКГ): оптимальну тривалість лікування офіційно не встановлено. Дані клінічних досліджень підтверджують можливість застосування протягом щонайбільше 12 місяців, максимальний позитивний ефект спостерігався наприкінці 3 місяця (див. розділ «Фармакологічні властивості»). У разі відміни препарату Аспігрель продовження лікування із застосуванням одного антитромботичного лікарського засобу також може давати у хворих позитивний ефект.

Гострий інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST: лікування слід розпочинати якомога  раніше  після  появи  симптомів  та  продовжувати   протягом   щонайменше  4 тижнів. Позитивний ефект застосування комбінації клопідогрелю та АСК протягом більше ніж 4 тижнів за наявності такого стану не вивчався (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

У разі пропуску дози

Менше ніж через 12 годин після встановленого часу прийому препарату: хворі повинні прийняти пропущену дозу негайно і потім прийняти наступну дозу у встановлений час.

Більше ніж через 12 годин: хворі повинні прийняти наступну дозу у встановлений час, не подвоюючи дозу.

Фармакогенетика

Знижений CYP2C19-опосередкований метаболізм зумовлює зменшення ефекту дії  клопідогрелю. Оптимального режиму дозування для пацієнтів зі зниженим метаболізмом не визначено (див. розділи «Фармакологічні властивості», «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність

Аспігрель не можна застосовувати пацієнтам, що мають тяжку ниркову недостатність

(див. розділ «Протипоказання»). Досвід застосування препарату пацієнтам з легким або помірним порушенням функції нирок є недостатнім (див. розділ «Особливості застосування»). Отже, таким пацієнтам  Аспігрель слід призначати з обережністю.

Печінкова недостатність

Аспігрель не можна застосовувати пацієнтам, що мають тяжку печінкову недостатність (див. розділ «Протипоказання»). Досвід застосування препарату пацієнтам з легким або помірним порушенням функції печінки є недостатнім (див. розділ «Особливості застосування»). Отже, таким пацієнтам Аспігрель слід призначати з обережністю.

 

Побічні реакції.

З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія, нейтропенія, в тому числі тяжка нейтропенія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія. У пацієнтів з тяжкими формами недостатності глюкозо-6-фосфат-дегідрогенази спостерігалися гемоліз та гемолітична анемія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, включаючи анафілактоїдні/анафілактичні реакції, анафілактичний шок, ангіоневротичний набряк,

астматичний стан; сироваткова хвороба, посилення алергічних симптомів харчової алергії. Можливі реакції підвищеної чутливості з боку респіраторного тракту, шлунково-кишкового тракту та серцево-судинної системи, включаючи риніт, закладення носа, серцево-дихальну недостатність.

Порушення метаболізму та розлади травлення: гіпоглікемія, подагра (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку психіки: галюцинації, сплутаність свідомості.

З боку нервової системи: внутрішньочерепні кровотечі (за повідомленнями деякі випадки мали летальний наслідок), головний біль, парестезія, запаморочення, порушення смакового відчуття.

З боку боку органів зору: очні крововиливи (кон’юнктивальні, окулярні, ретинальні).

З боку органів слуху: вертиго, втрата слуху або дзвін у вухах.

З боку судинної системи: гематоми, серйозні крововиливи, кровотечі з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: носова кровотеча, кровотечі з дихального тракту (кровохаркання, легенева кровотеча), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту: блювання, нудота, запор, здуття живота, діарея, біль у животі, диспепсія, запалення шлунково-кишкового тракту, ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту,  виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, шлунково-кишкові кровотечі, ретроперитонеальні кровотечі, шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, кровотечі з ясен, панкреатит, перфорація виразки шлунка та дванадцятипалої кишки, коліт (у тому числі виразковий або лімфоцитарний коліт), симптоми розладу роботи верхнього відділу шлунково-кишкового тракту, включаючи гастралгію (див. розділ «Особливості застосування»), стоматит.

З боку гепатобіліарної системи: порушення функції печінки, печінкова недостатність, в т.ч. гостра, гепатит, підвищення активності печінкових ферментів.

З боку шкіри та підшкірних тканин: поява синців, висипання, свербіж, крововиливи в шкіру (пурпура), еритематозне висипання, кропив’янка, екзема, плескатий лишай, бульозні шкірні реакції, включаючи токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема.

З боку опорно-рухового апарату та  сполучної тканини: кістково-м’язові крововиливи  (гемартроз), артрит, артралгія, міальгія.

З боку нирок та сечовивідних шляхів: порушення функції нирок, кровотечі з органів сечостатевої системи, гематурія, гостра ниркова недостатність (особливо у пацієнтів з нирковою недостатністю, серцевою декомпенсацією, нефротичним синдромом або сумісним застосуванням діуретиків), гломерулонефрит, підвищення рівня  креатиніну в крові.

Загальні розлади та ураження в місці введення: кровотеча в місці проколювання, гарячка.

Геморагії можуть призвести до гострої і хронічної постгеморагічної анемії/залізодефіцитної анемії (внаслідок так званої прихованої мікрокровотечі) з відповідними лабораторними проявами і клінічними симптомами, такими як астенія, блідість шкірного покриву, гіпоперфузія.

Лабораторні показники: збільшення часу кровотечі, зниження числа нейтрофілів, зниження числа тромбоцитів.

 

Передозування.

Інформація щодо передозування препарату Аспігрель відсутня.

Клопідогрель.

При передозуванні клопідогрелю може спостерігатися подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями. У разі виникнення кровотечі рекомендується симптоматичне лікування.

Антидот фармакологічної активності клопідогрелю не відомий. При необхідності негайного коригування подовженого часу кровотечі дія клопідогрелю може бути припинена переливанням тромбоцитарної маси.

Ацетилсаліцилова кислота.

Токсична дія саліцилатів можлива внаслідок хронічної інтоксикації, що виникла внаслідок тривалої терапії (застосування понад 100 мг/кг/добу більше 2 днів може спричинити токсичні ефекти), внаслідок гострої інтоксикації, яка несе загрозу життю (передозування), і причиною якої може бути, наприклад, випадкове застосування дітьми або непередбачене передозування.

Хронічне отруєння саліцилатами може мати прихований характер, оскільки ознаки і симптоми його неспецифічні. Помірна хронічна інтоксикація, спричинена саліцилатами, або саліцилізм зустрічається, як правило, тільки після повторних прийомів великих доз.  

Симптоми. Запаморочення, вертиго, дзвін у вухах, глухота, посилене потовиділення, нудота і блювання, головний біль сплутаність свідомості. Зазначені симптоми можна контролювати зниженням дози. Дзвін у вухах може зустрічатися при концентрації  саліцилатів у плазмі крові вище ніж 150-300 мкг/мл. Серйозніші побічні реакції зустрічаються при концентрації саліцилатів у плазмі крові вище 300 мкг/мл.

Про гостру інтоксикацію свідчить виражена зміна кислотно-лужного балансу, який може відрізнятися залежно від віку і тяжкості інтоксикації. Найчастішим його проявом у дітей є метаболічний ацидоз. Тяжкість стану не може бути оцінена лише на підставі концентрації саліцилатів у плазмі. Абсорбція ацетилсаліцилової кислоти може уповільнюватися у зв’язку із затримкою шлункового вивільнення, формуванням конкрементів у шлунку або в разі прийому препарату у формі таблеток, вкритих кишково-розчинною оболонкою.

Лікування.

Лікування гострої інтоксикації, спричиненої передозуванням ацетилсаліцилової кислоти, визначається ступенем тяжкості, клінічними симптомами і забезпечується стандартними методами, які застосовують при отруєнні. Всі застосовані заходи повинні бути спрямовані на прискорення видалення препарату та відновлення електролітного і кислотно-лужного балансу.

Через комплексні патофізіологічні ефекти отруєння саліцилатами прояви і симптоми/результати аналізів можуть включати:

Прояви і симптоми	Результати аналізів	Терапевтичні заходи
Інтоксикація легкого або середнього ступеня		Промивання шлунка, повторне введення активованого вугілля,  форсований лужний діурез
Тахіпное, гіпервентиляція, респіраторний алкалоз	Алкалемія, алкалурія	Відновлення електролітного і кислотно-лужного балансу
Діафорез (посилене потовиділення)
Нудота, блювання
Інтоксикація  середнього або тяжкого ступеня		Промивання шлунка, повторне введення активованого вугілля,  форсований лужний діурез,  гемодіаліз у тяжких випадках
Респіраторний алкалоз із компенсаторним метаболічним ацидозом	Ацидемія, ацидурія	Відновлення електролітного і кислотно-лужного балансу
Гіперпірексія		Відновлення електролітного і кислотно-лужного балансу
Респіраторні: гіпервентиляція, не- кардіогенний набряк легенів, дихальна недостатність, асфіксія
Серцево-судинні: дизаритмії, артеріальна гіпотензія, серцево-судинна недостатність	наприклад, зміни артеріального тиску, ЕКГ
Втрата рідини та електролітів: дегідратація, олігурія, ниркова недостатність	наприклад, гіпокаліємія, гіпернатріємія, гіпонатріємія, зміни ниркової функції	Відновлення електролітного і кислотно-лужного балансу
Порушення метаболізму глюкози, кетоацидоз	Гіперглікемія, гіпоглікемія (особливо у дітей). Підвищений рівень кетонових тіл
Дзвін у вухах, глухота
Шлунково-кишкові: кровотеча у ШКТ
Гематологічні: інгібування тромбоцитів, коагулопатія	наприклад, пролонгація PT, гіпопротромбінемія
Неврологічні: токсична енцефалопатія та пригнічення ЦНС з такими проявами, як летаргія, сплутаність свідомості, кома і судоми

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний у період вагітності.

Невідомо, чи проникає клопідогрель у грудне молоко. Встановлено, що АСК проникає у грудне молоко в обмеженій кількості. Під час застосування Аспігрель  слід припинити годування груддю.

 

Діти.

Дітям протипоказане застосування препарату, оскільки безпека та ефективність застосування препарату в осіб молодше 18 років не встановлені.

 

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади

Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних дій слід терміново зробити аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі (див. розділ «Побічні реакції»). Як і інші антитромбоцитарні засоби, Аспігрель слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі одночасного застосування пацієнтами з антикоагулянтами, тромболітиками, гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, зокрема інгібіторів ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у хворих симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування препарату Аспігрель з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки це може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами ті інші види взаємодій»).

Перед будь-якою запланованою операцією, а також перед початком прийому будь-якого нового лікарського засобу хворі повинні повідомляти лікарів, у тому числі стоматологів, про прийом препарату Аспігрель. Коли передбачається планова операція, потрібно переглянути необхідність застосування подвійної антитромбоцитарної терапії на користь застосування одного антитромбоцитарного засобу. Якщо слід тимчасово припинити антитромбоцитарну терапію, Аспігрель  необхідно відмінити за 7 днів до хірургічного втручання.

Аспігрель  збільшує час кровотечі, тому його слід застосовувати з обережністю хворим, які мають ураження, що підвищують схильність до розвитку кровотеч (зокрема шлунково-кишкових та внутрішньоочних).

Хворих слід попередити, що під час лікування Аспігрелем кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, і що вони повинні повідомляти лікаря про кожний випадок незвичної (за місцем чи тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП)

Після застосування Аспігрелю можлива тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП), іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, нирковою дисфункцією або гарячкою. ТТП може становити загрозу для життя і потребує вживання невідкладних лікувальних заходів, включаючи плазмаферез.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака

Через недостатність даних не рекомендується призначати Аспігрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Цитохром Р450 2С19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: за даними літератури, у пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі та менш виражений антитромбоцитарний ефект. У них, як правило, значно частіше виникають серцево-судинні розлади після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами із нормальним функціонуванням CYP2C19.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю в плазмі. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним.

Порушення функції нирок

Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат слід призначати з обережністю, пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю препарат протипоказаний.

Порушення функції печінки

Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким хворим препарат слід призначати з обережністю, протипоказано застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю та геморагічним діатезом.  

З обережністю застосовувати препарат при гіперчутливості до аналгетичних, протизапальних, протиревматичних засобів, а також за наявності алергії на інші речовини; виразках шлунково-кишкового тракту, включаючи хронічні та рекурентні виразкові хвороби або шлунково-кишкові кровотечі в анамнезі; одночасному застосуванні антикоагулянтів; у хворих з порушеннями серцево-судинного кровообігу (наприклад, патологія судин нирки, застійна серцева недостатність, гіповолемія, обширні операції, сепсис), оскільки препарат може також збільшити ризик порушення функції нирок та гострої ниркової недостатності; у пацієнтів з тяжкою недостатністю глюкозо-6-фосфатдегідрогенази препарат може викликати гемоліз або гемолітичну анемію, особливо за наявності факторів, які можуть збільшити ризик гемолізу, наприклад, високі дози препарату, гарячка або гострий інфекційний процесПрослухати.

Ібупрофен може зменшити інгібіторний ефект ацетилсаліцилової кислоти щодо агрегації тромбоцитів. У разі застосування препарату перед початком прийому ібупрофену як знеболювального засобу пацієнт повинен проконсультуватися з  лікарем.

Аспігрель може обумовлювати розвиток бронхоспазму або нападу бронхіальної астми чи інші реакції підвищеної чутливості. Фактори ризику включають астму в анамнезі, сінну лихоманку, поліпоз носа або хронічне респіраторне захворювання, алергічні реакції (наприклад шкірні реакції, свербіж, кропив'янку) на інші речовини в анамнезі.

Через інгібіторний ефект ацетилсаліцилової кислоти щодо агрегації тромбоцитів, який зберігається упродовж кількох днів після прийому, застосування препаратів, які містять ацетилсаліцилову кислоту, може підвищити  ймовірність/посилення кровотечі при хірургічних операціях (включаючи незначні хірургічні втручання, наприклад, видалення зуба). 

При застосуванні препарату може знижуватися виведення сечової кислоти. Це може призвести до нападу подагри у схильних до неї пацієнтів.

Застосування препарату  може  спричиняти гіпоглікемічний ефект, що необхідно враховувати при призначенні препарату пацієнтам з цукровим діабетом, які отримують гіпоглікемічну терапію.

При застосуванні на фоні приймання препарату алкоголю підвищується ризик ушкодження слизової оболонки ШКТ і подовження терміну кровотечі.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

При виникненні запаморочення слід утриматись від керування автотранспортом або роботи з  іншими механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клопідогрель.

Пероральні антикоагулянти. Одночасне застосування клопідогрелю з оральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори глікопротеїнових рецепторів ІІb/IIIа. Клопідогрель слід з обережністю призначати хворим, які  одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну ІІb/IIIа

(див. розділ «Особливості застосування»).

Гепарин. Одночасне застосування гепарину не змінює пригнічувальну дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності.

Тромболітичні засоби. Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних агентів та гепарину аналогічна тій, що спостерігалася при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з ацетилсаліциловою кислотою.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП). Одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшує кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Невідомо, чи зростає ризик шлунково-кишкових кровотеч при застосуванні з усіма НПЗП, тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, зокрема інгібіторів ЦОГ-2, з клопідогрелем.

Одночасне застосування інших препаратів.

Оскільки клопідогрель перетворюється у свій активний метаболіт частково за допомогою CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване. Слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, оксакарбазепін та хлорамфенікол.

Інгібітори протонної помпи (ІПП). При одночасному застосуванні клопідогрелю та омепразолу концентрація активного метаболіту клопідогрелю зменшується на 45 %  (день

1-й) та 40 % (день 5-й). При одночасному застосуванні клопідогрелю та омепразолу  середній показник інгібування агрегації тромбоцитів (ІАТ) під дією 5мкМ АДФ знижується на 39 % (через 24 години) та 21 % (день 5-й). Прийом клопідогрелю та омепразолу з інтервалом у 12 годин не запобігає виникненню їх взаємодії, що, найімовірніше, є результатом пригнічення CYP2С19 під дією омепразолу.  Очікується, що взаємодія езомепразолу з клопідогрелем є аналогічною.

Не слід одночасно з клопідогрелем застосовувати омепразол або езомепразол (див. розділ «Особливості застосування»). Відсутні дані щодо фармакодинамічних взаємодій між клопідогрелем та іншими ІПП.

Відсутні докази того, що інші препарати, які зменшують кислотність шлунка, наприклад,  Н2-блокатори або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.

Комбінація з іншими лікарськими засобами. Клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії при застосуванні клопідогрелю одночасно з атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами виявлено не було. Фармакодинамічна активність клопідогрелю залишається практично незміненою при одночасному застосуванні з фенобарбіталом та естрогеном.

Фармакокінетичні властивості дигоксину або теофіліну не змінюються при одночасному застосуванні з клопідогрелем. Антацидні засоби не впливають на рівень абсорбції клопідогрелю.

Карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9. Це може потенційно підвищувати рівень у плазмі таких лікарських засобів, як фенітоїн і толбутамід та НПЗП, які метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 2С9. Фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем.

Дослідження щодо взаємодії клопідогрелю з лікарськими засобами, які зазвичай призначають хворим на атеротромбоз, не проводилися.

Ацетилсаліцилова кислота (АСК).

Протипоказання для одночасного застосування.

Застосування АСК та метотрексату в дозах 15 мг/тиждень і більше підвищує гематологічну токсичність метотрексату (зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними агентами і витіснення саліцилатами метотрексату зі зв’язку з протеїнами плазми).

Комбінації, які потрібно застосовувати з обережністю.  

При застосуванні АСК та метотрексату в дозах менше ніж 15 мг/тиждень підвищується гематологічна токсичність метотрексату (зниження ниркового кліренсу метотрексату протизапальними агентами і витіснення саліцилатами метотрексату зі зв’язку з протеїнами плазми).

Одночасне застосування АСК з ібупрофеном перешкоджає незворотному інгібуванню тромбоцитів ацетилсаліциловою кислотою. Лікування ібупрофеном пацієнтів з ризиком кардіоваскулярних захворювань, може обмежувати кардіопротекторну дію АСК.

При одночасному застосуванні препарату та антикоагулянтів підвищується ризик кровотечі, посилюється дія гепарину і непрямих антикоагулянтів за рахунок порушення функцій тромбоцитів і витіснення непрямих  антикоагулянтів зі зв’язків з білками плазми крові.

АСК  при одночасному застосуванні посилює дію тромболітичних і антитромботичних лікарських препаратів (у т.ч. тиклопідину), знижує дію гіпотензивних засобів.

При одночасному застосуванні високих доз саліцилатів із НПЗП (завдяки взаємопосилюючому ефекту) підвищується ризик виникнення виразок і шлунково-кишкових кровотеч.

При застосуванні із селективними інгібіторами зворотного захоплення серотоніну підвищується ризик розвитку шлунково-кишкової кровотечі внаслідок можливого ефекту синергізму.

При одночасному застосуванні з дигоксином  концентрація останнього в плазмі підвищується внаслідок зниження ниркової екскреції.

При одночасному застосуванні високих доз ацетилсаліцилової кислоти та інсуліну та гіпоглікемічних засобів із групи похідних сульфонілсечовини посилюється гіпоглікемічний ефект останніх за рахунок витіснення сульфонілсечовини, зв’язаної з протеїнами плазми, ацетилсаліциловою кислотою.

Діуретичні засоби в комбінації з високими дозами ацетилсаліцилової кислоти знижують клубочкову фільтрацію завдяки зниженню синтезу простагландинів у нирках. При одночасному застосуванні АСК з фуросемідом, спіринолактоном можливе послаблення дії останніх.

Системні глюкокортикостероїди (виключаючи гідрокортизон, який застосовують для замісної терапії при хворобі Адисона) знижують рівень саліцилатів у крові та підвищують ризик передозування після закінчення лікування, зростає негативна подразнювальна дія на слизову оболонку шлунка, що підвищує ризик шлунково-кишкових кровотеч.

Ангіотензинперетворюючі ферменти (АПФ) у комбінації з високими дозами ацетилсаліцилової кислоти спричиняють зниження фільтрації в клубочках внаслідок інгібування вазодилататорного ефекту простагландинів та зниження антигіпертензивного ефекту.

При одночасному застосуванні з вальпроєвою кислотою АСК витісняє її зі зв’язку з протеїнами плазми, підвищуючи токсичність останньої.

Алкоголь сприяє пошкодженню слизової оболонки шлунково-кишкового тракту і пролонгує час кровотечі внаслідок синергізму АСК та алкоголю.

Одночасне застосування з  урикозуричними засобами, такими як бензобромарон, пробенецид, сульфінпіразон, знижує ефект виведення сечової кислоти (завдяки конкуренції виведення сечової кислоти нирковими канальцями).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Аспігрель – це комбінований препарат, дія якого обумовлена фармакологічними властивостями клопідогрелю та ацетилсаліцилової кислоти, що входять до його складу. Клопідогрель належить до проліків, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів. Для утворення активного метаболіту, який інгібує агрегацію тромбоцитів, повинен відбутися метаболізм клопідогрелю за допомогою ферментів системи цитохрому Р450. Активний метаболіт клопідогрелю селективно інгібує зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) з рецептором Р2Y 12 на поверхні тромбоциту та наступну активацію комплексу глікопротеїну ІІb/ІІІа під дією АДФ, завдяки чому пригнічується агрегація тромбоцитів. Завдяки незворотному характеру зв’язування тромбоцити, що вступили у взаємодію з клопідогрелем, залишаються під його дією протягом всього свого життя (приблизно 7-10 днів), нормальна функція тромбоцитів відновлюється зі швидкістю, що відповідає швидкості оновлення тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, яку викликають інші, крім АДФ, агоністи, також інгібується шляхом блокування ампліфікації активації тромбоцитів за допомогою АДФ, що вивільняється.

Оскільки активний метаболіт утворюється за допомогою ферментів системи цитохрому P450, а деякі з них є поліморфними або пригнічуються іншими лікарськими засобами, не у всіх пацієнтів буде спостерігатися відповідне пригнічення тромбоцитів.

Повторне застосування клопідогрелю в дозі 75 мг  на добу значною мірою пригнічувало АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів з 1-го дня застосування; такий ефект поступово збільшувався і виходив на постійний рівень з досягненням рівноважного стану між 3-м та 7-м днем. У рівноважному стані середній рівень пригнічення тромбоцитів, що спостерігався на тлі дози 75 мг на добу, становив від 40 % до 60 %. Агрегація тромбоцитів та час кровотечі поступово поверталися до вихідного рівня загалом протягом 5 днів.

АСК пригнічує агрегацію тромбоцитів шляхом незворотного пригнічення простагландинциклооксигенази і, таким чином, порушується синтез простагландинів, простациклінів ендотеліальними клітинами (в дозах понад 300 мг) і тромбоксану А2 у тромбоцитах. Цей ефект триває протягом усього життя тромбоцитів.

Фармакокінетика.

Клопідогрель. Після перорального прийому дози 75 мг на добу клопідогрель швидко абсорбується, однак концентрація основної сполуки в плазмі невелика та через 2 години після прийому не досягає межі вимірювання (0,00025 мг/л). На основі визначення екскреції метаболітів клопідогрелю із сечею можна стверджувати, що його абсорбція становить близько 50 %. Клопідогрель метаболізується в печінці. Його основний метаболіт (карбоксильне похідне) є неактивним та становить 85 % циркулюючої в плазмі початкової сполуки. Максимальна концентрація даного метаболіту в плазмі (близько 3 мг/л після застосування повторних пероральних доз у 75 мг) спостерігається приблизно через 1 годину після прийому. Клопідогрель є попередником діючої речовини. Його активний метаболіт (тіолове похідне) утворюється шляхом окиснення в 2-оксо-клопідогрель із наступним гідролізом. Окиснювальний етап регулюється, насамперед, ізоферментами цитохрому Р450 2В6 та 3А4 та меншою мірою – 1А1, 1А2 і 1С19. Активний тіоловий метаболіт, який був виділений in vitro, швидко та необоротно зв’язується з тромбоцитарними рецепторами, пригнічуючи агрегацію тромбоцитів. Цей метаболіт у плазмі не виявляється. Кінетика основного метаболіту має лінійну залежність (підвищення концентрації в плазмі залежно від доз) у межах доз від 50 до 150 мг клопідогрелю. Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт оборотно зв’язуються з білками людської плазми in vitro (98 і 94 % відповідно). Період напіввиведення головного циркулюючого метаболіту становить 8 годин після разового та повторного застосування, 50 % виділяється нирками, 46 % – кишечником.

Ацетилсаліцилова кислота. Після перорального прийому АСК перетворюється на основний активний метаболіт - кислоту саліцилову. Всмоктування ацетилсаліцилової і саліцилової кислот зі шлунково-кишкового тракту відбувається швидко і повністю. Максимальний рівень концентрації в плазмі крові досягається через 10-20 хвилин (ацетилсаліцилова кислота) або через 45-120 хвилин (загальний саліцилат). Ступінь зв’язування з білками залежить від концентрації і становить для ацетилсаліцилової кислоти 49-70 %, а для саліцилової – 66-98 %. АСК на 50 % метаболізується при «першому проходженні» через печінку. Метаболітом ацетилсаліцилової кислоти, разом із саліциловою кислотою, є гліцинкон’югат саліцилової кислоти, гентизинова кислота і її гліцинкон’югат. Ацетилсаліцилва кислота виводиться у вигляді метаболітів переважно нирками. Період напіввиведення ацетилсаліцилової кислоти становить близько 20 хв. Період напіввиведення саліцилової кислоти збільшується пропорційно прийнятій дозі і становить 2, 4 і 20 годин. Ацетилсаліцилова кислота проникає в грудне молоко, спинномозкову рідину, синовіальну рідину і крізь гематоенцефалічний бар’єр.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: капсула блакитного кольору розміру «0», що містить гранульований порошок від білого до майже білого кольору та кишковорозчинну таблетку жовтого кольору ацетилсаліцилової кислоти.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ºС в оригінальній упаковці та недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 капсул у блістері, по 3 блістери або 10 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Мепро Фармасьютикалс ПВТ ЛТД, Індія.

 

Місцезнаходження. Q-Роад, Фазе-ІV, G.I.D.C, Вадхван сіті - 363035, Сурендранагар, Гуджарат, ст., Індія.

 

Заявник. Мілі Хелскере Лімітед, Велика Британія.