Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Пфайзер Пі.Джі.Ем., Франція

Міжнародна непатентована назва: Sildenafil

АТ код: G04BE03

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 20 мг № 90 (15х6) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить 28,09 мг силденафілу цитрату, що еквівалентно 20 мг силденафілу

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadry® білий (OY-LS-28914) (гіпромелоза; лактоза, моногідрат; гліцеролу триацетат; титану діоксид (Е 171)), Opadry® прозорий (YS-2-19114-A) (гіпромелоза; гліцеролу триацетат).

Фармакотерапевтична група: Препарати, які стимулюють переважно функції спинного мозку

Показання: Лікування пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією II і III функціонального класу за класифікацією ВОЗ з метою покращення толерантності до фізичного навантаження. Була продемонстрована ефективність препарату при лікуванні первинної легеневої гіпертензії та легеневої гіпертензії, асоційованої із захворюванням сполучної тканини.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 5 років

Номер реєстраційного посвідчення: UA/6839/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

РЕВАЦИО

(REVATIO®)

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить 28,09 мг силденафілу цитрату, що еквівалентно 20 мг силденафілу;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфат безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, Opadry® білий (OY-LS-28914) (гіпромелоза; лактоза, моногідрат; гліцеролу триацетат; титану діоксид (Е 171)), Opadry® прозорий (YS-2-19114-A) (гіпромелоза; гліцеролу триацетат).

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при еректильній дисфункції.

Код АТС G04В Е03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією II і III функціонального класу за класифікацією ВОЗ з метою покращення толерантності до фізичного навантаження. Була продемонстрована ефективність препарату при лікуванні первинної легеневої гіпертензії та легеневої гіпертензії, асоційованої із захворюванням сполучної тканини.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Одночасне застосування з донорами оксиду азоту (наприклад амілнітритом) або з нітратами у будь-якій формі через гіпотензивну дію нітратів.

Одночасне застосування з найбільш потужними інгібіторами CYP3A4 (наприклад кетоконазолом, ітраконазолом, ритонавіром).

Пацієнтам із втратою зору на одне око внаслідок неартеріальної передньої ішемічної нейропатії зорового нерва, незалежно від того, чи пов’язана ця патологія з попереднім застосуванням інгібіторів ФДЕ5.

Пацієнтам із захворюваннями, наведеними нижче, оскільки безпечність силденафілу не досліджувалася у таких підгруп пацієнтів:

- тяжка печінкова недостатність;

- нещодавно перенесений інсульт або інфаркт міокарда;

- тяжка артеріальна гіпотензія (артеріальний тиск < 90/50 мм рт.ст.) на початку лікування.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат Ревацио призначений для перорального застосування. Таблетки слід приймати з інтервалом приблизно 6-8 годин незалежно від прийому їжі.

Розпочинати і контролювати лікування має лікар із досвідом лікування легеневої артеріальної гіпертензії. У разі клінічного погіршення під час лікування препаратом Ревацио слід розглянути можливість застосовування альтернативної терапії.

Дорослі. Рекомендована доза препарату становить 20 мг 3 рази на добу. Якщо застосування наступної дози препарату було пропущене, слід якнайшвидше прийняти наступну дозу та продовжувати застосування препарату у звичайному режимі. Не слід застосовувати подвійну дозу препарату для того, щоб компенсувати пропущену дозу.

Пацієнти, які застосовують інші ліки. Взагалі будь-яку корекцію дози слід проводити тільки після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику. У випадках призначення силденафілу пацієнтам, які вже застосовують інгібітори CYP3A4, такі як еритроміцин або саквінавір, дозу препарату Ревацио слід знизити до 20 мг 2 рази на добу. У випадку одночасного застосування силденафілу з такими більш потужними інгібіторами CYP3A4, як кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон дозу препарату Ревацио рекомендується знизити до 20 мг 1 раз на добу. Корекція дози силденафілу може бути необхідною у випадку його застосування одночасно із індукторами CYP3A4.

Пацієнти літнього віку (віком від 65 років). Немає необхідності у корекції дози пацієнтам літнього віку. Клінічна ефективність, що характеризується відстанню, пройденою за 6 хвилин, у пацієнтів літнього віку може бути меншою.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Пацієнтам із нирковою недостатністю, у тому числі з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), корекція початкової дози не потрібна. Необхідність зниження дози препарату до 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретельної оцінки користі і ризику і тільки у тому випадку, якщо лікування погано переноситься.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам із порушенням функції печінки (клас А
і В за класифікацією Чайлд-П’ю) корекція початкової дози не потрібна. Необхідність зниження дози препарату до 20 мг 2 рази на добу може бути розглянута після ретельної оцінки користі і ризику і тільки у тому випадку, якщо лікування погано переноситься. Ревацио протипоказаний пацієнтам із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлд-П’ю).

Припинення лікування. Існують обмежені дані, які свідчать про те, що раптове припинення лікування препаратом Ревацио не супроводжується погіршенням перебігу легеневої артеріальної гіпертензії. Проте, щоб уникнути можливого раптового клінічного погіршення під час відміни препарату, дозу потрібно знижувати поступово. Протягом періоду припинення лікування рекомендовано посилено контролювати стан пацієнта.

 

Побічні реакції.

У 2 плацебо-контрольованих дослідженнях застосування препарату Ревацио побічні ефекти мали, як правило, легкий і помірний ступінь тяжкості. Найчастішими побічними реакціями (із частотою ≥ 10 %), що виникали при застосуванні препарату Ревацио, порівняно з плацебо, були: головний біль, припливи крові, диспепсія, діарея і біль у кінцівках.

Побічні реакції, що виникли у > 1 % пацієнтів, які отримували Ревацио, і були більш частими (різниця > 1 %) при застосуванні Ревацио в опорному дослідженні або згідно із комбінованими результатами обох плацебо-контрольованих досліджень Ревацио при лікуванні легеневої артеріальної гіпертензії, у дозах 20, 40 або 80 мг тричі на день, наведені у таблиці нижче та розподілені за класами і частотою виникнення (дуже часто (≥ 1/10), часто (≥1/100 до <1/10), рідко (≥1/1000 до ≤ l/100) і частота невідома (не можна оцінити за наявними даними).

У кожній з цих груп побічні реакції представлені у порядку зменшення ступеня їх тяжкості.

Інфекції та інвазії.

Часто: запалення підшкірно-жирового шару, грип, синусити.

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Часто: анемія.

Метаболічні та аліментарні розлади.

Часто: затримка рідини.

Розлади з боку психіки.

Часто: безсоння, тривожність.

Розлади з боку нервової системи.

Дуже часто: головний біль.

Часто: мігрень, тремор, парестезії, відчуття печіння, гіпестезія.

Розлади з боку органів зору.

Часто: крововилив у сітківку, порушення зору, нечіткість зору, фотофобія, хроматопсія, цианопсія, подразнення очей, гіперемія/ почервоніння очей.

Рідко: зниження гостроти зору, диплопія, незвичні відчуття в очах.

Розлади з боку органів слуху та рівноваги.

Часто: запаморочення.

Невідомо: раптова глухота*.

Судинні розлади.

Дуже часто: припливи крові.

Частота невідома: артеріальна гіпотензія.

Розлади з боку респіраторної системи, грудної клітки та середостіння.

Часто: бронхіт, носова кровотеча, риніт, кашель, закладеність носа.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже часто: діарея, диспепсія.

Часто: гастрит, гастроентерит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, геморой, здуття живота, сухість у роті.

Розлади з боку шкіри та підшкірних тканин.

Часто: алопеція, еритема, нічна пітливість.

Невідомо: висипання.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини.

Дуже часто: біль у кінцівках.

Часто: міалгія, біль у спині.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз.

Рідко: гінекомастія.

Невідомо: пріапізм, подовжена ерекція.

Загальні розлади та реакції в місці введення препарату.

Часто: гарячка.

* Раптове зниження або втрата слуху спостерігалися у невеликої кількості випадків під час постмаркетингових клінічних досліджень при застосуванні усіх інгібіторів ФДЕ-5, у тому числі силденафілу.

До побічних явищ/реакцій, про які повідомлялося протягом постмаркетингового періоду із невстановленою частотою, що виникали при застосуванні силденафілу для лікування еректильної дисфункції у чоловіків, належать розлади з боку органів зору: неартеріальна передня ішемічна нейропатія зорового нерва, оклюзія судин сітківки, дефекти поля зору.

Діти. Побічні реакції, що спостерігалися у плацебо-контрольованому дослідженні застосування низьких, середніх та високих доз препарату Ревацио тричі на добу дітям віком від 1 до 17 років були співставні таким у дорослих. Найчастішими побічними реакціями, пов’язаними із застосуванням комбінованих доз препарату, що виникали із частотою ≥ 1 % порівняно з плацебо, були: блювання (5,2 %), кашель (1,7 %), гарячка (1,7 %), нудота, біль у нижній або верхній частині черевної порожнини, фотофобія (по 1,1 %). Такі побічні реакції, як посилення ерекції та раптова ерекція, виникали із загальною частотою 9 % при застосуванні різних доз силденафілу пацієнтам чоловічої статі. Більшість побічних реакцій були від легкого до помірного ступеня тяжкості.

Із даних, що були обмежені медіаною тривалості лікування 2,2 роки (діапазон від 0 до 5 років), найчастішими побічними реакціями, пов’язаними із застосуванні препарату були: головний біль (13,2 %), посилення ерекції (9,0 %), блювання (6,8 %), біль у черевній порожнині (3,4 %), кашель та диспепсія (по 2,6 %).

 

Передозування.

У клінічних дослідженнях за участі добровольців застосування разової дози силденафілу  до 800 мг побічні реакції були подібними до тих, що спостерігалися при застосуванні силденафілу у нижчих дозах, але зустрічалися частіше та були більш тяжкими. Застосування силденафілу у дозі 200 мг не призводило до підвищення ефективності, але спричиняло зростання кількості випадків розвитку побічних реакцій (головного болю, припливів крові, запаморочення, диспепсії, закладеності носа, порушень з боку органів  зору).

У випадку передозування при необхідності вдаються до звичайних підтримуючих заходів. Прискорення кліренсу силденафілу при гемодіалізі малоймовірне внаслідок високого ступеня зв’язування препарату з білками плазми крові та відсутності елімінації силденафілу із сечею.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Жінки репродуктивного віку та засоби контрацепції для чоловіків та жінок.

Інформація щодо ефектів препарату Ревацио при його застосуванні вагітними жінками обмежена. Тому застосовувати препарат жінкам репродуктивного віку не рекомендується, окрім випадків, коли застосовуються належні засоби контрацепції.

Період вагітності. Немає даних щодо застосування силденафілу вагітним жінкам. Дослідження на тваринах не вказують на наявність безпосереднього або опосередкованого впливу препарату на перебіг вагітності та розвиток ембріона/плода. Дослідження на тваринах продемонстрували наявність токсичного впливу препарату на постнатальний розвиток.

Через відсутність даних Ревацио не слід застосовувати вагітним жінкам, окрім випадків, коли випадків, коли існує нагальна потреба застосування препарату.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає силденафіл у грудне молоко тому його не слід застосовувати у період годування груддю.

Фертильність. Базуючись на стандартних дослідженнях фертильності та згідно даних доклінічних досліджень ризику для людини не існує.

 

Діти.

Ревацио не рекомендується застосовувати дітям та підліткам до 18 років через відсутність достатніх даних щодо його безпечності та ефективності.

 

Особливості застосування.

Ефективність препарату Ревацио для пацієнтів із тяжкою легеневою артеріальною гіпертензією (IV функціональний клас) не встановлена. При погіршенні клінічного стану слід застосовувати рекомендовані для лікування захворювання тяжкого ступеня лікарські засоби (наприклад епопростенол). Співвідношення користь-ризик силденафілу ​​для пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією І функціонального класу не визначалося.

Клінічні дослідження щодо ефективності застосування силденафілу проводили для таких форм легеневої артеріальної гіпертензії як первинна (ідіопатична) легенева артеріальна гіпертензія та легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюванням сполучної тканини або з вродженими вадами серця. Застосування силденафілу при інших формах легеневої артеріальної гіпертензії не рекомендується.

Пігментна дистрофія сітківки. Безпечність силденафілу не досліджувалася у пацієнтів із такими спадковими дегенеративними порушеннями сітківки, як пігментна дистрофія сітківки (у деяких із цих пацієнтів наявні генетичні порушення ретинальної фосфодіестерази), тому застосовувати препарат цим пацієнтам не рекомендується.

Судинорозширювальна дія. Перед застосуванням силденафілу лікарі повинні ретельно зважити, чи може легка або помірна судинорозширювальна дія силденафілу несприятливо вплинути на пацієнтів із певними супутніми станами, наприклад із гіпотонією, гіповолемією, тяжким порушенням відтоку крові з лівого шлуночка або вегетативною дисфункцією.

Фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. У період постмаркетингового застосування силденафілу для корекції чоловічої еректильної дисфункції повідомлялося про виникнення серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи, включаючи інфаркт міокарда, нестабільну стенокардію, раптову серцеву смерть, шлуночкову аритмію, цереброваскулярний крововилив, транзиторну ішемічну атаку, артеріальну гіпертонію та гіпотонію, які за часом збігалися із застосуванням силденафілу. Більшість пацієнтів (але не всі) вже мали фактори ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Багато побічних реакцій спостерігалися під час або одразу після статевого акту, незначна частина побічних реакцій спостерігалася невдовзі після застосування силденафілу без сексуальної активності. Тому неможливо визначити, чи існує безпосередній зв’язок між зазначеними вище побічними реакціями та цими або іншими факторами.

Пріапізм. Силденафіл слід застосовувати з обережністю пацієнтам з анатомічною деформацією статевого члена (наприклад, при викривленні статевого члена, кавернозному фіброзі або хворобі Пейроні) або пацієнтам зі станами, що сприяють розвитку пріапізму (такими як серпоподібно-клітинна анемія, множинна мієлома або лейкемія).

Побічні реакції з боку органів зору. При застосуванні силденафілу та інших інгібіторів
ФДЕ-5 були зареєстровані порушення зору та випадки неартеріальної передньої ішемічної нейропатії зорового нерва. Пацієнтів слід попередити, що у випадку раптового порушення зору застосування препарату слід припинити та негайно звернутися до лікаря.

Блокатори альфа-адренорецепторів. Пацієнтам, які застосовують блокатори альфа-адренорецепторів, застосовувати силденафіл слід з обережністю, оскільки така комбінація може призвести до симптоматичної гіпотензії у деяких схильних до цього пацієнтів. З метою мінімізації ризику розвитку ортостатичної гіпотензії терапію силденафілом можна розпочинати лише у гемодинамічно стабільних пацієнтів, які застосовують блокатори альфа-адренорецепторів. Крім того, слід проінформувати пацієнтів, як діяти у випадку появи симптомів ортостатичної гіпотензії.

Порушення згортання крові. Дослідження тромбоцитів людини продемонстрували, що in vitro силденафіл потенціює антиагрегаційні ефекти натрію нітропрусиду. Немає жодної інформації щодо безпечності застосування силденафілу пацієнтами з порушеннями згортання крові або гострою пептичною виразкою. Таким чином, застосування силденафілу пацієнтами цієї групи можливе лише після ретельної оцінки співвідношення користі та ризику.

Антагоністи вітаміну К. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією ризик виникнення кровотечі може бути вищим у випадку, коли застосування силденафілу розпочинається у пацієнтів, які вже застосовують антагоністи вітаміну К, особливо у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини.

Оклюзивні захворювання вен. Немає даних щодо застосування силденафілу пацієнтам з легеневою гіпертензією, спричиненою легеневим оклюзивним захворюванням вен. У таких пацієнтів при застосуванні вазодилататорів (головним чином простацикліну) були зареєстровані випадки розвитку небезпечного для життя набряку легень. Таким чином, якщо при застосуванні силденафілу пацієнтам із легеневою гіпертензією виникають ознаки набряку легень, слід запідозрити можливість оклюзивного захворювання вен.

Непереносимість галактози. Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, недостатність лактази Лаппа та мальабсорбція глюкози-галактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час клінічних випробувань силденафілу були зареєстровані запаморочення і порушення зору, що необхідно враховувати при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу на здатність керувати транспортним засобом або працювати з механізмами не проводилися.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Вплив інших лікарських засобів на силденафіл.

Дослідження іn vitro.

Метаболізм силденафілу опосередкований головним чином такими ізоформами цитохрому P450 (CYP), як 3A4 (основний шлях) та 2С9 (другорядний шлях). Тому інгібітори цих ізоферментів можуть зменшити кліренс силденафілу, а індуктори – збільшити його.

Дослідження іn vivo.

Була проведена оцінка одночасного застосування силденафілу перорально та епопростенолу внутрішньовенно (див. розділ «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Ефективність та безпечність одночасного застосування силденафілу та інших засобів для лікування легеневої артеріальної гіпертензії (наприклад, босентан, ілопрост) у ході контрольованих клінічних випробувань не вивчалися. Тому застосовувати ці препарати одночасно слід з обережністю. Між силденафілом та босентаном існує фармакокінетична взаємодія (див. нижче інформацію про взаємодію з індукторами CYP3A4 і вплив силденафілу на інші лікарські засоби).

Безпечність і ефективність одночасного застосування препарату Ревацио з іншими інгібіторами ФДЕ-5 пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією не вивчалися.

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу даних, отриманих у ході клінічних досліджень легеневої артеріальної гіпертензії, свідчать про зниження кліренсу силденафілу та/або підвищення його біодоступності при пероральному застосуванні, коли силденафіл застосовується одночасно із субстратами CYP3A4 та у комбінації з субстратами CYP3A4 та блокаторами бета-адренорецепторів. Застосування цих засобів було єдиним чинником, що статистично достовірно впливало на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів із легеневою

артеріальною гіпертензією. Експозиція силденафілу у пацієнтів, які застосовують субстрати CYP3A4 та субстрати CYP3A4 плюс бета-блокатори, була відповідно на 43 % і 66 % вищою порівняно з пацієнтами, які не застосовували препарати цих класів. При застосуванні дози 80 мг 3 рази на добу експозиція силденафілу була у 5 разів вищою порівняно з експозицією, що спостерігалася при застосуванні дози 20 мг 3 рази на добу. Цей діапазон концентрацій охоплює збільшення експозиції силденафілу, що спостерігалося у спеціально розроблених дослідженнях взаємодії препарату з інгібіторами CYP3A4 (за винятком найбільш потужних інгібіторів CYP3A4, наприклад кетоконазолу, ітраконазолу, ритонавіру).

Індуктори CYP3 A4 мають істотний вплив на фармакокінетику силденафілу у пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, що було підтверджено в ході клінічного дослідження взаємодії з індуктором CYP3A4 босентаном in vivo.

У здорових добровольців одночасне застосування 125 мг босентану (помірного індуктора CYP3A4, CYP2C9 та, можливо, CYP2C19) 2 рази на добу та 80 мг силденафілу 3 рази на добу (у рівноважному стані) протягом 6 днів призвело до зниження показника AUC силденафілу на 63 %. Тому одночасно застосовувати ці препарати слід з обережністю.

Необхідно ретельно контролювати ефективність застосування силденафілу пацієнтам, які одночасно застосовують такі потужні індуктори CYP3 A4, як карбамазепін, фенітоїн, фенобарбітал, звіробій і рифампіцин.

Одночасне застосування інгібітору протеази ВІЛ ритонавіру, що є потужним інгібітором Р450, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу) із силденафілом (100 мг разово) призвело до підвищення Cmax силденафілу на 300 % (у 4 рази) та до збільшення AUC силденафілу у плазмі крові на 1000 % (у 11 разів). Через 24 години рівні силденафілу в плазмі крові все ще дорівнювали приблизно 200 нг/мл порівняно з приблизно 5 нг/мл, коли застосовувався тільки силденафіл. Це зумовлено тим, що ритонавір діє на широкий діапазон субстратів P450. На підставі цих фармакокінетичних даних одночасне застосування силденафілу та ритонавіру пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією протипоказане.

Одночасне застосування інгібітору протеази ВІЛ саквінавіру, інгібітору CYP3A4, у рівноважному стані (1200 мг 3 рази на добу) із силденафілом (100 мг разово) призвело до підвищення Cmax силденафілу на 140 % і збільшення AUC силденафілу на 210 %. Силденафіл не впливає на фармакокінетику саквінавіру. Рекомендації щодо дозування наведені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Застосування разової дози 100 мг силденафілу разом із еритроміцином, специфічним інгібітором CYP3A4, у рівноважному стані (500 мг 2 рази на добу протягом 5 діб) призвело до підвищення системної експозиції силденафілу (AUC) на 182 %. У здорових добровольців чоловічої статі не було отримано жодного підтвердження впливу азитроміцину (500 мг на добу протягом 3 днів) на AUC, Cmax, Tmax, константу швидкості елімінації або період напіввиведення силденафілу чи його головного циркулюючого метаболіту. Корекція дози не потрібна. Циметидин (800 мг), інгібітор цитохрому Р450 і неспецифічний інгібітор CYP3A4, при одночасному застосуванні із силденафілом (50 мг) у здорових добровольців спричиняв збільшення концентрації силденафілу у плазмі крові на 56 %. Корекція дози не потрібна.

Очікується, що ефекти таких найбільш потужних інгібіторів CYP3A4, як кетоконазол та ітраконазол, будуть аналогічні ефектам ритонавіру. Очікується, що ефекти таких інгібіторів CYP3A4, як кларитроміцин, телітроміцин і нефазодон, будуть меншими, ніж ефекти ритонавіру, та більшими, ніж ефекти інгібіторів CYP3A4, таких як саквінавір або еритроміцин. Припускають, що експозиція збільшиться у 7 разів. Тому при застосуванні інгібіторів CYP3A4 рекомендується проводити корекцію дозування.

Результати популяційного фармакокінетичного аналізу серед пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією вказують на те, що одночасне застосування силденафілу та комбінації блокаторів бета-адренорецепторів та субстратів CYP3A4 може призвести до додаткового підвищення експозиції силденафілу порівняно з його застосування тільки із субстратами CYP3A4.

Грейпфрутовий сік є слабким інгібітором метаболізму CYP3A4 в стінці кишечника і може призвести до помірного підвищення рівня силденафілу в плазмі. Корекція дози не потрібна, але одночасне застосування грейпфрутового соку та силденафілу не рекомендується.

Разові дози антацидів (гідроксид магнію/гідроксид алюмінію) не впливають на біодоступність силденафілу.

Одночасне застосування пероральних контрацептивів (30 мкг eтинілестрадіолу і 150 мкг левоноргестрелу) не мало впливу на фармакокінетику силденафілу.

Нікорандил є активатором калієвих каналів і нітратом одночасно. У зв'язку з наявністю нітратного компонента він має здатність до серйозної взаємодії з силденафілом.

Вплив силденафілу на інші лікарські засоби.

Дослідження іn vitro.

Силденафіл є слабким інгібітором таких ізоформ цитохрому Р450, як ізоформи 1А2, 2С9, 2C19, 2D6, 2Е1 і 3А4 (ПК50 > 150 мкМ).

Немає даних щодо взаємодії силденафілу із неспецифічними інгібіторами фосфодіестерази, такими як теофілін або дипіридамол.

Дослідження іn vivo.

При застосуванні силденафілу (50 мг) одночасно з толбутамідом (250 мг) або варфарином (40 мг), що також метаболізуються системою CYP2C9, значущих взаємодій не спостерігалося.

Силденафіл суттєво не впливав на експозицію аторвастатину (AUC збільшилася на 11 %), що вказує на відсутність клінічно значущого впливу силденафілу на CYP3A4.

Взаємодії між силденафілом (100 мг разово) та аценокумаролом не спостерігалося.

Силденафіл (50 мг) не збільшує часу кровотечі, спричиненої застосуванням ацетилсаліцилової кислоти (150 мг).

Силденафіл (50 мг) не посилював гіпотензивний ефект алкоголю у здорових добровольців при середніх максимальних рівнях алкоголю в крові 80 мг/дл.

У ході дослідження серед здорових добровольців силденафіл у рівноважному стані (80 мг
3 рази на добу) призвів до збільшення AUC босентану (125 мг 2 рази на добу) на 50 %. Тому застосовувати ці препарати одночасно слід з обережністю.

Під час спеціального дослідження взаємодії, у якому силденафіл (100 мг) застосовувався одночасно з амлодипіном пацієнтами з артеріальною гіпертензією, спостерігалося додаткове зниження систолічного артеріального тиску у пацієнтів, які знаходилися в положенні лежачи на спині, на 8 мм рт.ст. Відповідне додаткове зниження діастолічного артеріального тиску в положенні лежачи на спині становило 7 мм рт. ст. За величиною ці додаткові зниження артеріального тиску були аналогічні тим, що спостерігалися при введенні здоровим добровольцям тільки одного силденафілу.

Під час 3 спеціальних досліджень взаємодії лікарських засобів блокатор альфа-адренорецепторів доксазозин (4 мг і 8 мг) і силденафіл (25 мг, 50 мг або 100 мг) одночасно застосовувалися пацієнтами з доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ), стабілізація стану яких була досягнута при лікуванні доксазозином. У цих досліджуваних групах пацієнтів спостерігали середнє додаткове зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску в положенні лежачі на спині відповідно на 7/7 мм рт.ст., 9/5 мм рт.ст. і 8/4 мм рт.ст., і середнє додаткове зниження артеріального тиску, коли пацієнти знаходилися в положенні стоячи, відповідно на 6/6 мм рт.ст., 11/4 мм рт.ст. і 4/5 мм рт.ст. При одночасному застосуванні силденафілу і доксазозину пацієнтам, стабілізація стану яких була досягнута при лікуванні доксазозином, іноді повідомлялося про виникнення симптоматичної ортостатичної гіпотензії. У цих повідомленнях йшлося про випадки запаморочення і переднепритомний стан, але без синкопе. Одночасне застосування силденафілу пацієнтам, які застосовують блокатори альфа-адренорецепторів, може призвести до симптоматичної гіпотензії у схильних до цього осіб.

Силденафіл (100 мг разово) не впливає на фармакокінетичні характеристики у рівноважному стані інгібітору протеази ВІЛ саквінавіру, що є субстратом/інгібітором CYP3A4.

Відповідно до відомого впливу на метаболізм оксиду азоту/цГМФ, силденафіл потенціював гіпотензивні ефекти нітратів, тому його одночасне застосування з донорами оксиду азоту або нітратами у будь-якій формі протипоказане.

Силденафіл не мав клінічно значущого впливу на рівні пероральних контрацептивів (етинілестрадіол 30 мкг та левоноргестрел 150 мкг) у плазмі крові.

Діти. Дослідження взаємодії проводилися лише за участю дорослих.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Силденафіл є потужним і селективним інгібітором специфічної фосфодіестерази типу 5 (ФДЕ5) циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) - ферменту, який відповідає за розщеплення цГМФ. Окрім наявності цього ферменту в печеристих тілах статевого члена, ФДЕ5 також присутня в легеневій судинній системі. Таким чином, силденафіл підвищує вміст цГМФ в гладеньком'язових клітинах легеневих судин, що призводить до зниження тонусу останніх. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією це може призвести до вазодилатації легеневого судинного русла і, меншою мірою, до розширення судин системного кровотоку.

Фармакодинамічні ефекти. Дослідження in vitro показали, що силденафіл є селективним щодо ФДЕ5. Його вплив більш потужний саме на ФДЕ5, ніж на інші відомі фосфодіестерази. Його селективність щодо ФДЕ5 у 10 разів вища, ніж щодо ФДЕ6, що бере участь у фотоперетворювальному шляху метаболізму в сітківці, а також у 80 разів вища, ніж щодо ФДЕ1, і у 700 разів вища, ніж щодо ФДЕ2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 і 11. Зокрема, силденафіл має більш ніж у 4000 разів вищу селективність щодо ФДЕ5, ніж до ФДЕ3, цАМФ-специфічної ізоформи фосфодіестерази, що задіяна в регуляції серцевої скоротливості.

Силденафіл спричинює легке і минуще зниження системного артеріального тиску, яке в більшості випадків не має клінічних проявів. Після тривалого застосування дози 80 мг 3 рази на добу пацієнтами із системною гіпертензією середнє зниження рівня систолічного і діастолічного артеріального тиску порівняно з вихідними показниками становило
9,4 мм рт.ст. та 9,1 мм рт.ст. відповідно. Після тривалого застосування дози 80 мг 3 рази на добу пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією спостерігалося менш виражене зниження артеріального тиску (зниження як систолічного, так і діастолічного тиску на
2 мм рт.ст.). При рекомендованій дозі 20 мг 3 рази на добу не спостерігалося зниження ні систолічного, ні діастолічного тиску.

Разове застосування силденафілу у дозі 100 мг перорально у здорових добровольців не призводить до клінічно значущого впливу на показники ЕКГ. Після тривалого застосування у дозуванні 80 мг 3 рази на добу пацієнтами із легеневою артеріальною гіпертензією не спостерігалося клінічно значущого впливу на показники ЕКГ.

У ході дослідження гемодинамічних ефектів разової пероральної дози 100 мг силденафілу у 14 пацієнтів із тяжкою ішемічною хворобою серця (ІХС) (понад 70 % стенозу принаймні однієї коронарної артерії) середні значення систолічного і діастолічного артеріального тиску в стані спокою знизилися на 7 % і 6 % відповідно порівняно з вихідними значеннями. Середній легеневий систолічний артеріальний тиск знизився на 9 %. Силденафіл не впливав на серцевий викид і не погіршував кровотік по стенозованих коронарних артеріях.

У декількох досліджуваних, які проходили 100-відтінковий тест Фарнсворта-Манселла, через 1 годину після прийому 100 мг препарату були виявлені легкі та минущі відмінності в розпізнаванні кольорів (синій/зелений). Ці ефекти зникали через 2 години після застосування препарату. Можливо, механізм цієї зміни у розпізнаванні кольорів пов'язаний із пригніченням ФДЄ6, яка бере участь у фотоперетворювальному каскаді реакцій у сітківці. Силденафіл не впливає на гостроту зору або контрастну чутливість. У ході плацебо-контрольованого дослідження серед невеликої кількості пацієнтів із документально підтвердженою ранньою віковою макулярною дегенерацією (п = 9) силденафіл (разова доза 100 мг) не продемонстрував жодних значних змін у результатах проведених досліджень зору (гострота зору, сітка Амслера, моделювання розпізнавання кольорів світлофора, периметр Хамфрі і фотострес).

Клінічна ефективність та безпечність.

Ефективність для дорослих пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією. Було проведене рандомізоване, подвійне, сліпе, плацебо-контрольоване дослідження за участю 278 пацієнтів із первинною легеневою гіпертензією, легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою із захворюванням сполучної тканини і легеневою артеріальною гіпертензією після хірургічного відновлення вроджених вад серця. Пацієнти були рандомізовані в одну з
4 груп застосування плацебо, силденафілу 20 мг, 40 мг або 80 мг 3 рази на добу.

Силденафіл (або плацебо) був доданий до основної терапії пацієнтів, що могла включати комбінацію з антикоагулянтів, дигоксину, блокаторів кальцієвих каналів, діуретиків або кисню.

Первинною кінцевою точкою була зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 12 тижні порівняно з початковим результатом. Статистично достовірне збільшення дистанції, пройденої за 6 хвилин, спостерігалося при застосуванні усіх доз силденафілу порівняно із застосуванням плацебо. Значущої різниці сили дії силденафілу залежно від величини дози не спостерігалося.

При аналізі за функціональними класами ВООЗ статистично достовірне збільшення пройденої за 6 хвилин дистанції спостерігалося при застосуванні дози 20 мг. Для II і III класів пройдена дистанція збільшилася на 49 м (р = 0,0007) і 45 м (р = 0,0031) відповідно порівняно з плацебо.

Збільшення пройденої дистанції було очевидним після 4 тижнів лікування, і цей ефект зберігався на 8 і 12 тижнях.

Пацієнти досягли статистично достовірного зниження середнього тиску в легеневій артерії при застосуванні усіх доз силденафілу порівняно з тими, хто застосовував плацебо. Ефекти силденафілу не залежали від дози. Вплив силденафілу на смертність невідомий.

Дані щодо довгострокового виживання. Пацієнти, які брали участь в основному дослідженні, відповідали вимогам участі у довгостроковому відкритому продовженні цього дослідження (загальна кількість - 207 пацієнтів). Оцінювання їх виживання протягом тривалого періоду проводилося щонайменше протягом 3 років. У цій популяції показники одно-, дво- та трирічного виживання оцінювалися за методом Каплан-Мейєра та становили відповідно 96 %, 91 % і 82 %. Одно, дво- та трирічне виживання у пацієнтів із
ІІ функціональним класом за класифікацією ВООЗ на початку дослідження становило відповідно 99 %, 91 % і 84 %, а в пацієнтів із ІІІ функціональним класом за класифікацією ВООЗ ці показники на початку дослідження становили відповідно 94 %, 90 % і 81 %.

Ефективність застосування препарату дорослим пацієнтам із легеневою артеріальною гіпертензією (у комбінації з епопростенолом). Було проведене рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження за участю 267 пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією, стан яких був стабілізований за допомогою внутрішньовенного введення епопростенолу. У дослідженні брали участь пацієнти з такими формами легеневої артеріальної гіпертензії, як первинна легенева артеріальна гіпертензія (212/267, 79 %) та легенева артеріальна гіпертензія, асоційована із захворюваннями сполучної тканини
(55/267, 21 %). Пацієнти були рандомізовані до групи застосування силденафілу або плацебо (з фіксованим підбором дози, починаючи з 20 мг до 40 мг, та потім до 80 мг, 3 рази на добу) у комбінації з внутрішньовенним застосуванням епопростенолу.

Первинною кінцевою точкою була зміна дистанції, пройденої за 6 хвилин, на 16 тижні порівняно з вихідним результатом. Статистично достовірне збільшення дистанції, пройденої за 6 хвилин, спостерігалось у групах пацієнтів, які застосовували силденафіл, порівняно із застосуванням плацебо.

Пацієнти, які застосовували силденафіл, досягли статистично достовірного зниження середнього тиску в легеневій артерії порівняно з пацієнтами, які застосовували плацебо. Час до початку клінічного погіршення, що був вторинною кінцевою точкою, визначався як час від рандомізації пацієнтів до появи першого випадку клінічного погіршення (смерть, трансплантація легень, початок терапії босентаном або клінічне погіршення, що вимагало корекції терапії епопростенолом). Застосування силденафілу значно затримувало час до клінічного погіршення легеневої артеріальної гіпертензії порівняно з плацебо (р = 0,0074). У групі плацебо випадки клінічного погіршення спостерігалися у 23 пацієнтів
(17,6 %) порівняно з 8 пацієнтами у групі силденафілу (6 %).

Діти. Було проведено рандомізоване, подвійне сліпе, багатоцентрове плацебо-контрольоване клінічне дослідження в паралельних групах для встановлення оптимальних доз препарату за участю 234 пацієнтів віком від 1 до 17 років із масою тіла ≥ 8 кг. У дослідженні брали участь пацієнти із первинною легеневою артеріальною гіпертензією (33 %) та вторинною легеневою артеріальною гіпертензією, спричиненою вродженими вадами серця (системно-легеневий шунт – 36 %, хірургічна реконструкція – 30 %), які раніше не отримували специфічну терапію для лікування легеневої артеріальної гіпертензії.

Метою дослідження було оцінити ефективність тривалого перорального застосування силденафілу протягом 16 тижнів дітям для підвищення толерантності до фізичного навантаження, що вимірювалося за допомогою кардіопульмонарного навантажувального тесту у пацієнтів, розвиток яких дає можливість виконати цей тест (n=115). Вторинна кінцева точка включала моніторинг гемодинаміки, оцінку симптомів, функціональний клас ВООЗ, зміна базової терапії та показники якості життя. Пацієнти були розподілені в одну з трьох  груп застосування низьких доз (10 мг), середніх (10-40 мг) або високих доз (20-80 мг) силденафілу тричі на добу або плацебо. Дози препарату, що застосовувалися в кожній групі, залежали від ваги тіла. Співвідношення пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію на початку лікування (антикоагулянти, дигоксин, блокатори каналів кальцію, діуретики та/або кисень) було подібним у комбінованій групі застосування силденафілу (47,7 %) та у групі плацебо (41,7 %).

Первинною кінцевою точкою була плацебо-відкоригована зміна піку об’єму спожитого кисню (VO2) у відсотках від базового значення до значення, отриманого на 16 тижні лікування. Пік VO2 вимірювався за допомогою кардіопульмонарного навантажувального тесту у групі, де застосовувались комбіновані дози препарату. Середній базовий рівень значень піку об’єму спожитого кисню VO2 був співставним у групі силденафілу
(17,37-18,03 мл/кг/хв) та був трохи вище, ніж такий у групі плацебо (20,02 мл/кг/хв). Результат основного аналізу (при застосуванні комбінованих доз порівняно з плацебо) не був статистично значущим (р=0,056). Передбачувана різниця між середніми дозами силденафілу та плацебо становила 11,33 % (95% СІ: 1,72-20,94).

Спостерігалося дозозалежне підвищення індексу опору легеневих судин та середнього тиску в легеневій артерії. При застосуванні середніх та високих доз силденафілу було продемонстровано зниження індексу опору легеневих судин та середнього тиску в легеневій артерії на 18 % (95% СІ: 2-32% ) та 27 % (95 % СІ: 14-39 %) порівняно з таким при застосуванні плацебо; застосування низьких доз силденафілу не продемонструвало статистично значущої різниці щодо зниження індексу опору легеневих судин порівняно із застосуванням плацебо, та продемонструвало незначну відмінність щодо зниження середнього тиску в легеневій артерії порівняно із застосуванням плацебо. Спостерігалося підвищення серцевого індексу у всіх групах застосування силденафілу (10 %, 4 % та 15 % при застосуванні низьких, середніх та високих доз силденафілу відповідно) порівняно із застосуванням плацебо.

Лише при застосуванні високих доз силденафілу спостерігалося значне покращення функціонального класу порівняно з плацебо.

Дані за тривалий період дослідження. Пацієнти, які брали участь у плацебо-контрольованому дослідженні, відповідали вимогам участі у тривалому рандомізованому подовженому дослідженні з початковою сліпою фазою після відкритого дослідження застосування низьких, середніх та високих доз силденафілу. Дозволялося проводити підбір дози.

Дані, що охоплюють період більше ніж 7 років після початку дослідження, містять повідомлення про 31 летальний випадок. Летальні випадки траплялися як під час лікування так і під час періоду подальшого спостереження за виживаністю. Частота летальних випадків при застосуванні високих, середніх та низьких доз силденафілу становила 17 %, 12 % та 9 % відповідно. Жоден із летальних випадків не розглядався дослідниками як такий, що пов'язаний із застосуванням препарату. Більшість летальних випадків асоціювалася з 3 або
4 функціональним класом на початку лікування та етіологією легеневої гіпертензії.

Такі дані, отримані у довготривалих дослідженнях, не свідчать про додаткові переваги у покращенні виживаності при застосуванні високих доз силденафілу порівняно з низькими дозами дітям з легеневою артеріальною гіпертензією, тому застосування високих доз силденафілу цій категорії пацієнтів не рекомендується.

Після 1 року від початку плацебо-контрольованого дослідження була проведена оцінка піку VO2. У 59 % від загальної кількості пацієнтів, які застосовували Ревацио та розвиток яких дає можливість виконати кардіопульмонарний навантажувальний тест, не спостерігалося зниження піку VO2 порівняно з початковим рівнем. Аналогічно, у 123 із 174 пацієнтів (71 %), які застосовували силденафіл протягом плацебо-контрольованого дослідження, функціональний стан за класифікацією ВООЗ підтримувався на одному рівні або покращився після 1 року.

 

Фармакокінетика.

Всмоктування. Силденафіл швидко всмоктується. Максимальна концентрація препарату у плазмі крові досягається в межах від 30 до 120 хвилин (у середньому 60 хвилин) від моменту перорального застосування препарату натще. Середня абсолютна біодоступність при пероральному застосуванні становить 41 % (діапазон – 25-63 %). Після перорального застосування силденафілу в діапазоні доз від 20 до 40 мг 3 рази на добу AUC і Cmax підвищуються пропорційно дозі. Після застосування дози 80 мг 3 рази на добу спостерігається вище збільшення концентрації силденафілу в плазмі крові, ніж збільшення, пропорційне дозі. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією біодоступність силденафілу після застосування у дозі 80 мг 3 рази на добу є в середньому на 43 %
(90 % ДІ: 27 % - 60 %) вищою порівняно з біодоступністю при застосуванні менших доз.

При застосуванні силденафілу під час прийому їжі швидкість всмоктування уповільнюється. У таких умовах середня затримка Tmax становить 60 хвилин, а середнє зниження Cmax - 29 %, хоча ступінь абсорбції суттєво не змінюється (AUC знизилася на 11 %).

Розподіл. Середній рівноважний об’єм розподілу силденафілу становить 105 л, що вказує на його розподіл у тканинах. Після перорального застосування силденафілу у дозі
20 мг 3 рази на добу середня максимальна загальна концентрація силденафілу в плазмі крові у рівноважному стані становить близько 113 нг/мл. Силденафіл та його основний циркулюючий N-десметил метаболіт приблизно на 96 % зв'язуються з білками плазми. Зв'язування з білками не залежить від загальної концентрації препарату.

Біотрансформація. Силденафіл метаболізується переважно печінковими мікросомальними ізоферментами CYP3A4 (основний шлях) та CYP2C9 (другорядний шлях). Основний циркулюючий метаболіт є результатом N-деметилювання силденафілу. Цей метаболіт, подібно до силденафілу, має селективність до фосфодіестерази, а його активність in vitro щодо ФДЕ5 становить приблизно 50 % активності лікарського засобу. N-десметил метаболіт далі метаболізується з періодом напіввиведення близько 4 годин. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією концентрація N-десметил метаболіту у плазмі крові становить приблизно 72 % від концентрації силденафілу після застосування дози 20 мг 3 рази на добу (фармакологічна дія метаболіту становила 36 % від дії силденафілу). Подальший вплив на ефективність невідомий.

Елімінація. Загальний кліренс силденафілу становить 41 л/годину з термінальним періодом напіввиведення 3-5 годин. Після перорального або внутрішньовенного введення силденафіл виводиться у вигляді метаболітів переважно з фекаліями (близько 80 % від введеної пероральної дози) і у меншій кількості з сечею (приблизно 13 % від введеної пероральної дози).

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Здорові добровольці літнього віку (65 років і старші) мали знижений кліренс силденафілу, що призводило до підвищення на 90 % концентрації у плазмі крові силденафілу та активного N-десметил метаболіту порівняно з аналогічними показниками у молодших здорових добровольців (віком 18-45 років). У зв'язку з віковими відмінностями у зв'язуванні з білками плазми крові відповідне підвищення концентрації вільного силденафілу в плазмі крові становить приблизно 40 %.

Ниркова недостатність. У добровольців із легкою та помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну = 30-80 мл/хв) після застосування разової пероральної дози 50 мг силденафілу фармакокінетика останнього не змінювалася. У добровольців із тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв) кліренс силденафілу був знижений, що призвело до середнього збільшення AUC і Cmax на 100 % і 88 % відповідно порівняно з аналогічними показниками у добровольців тієї ж вікової категорії без ниркової недостатності. Крім того, у досліджуваних із тяжкою нирковою недостатністю значення AUC і Cmax N-десметил метаболіту були достовірно підвищеними на 200 % і 79 % відповідно порівняно з такими показниками у досліджуваних з нормальною функцією нирок.

Печінкова недостатність. У добровольців з легким та помірним цирозом печінки (клас А
і В за класифікацією Чайлд-П’ю) кліренс силденафілу був зменшений, що призвело до збільшення AUC (85 %) і Cmax (47 %), порівняно з аналогічними показниками у добровольців тієї ж вікової категорії без печінкової недостатності. Крім того, у досліджуваних із тяжкою печінковою недостатністю значення AUC і Cmax N-десметил метаболіту були достовірно підвищені до 154 % і 87 % відповідно, ніж у досліджуваних із нормальною функцією печінки.

Фармакокінетика силденафілу у пацієнтів із тяжким порушенням функції печінки не досліджувалася.

Фармакокінетика у популяціях. У пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією при застосуванні препарату у досліджуваному діапазоні доз 20-80 мг 3 рази на добу середні рівноважні концентрації були на 20-50 % вищими, ніж у здорових добровольців. Спостерігалося також зростання рівнів Cmin у 2 рази, порівняно з такими у здорових добровольців. Ці дані свідчать про нижчий кліренс та/або вищу біодоступність силденафілу при пероральному застосуванні пацієнтами з легеневою артеріальною гіпертензією, ніж у здорових добровольців.

Діти. Аналіз фармакокінетичного профілю силденафілу у пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, продемонстрував, що експозиція лікарського засобу у дітей залежить від маси тіла. Період напіврозпаду силденафілу в плазмі крові становив
4,2-4,2 години при масі тіла 10-70 кг, та не демонстрував будь-яких відмінностей, що могли би бути клінічно значущими. Сmax після разового застосування 20 мг силденафілу перорально становила 49, 104 та 165 нг/мл для пацієнтів із масою тіла 70, 20 та 10 кг відповідно. Сmax після разового застосування 10 мг силденафілу перорально становила 24, 53 та 85 нг/мл для пацієнтів із масою тіла 70, 20 та 10 кг відповідно. Тmax становив приблизно 1 годину та практично не залежав від маси тіла.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі, двоопуклі, вкриті плівковою оболонкою таблетки від білого до майже білого кольору, з тисненням «RVT 20» з одного боку і «Pfizer» – з іншого.

 

Термін придатності. 5 років.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 15 таблеток у блістері, по 6 блістерів у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Пфайзер Пі.Джі.Ем., Франція/

Pfizer PGM, France.

 

Місцезнаходження.

Зоне Індастріале, 29 роут дес Індастріс, 37530 Посе-сюр-Сіс, Франція/