КОНВУЛЕКС

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Г.Л. Фарма ГмбХ (виробник, відповідальний за випуск продукту), Австрія

Міжнародна непатентована назва: Valproic acid

АТ код: N03AG01

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 100 мг/мл по 5 мл в ампулах № 5

Діючі речовини: 1 ампула (5 мл) містить 500 мг натрію вальпроату (еквівалентно 433,9 мг вальпроєвої кислоти); 1 мл розчину містить 100 мл натрію вальпроату

Допоміжні речовини: Натрію гідрофосфат додекагідрат; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група: Протисудомні засоби

Показання: Для тимчасового лікування епілепсії у дорослих і дітей як заміна пероральної форми у разі тимчасової неможливості приймати лікарський засіб перорально.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 5 років

Номер реєстраційного посвідчення: UA/6595/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

КОНВУЛЕКС

(CONVULEX)

 

 

Склад:

 діюча речовина: 1 ампула (5 мл) містить 500 мг натрію вальпроату (еквівалентно 433,9 мг вальпроєвої  кислоти); 1 мл розчину містить 100 мл натрію вальпроату;

допоміжні речовини: натрію гідрофосфат додекагідрат; натрію гідроксид; вода для ін’єкцій. 

 

Лікарська форма.   Розчин для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Протиепілептичні засоби. Кислота вальпроєва.

Код АТС. Код АТС N03А G01.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

 Для тимчасового лікування епілепсії у дорослих і дітей як заміна пероральної форми у разі тимчасової неможливості приймати лікарський засіб перорально. 

 

Протипоказання.

 • Підвищена чутливість до вальпроату, дивальпроату, вальпроміду або до будь-якого з компонентів лікарського засобу в анамнезі.

• Гострий гепатит.

• Хронічний гепатит.

• Випадки тяжкого гепатиту в індивідуальному або сімейному анамнезі пацієнта, особливо спричинені лікарськими препаратами.

• Печінкова порфірія.

• Комбінація з мефлохіном і екстрактом звіробою (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). 

 

Спосіб застосування та дози.

 Як проста заміна лікування:

• через 4-6 годин після останнього прийому   таблетованої форми препарату рекомендоване внутрішньовенне введення натрію вальпроату в 0,9 % розчині натрію хлориду для ін’єкцій,

• або у вигляді постійної інфузії протягом 24 годин,

• або розподіливши на 4 інфузії на добу, протягом 1 години кожна, у попередньому дозуванні (середня звичайна доза: 20-30 мг/кг/добу).

При необхідності швидкого досягнення і підтримання ефективної концентрації у плазмі крові:

внутрішньовенна ін’єкція протягом 5 хв у дозі 15 мг/кг болюсно; потім – постійна інфузія зі швидкістю потоку 1 мг/кг/год, поступово коригуючи швидкість введення для забезпечення рівня вальпроату у крові приблизно 75 мг/л. Після чого швидкість введення змінюють залежно від клінічного захворювання, стану пацієнта.

Після закінчення інфузії відновлення лікування пероральною формою одразу компенсує кількість виведеного засобу. При цьому або використовується попереднє дозування, або спочатку вводиться відкоригована доза.

Для дітей старше 2 місяців рекомендується розпочинати внутрішньовенне введення або інфузійну терапію з розрахунку 0,8-1,35 мг/кг/год.

Рекомендовані середні добові дози:

–   20 мг натрію вальпроату/кг маси тіла для осіб середнього і літнього віку,

–   25 мг натрію вальпроату/кг маси тіла для підлітків,

–   30 мг натрію вальпроату/кг маси тіла для дітей.

Ввести препарат необхідно протягом 24 години після приготування розчину.

Слід використовувати такі розчини для приготування інфузійного розчину Конвулексу: ізотонічний розчин натрію хлориду; розчин глюкози 5 %; розчин Рінгера лактатний. 

 

Побічні реакції.

Для оцінювання рівня побічних ефектів були застосовані наступні критерії частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 to <1/10), нечасто (≥1/1000 to <1/100), поодинокі (≥1/10000 to <1/1000), рідкісні (<1/10000).

Ізольована і помірна гіперамоніємія без змін з боку показників функції печінки або без клінічних проявів, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, не має призводити до припинення лікування.

З боку системи кровотворення та лімфатичної системи. Збільшення кількості кровотеч. Рідко проявляється тромбоцитопенія (особливо у дітей) або лейкопенія, які часто зникають навіть при продовженні терапії, але повністю минають, коли застосування вальпроєвої кислоти припиняється. У деяких випадках пошкодження кісткового мозку може призвести до лімфопенії, нейтропенії, панцитопенії чи анемії.

Препарат знижує концентрацію фібриногену і фактора коагуляції VIII та пригнічує другу фазу агрегації тромбоцитів, що збільшує тривалість кровотеч.

Існують поодинокі повідомлення про випадки зниження концентрації фібриногену без клінічних ознак, такі порушення з’являлись на тлі застосування великих доз препарату.

Зміни лабораторних показників: АСТ, АЛТ, ЛДГ, лужної фосфатази, амілази. Ці зміни можуть бути дозозалежними та транзиторними, вимагають здійснення контролю та корекції лікування (зменшення дози або відміни препарату) залежно від їх характеру та ступеня інтенсивності (наприклад припинення лікування, якщо рівні печінкових трансаміназ більше ніж втричі перевищують верхню межу норми).

Аплазія червоного кісткового мозку, у тому числі істинна еритроцитарна аплазія, макроцитоз.

З боку кістково-м'язової системи та сполучної тканини.

Зниження мінеральної щільності кісткової тканини, остеопенія, остеопороз, переломи.

З боку нервової системи. Можливе виникнення головного болю, сонливості, тремору, парестезії. Інколи проявляються спастичність та атаксія, дратівливість та гіперактивність, галюцинації, дзвін у вухах. Також повідомлялося про часткову та повну втрату слуху, але зв'язок із застосуванням препаратів, що містять вальпроєву кислоту, не доведений.

Нечасто – атаксія.

Порушення свідомості та ступор з’являються через збільшення частоти нападів і можуть призводити до енцефалопатії. Ці порушення проявляються у випадку швидкого збільшення дози препарату або застосування множинної протиепілептичної терапії (особливо з фенобарбітуратом), порушення зазвичай минають, коли терапія припиняється або знижується доза препарату.

Якщо застосування вальпроату у комбінації з іншими протиепілептичними засобами (особливо фенітоном) триває довгий час, спостерігаються порушення діяльності мозку (енцефалопатія): збільшення кількості нападів, ступор, міастенія (м’язова гіпотонія), порушення рухової діяльності (хореєподібна дискінезія), зміни в електроенцефалограмі.

Інколи спостерігається деменція з церебральною атрофією, яка минає при припиненні терапії вальпроатом. Також повідомлялося про тимчасові прояви хвороби Паркінсона під впливом препарату.

Вертиго, екстрапірамідні розлади, психічне та емоційне збудження, зокрема у дітей на початку лікування, у виняткових випадках – розлади мовлення; повідомлялося про випадки гіперамоніємії, що супроводжувалася неврологічними симптомами (які навіть можуть прогресувати до розвитку коми), які вимагають додаткових аналізів.

У дітей, чиї матері хворіють на епілепсію, спостерігалася затримка психомоторного розвитку. Однак не можна чітко вказати на причинно-наслідковий зв'язок між генетичними, соціальними, екологічними факторами, захворюваннями матері та протиепілептичною терапією.

З боку шлунково-кишкового тракту. Панкреатит. Залежно від дози може змінюватися вага, підвищуватись апетит або наступати анорексія, порушення відчуття смаку. Інколи спостерігалися підвищення виділення слини, діарея, блювання, гикавка. На початку терапії вальпроатом можуть проявлятися нудота, біль в епігастральній ділянці, але це не є показником припинення терапії.

З боку нирок та сечогінної системи. Нетримання сечі, ураження нирок, особливо у дітей. Після застосування Конвулексу описані випадки виникнення дефіциту карнітину. Проявами цього дефіциту є переважно втомлюваність, астенія та міальгія. У випадку виникнення подібних симптомів слід запідозрити виникнення дефіциту карнітину, спричиненого вальпроєвою кислотою. Існують поодинокі повідомлення про синдром Фанконі (метаболічний ацидоз, фосфатурія, аміноацидурія, глюкозурія), що минає після відміни терапії вальпроатом.

З боку печінки. Ізольована і помірна гіперамоніємія без змін з боку показників функції печінки, або без клінічних проявів, особливо при терапії кількома лікарськими засобами, не має призводити до припинення лікування.

З боку шкірних покривів. Втрата волосся та набряки. Мультиформна еритема, висипи на шкірі, несистемний або системний червоний вовчак.

Випадкове потрапляння в артерію або непряме венозне застосування може призвести до пошкодження тканин. Застосування терапії вальпроатом інколи призводить до таких шкірних реакцій як еритема. Також повідомлялося про зміни у механізмах імунологічного захисту (васкуліт). Алергічні реакції також можуть проявлятись. Існують поодинокі повідомлення про серйозні пошкодження шкіри (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроз або синдром Лайелла).

З боку ендокринної системи. Рідко повідомлялося про можливе підвищення тестостерону. Крім того, може спостерігатися розвиток аменореї і порушення менструального циклу.

Загальні порушення. Рідко проявляються місцеві реакції, запалення у місці введення розчину, неспецифічний біль, швидкоплинна нудота і дрімота через кілька хвилин після введення препарату. Ангіоневротичний набряк, реакція на препарат, яка супроводжується еозинофілією та системними симптомами (DRESS).

Гепатобіліарні порушення. Залежно від дози можуть спостерігатися порушення діяльності печінки (іноді з летальним наслідком). Високий ступінь ризику уражень печінки у дітей, особливо якщо їм призначена множинна протиепілептична терапія.

З метою попередження уражень печінки та підшлункової залози пацієнтів слід оглядати на наявність наступних симптомів: зменшення протиепілептичного ефекту, збільшення кількості нападів, постійні скарги на слабкість, апатію, анорексію, летаргію, нудоту, блювання, біль у черевній порожнині, набряки окремих частин або всього тіла, порушення свідомості та рухової діяльності.

Були повідомлення про поодинокі випадки ураження підшлункової залози з летальними наслідками.

Особливо слід контролювати стан дітей. У випадку прояву цих симптомів детальне медичне обстеження має супроводжуватися лабораторними аналізами.

З боку репродуктивної системи. Ризик тератогенних ефектів. Існують поодинокі повідомлення про можливість виникнення полікістозу яєчників. Безпліддя чоловіків. Гіпонатріємія, синдром недостатньої секреції антидіуретичного гормона. Існують повідомлення про виникнення аменореї та порушення регулярності менструального циклу. 

 

Передозування.

 Клінічним проявом гострого масивного передозування є кома, більш або менш глибока, яка супроводжується гіпотонією м’язів, гіпорефлексією, міозом, пригніченням дихання та явищами метаболічного ацидозу.  

Описані також кілька випадків підвищення внутрішньочерепного тиску, пов’язані з набряком головного мозку.

Невідкладна допомога в умовах стаціонару має включати підтримання ефективного діурезу, ретельний нагляд за станом серцево-судинної та дихальної систем. У дуже серйозних випадках проводять діаліз. Для відновлення свідомості ефективним є застосування внутрішньовенно налоксону.

Прогноз при передозуванні зазвичай сприятливий. Однак описані кілька випадків передозування, які закінчилися летально.          

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

 Вагітність

За наявними даними не рекомендується застосовувати вальпроат натрію під час усього періоду вагітності, а також жінкам репродуктивного віку, які не застосовують ефективні методи контрацепції.

Ризик виникнення вроджених вад розвитку плода, спричинених вальпроатом натрію, у вагітних жінок, які приймають цей препарат, у 3-4 рази вищий, ніж серед загальної групи, в якій він становить 3 %. Найчастіше спостерігаються вади, пов’язані з порушенням закриття ембріональної нервової трубки (приблизно 2-3 %), лицьова дисморфія, щілини губи та піднебіння, краніостеноз, вади розвитку серця, нирок та органів сечостатевої системи, а також деформації кінцівок.

Найважливішими факторами ризику виникнення подібних вроджених вад розвитку є застосування препарату у дозах, що перевищують 1000 мг/на добу, та комбіноване застосування з іншими протиепілептичними засобами.

Наявні епідеміологічні дані не вказують на зниження загального коефіцієнта розумового розвитку у дітей, матері які застосовували вальпроат натрію під час вагітності. Однак у цих дітей зафіксовано незначне уповільнення розвитку мовлення та/або значно частіше відвідання логопеда чи застосування коригувальних заходів. Крім цього, описано кілька випадків аутизму та пов’язаних з цим розладів у дітей, матері яких під час вагітності приймали вальпроат натрію in utero. Необхідно проводити додаткові дослідження для того, щоб підтвердити чи спростувати усі ці дані.

Маніакальні епізоди біполярних розладів.

Препарат не слід застосовувати під час вагітності та жінкам репродуктивного віку (застосовувати, якщо  необхідно, наприклад у ситуаціях, коли інші методи лікування неефективні або не переносяться). Жінкам репродуктивного віку слід використовувати ефективну контрацепцію під час лікування.

Якщо жінка планує вагітність.

Якщо жінка планує вагітність, необхідно розглянути можливість застосування інших методів лікування.

Якщо не можна уникнути застосування вальпроату натрію (або немає альтернативи),   рекомендується приймати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та надавати перевагу застосуванню форм пролонгованої дії, а якщо це неможливо, то розподілити дозу на кілька прийомів, щоб уникнути досягнення максимальних концентрацій вальпроєвої кислоти у плазмі крові.

Дотепер не отримано доказів, що підтверджують ефективність додаткового застосування фолієвої кислоти жінкам, які під час вагітності приймали вальпроат натрію. Однак   враховуючи позитивний вплив фолієвої кислоти в інших клінічних ситуаціях, її можна призначати у дозі 5 мг/на добу за місяць до та протягом перших 2 місяців після зачаття. Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

Період вагітності.

Якщо немає іншої можливості, крім продовження лікування вальпроатом натрію (або не існує альтернативи), рекомендується застосовувати препарат у мінімальній ефективній добовій дозі та, у разі можливості, уникати доз, що перевищують 1000 мг/на добу.

Незалежно від того, приймає пацієнтка фолієву кислоту чи ні, спеціальне обстеження на наявність вад розвитку плода буде однаковим.

Перед пологами.

У матерів перед пологами слід провести коагуляційні тести, зокрема визначити кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі крові та час згортання крові (активований частковий тромбопластиновий час (аЧТЧ)).

У новонароджених.

У новонароджених, матері яких приймали цей лікарський засіб у період вагітності, може виникати геморагічний синдром, не пов’язаний із дефіцитом вітаміну К.

Нормальні показники гемостазу у матері не виключають можливості порушення гемостазу у новонародженого. Тому у новонародженого обов`язково визначають кількість тромбоцитів, рівень фібриногену у плазмі та аЧТЧ.

Крім цього, повідомлялося про випадки   гіпоглікемії у новонароджених протягом першого тижня життя.

Період годування груддю

Екскреція вальпроату натрію у грудне молоко є досить низькою. Однак, враховуючи питання, які постають у зв’язку з наявними даними про уповільнення розвитку мовлення у немовлят, матері яких під час вагітності приймали цей препарат in utero (див. вище), пацієнткам краще відмовитися від годування груддю. 

 

Діти.

 У дітей віком до 3 років рекомендується застосовувати вальпроат лише у вигляді

монотерапії, попередньо ретельно зваживши терапевтичну користь від лікування та ризик ушкодження печінки і виникнення панкреатиту у пацієнтів, які належать до цієї вікової групи.

Дітям слід уникати одночасного призначення похідних саліцилатів, оскільки при цьому зростає ризик виникнення гепатотоксичних явищ та кровотечі. 

 

Особливості застосування.

 Застереження

Початок застосування протиепілептичного препарату іноді може супроводжуватися поновленням епілептичних нападів або виникненням тяжчих нападів чи розвитком у хворого нових типів нападів, незалежно від спонтанних флуктуацій, що спостерігаються при деяких епілептичних станах. У випадку застосування вальпроату це насамперед стосується внесення змін до схеми комбінованої терапії протиепілептичними препаратами або препаратами фармакокінетичної взаємодії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), токсичності (захворювань печінки або енцефалопатії –

див. розділ «Побічні реакції») або передозування.

В організмі людини діюча речовина препарату перетворюється на вальпроєву кислоту, тому не слід застосовувати одночасно інші препарати, які піддаються такій же трансформації, щоб уникнути передозування вальпроєвої кислоти (наприклад дивальпроат, вальпромід).

Конвулекс слід застосовувати з великою обережністю у таких випадках: лікування немовлят, які потребують додаткового застосування протиепілептичних засобів, лікування дітей та підлітків з супутніми захворюваннями і важкою формою нападів, пошкодження кісткового мозку, вроджений дефіцит ферментів, гіпопротеїнемія, системний червоний вовчак.

Ризик розвитку локального некрозу тканин

Препарат слід вводити лише внутрішньовенним шляхом. Внутрішньом’язові ін’єкції цього лікарського засобу робити не можна.

Порушення функції печінки

Умови виникнення.

Існують поодинокі повідомлення про тяжкі, а іноді й летальні випадки ураження печінки.

Групу підвищеного ризику становлять немовлята та діти віком до 3 років із тяжкою епілепсією, особливо епілепсією, пов’язаною з ушкодженням головного мозку, затримкою психічного розвитку та/або вродженим метаболічним чи дегенеративним захворюванням нервової системи. У дітей старше 3 років частота таких ускладнень значно зменшується та поступово знижується з віком.

У переважній більшості випадків таке ушкодження печінки спостерігалося протягом перших 6 місяців лікування, зазвичай протягом 2-12 тижнів, та найчастіше при комплексній протиепілептичній терапії.

Можливі ознаки.

Рання діагностика ґрунтується переважно на клінічних симптомах. Насамперед слід брати до уваги два типи симптомів, які можуть передувати появі жовтяниці, особливо у пацієнтів групи ризику (див. «Умови виникнення»):

·                     загальні неспецифічні симптоми, такі як астенія, анорексія, втомлюваність, сонливість, які зазвичай виникають раптово та іноді супроводжуються багаторазовим   блюванням і болем у животі;

·                     рецидив епілептичних нападів, незважаючи на належне дотримання курсу лікування.

Рекомендується поінформувати пацієнта (а якщо це дитина, то її батьків) про те, що при появі таких клінічних симптомів слід негайно звернутися до лікаря. Крім клінічного обстеження, необхідно невідкладно провести функціональні печінкові проби.

Виявлення.

Протягом перших 6 місяців лікування необхідно періодично перевіряти функцію печінки. Серед традиційних аналізів найважливішими є тести, що відображають білково-синтетичну функцію печінки, зокрема рівень протромбіну. При виявленні занадто низького рівня протромбіну, особливо якщо це супроводжується змінами в інших лабораторних показниках (значне зниження рівня фібриногену та факторів зсідання крові, підвищення рівня білірубіну та рівнів трансаміназ – див. розділ «Особливості застосування») лікування вальпроатом слід припинити. Слід припинити застосування похідних саліцилатів, якщо ці препарати призначені одночасно, оскільки вони використовують ті ж самі шляхи метаболізму.

Панкреатит.

Вкрай рідко спостерігалися випадки панкреатиту, які іноді закінчувалися летально. Ці випадки не залежали від віку хворого та тривалості лікування. Групу особливого ризику становлять діти молодшого віку.

Панкреатит, який супроводжується негативними наслідками, найчастіше спостерігається у дітей молодшого віку або у пацієнтів з тяжкою епілепсією, ушкодженням головного мозку або у пацієнтів, які приймають комплексну протиепілептичну терапію.

Якщо панкреатит супроводжується печінковою недостатністю, ризик виникнення летальних випадків значно зростає.

Запобіжні заходи при застосуванні.

Лабораторне дослідження функції печінки слід проводити перед початком лікування  (див. розділ «Протипоказання») та періодично протягом перших 6 місяців лікування, особливо у пацієнтів, які належать до групи ризику (див. розділ «Особливості застосування»).

При лікуванні цим препаратом, особливо на початку, як і при лікуванні іншими протиепілептичними засобами, може спостерігатися ізольоване та тимчасове помірне підвищення рівнів трансаміназ без будь-яких клінічних проявів.

У цьому випадку рекомендується провести повне лабораторне обстеження (зокрема визначити рівень протромбіну) і, можливо, переглянути дозування препарату та провести повторні аналізи залежно від рівня змін показників.

У пацієнтів з нирковою недостатністю слід враховувати можливість підвищення концентрації вільної форми вальпроєвої кислоти у плазмі крові та відповідно зменшити дозу препарату.

У пацієнтів з гострим абдомінальним болем чи такими шлунково-кишковими симптомами, як нудота, блювання та/або анорексія слід провести диференціальну діагностику з панкреатитом і при підвищенні рівнів трансаміназ негайно відмінити препарат та вжити альтернативних терапевтичних заходів.

Цей лікарський засіб не рекомендується застосовувати пацієнтам із дефіцитом ензимів. У таких хворих були описані випадки гіперамоніємії, які супроводжувалися ступором чи комою.

У дітей з нез’ясованими симптомами з боку печінки та шлунково-кишкового тракту (анорексія, блювання, випадки цитолізу), летаргією або комою в анамнезі, із затримкою розумового розвитку, у випадку летального наслідку немовляти або дитини в сімейному анамнезі до початку лікування вальпроатом необхідно провести дослідження метаболізму, особливо тест на амоніємію натщесерце та після прийому їжі.

Хоча при лікуванні вальпроатом порушення функції імунної системи спостерігалося вкрай рідко, слід ретельно зважити потенційну користь від застосування вальпроату та потенційний ризик при призначенні препарату хворим на системний червоний вовчак.

Перед початком лікування пацієнтів слід попередити про ризик збільшення маси тіла, а також вжити відповідних заходів, переважно дієтичного характеру, щоб звести це явище до мінімуму.

Починаючи лікування, необхідно переконатися у відсутності вагітності у жінок репродуктивного віку, а також у тому, що вони користувалися ефективними засобами контрацепції перед початком лікування (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Негайне припинення застосування препарату має бути в наступних випадках:

загальне нездужання невідомого походження; клінічні ознаки печінкових або підшлункових розладів або збільшення кількості кровотеч; підвищення рівня печінкових трансаміназ  у

2-3 рази, навіть при відсутності клінічних ознак слід пам’ятати про можливість ферментативної індукції, спричиненої супутніми препаратами; незначне (у 1½-2 разів) збільшення печінкових трансаміназ, що супроводжуються ознаками грипу з високою температурою; порушення коагуляції крові (зменшення фібриногену та коагуляційних факторів). Якщо є підозра на серйозне порушення функціонування печінки, застосування всіх інших препаратів, що можуть призвести до схожих ефектів (наприклад саліцилати), теж необхідно припинити.

Самогубство, думки про самогубство:

У деяких випадках прийому протиепілептичних препаратів повідомлялося про суїцидальну поведінку пацієнтів. Результати мета-аналізу рандомізованого дослідження протиепілептичних препаратів  із застосуванням плацебо також  доводять існування невеликого ризику суіцидальної поведінки. Механізм цього ризику невідомий і наявні дані не виключають можливість суїцидальної поведінки у пацієнтів, які приймають Конвулекс.  Саме тому пацієнти мають бути під постійним наглядом щодо проявів суїцидальної поведінки.

Інші застереження.

Під час застосування препарату може підвищитись рівень сироватки аміаку (гіперамонемія).  Якщо з’являються такі симптоми як апатія, сонливість, нудота або гіпотонія, збільшення частоти нападів, то рівень аміаку та вальпроєвої кислоти слід перевірити, якщо рівень підвищений, доза препарату може бути знижена. У випадку наявності ферментативної недостатності циклу формування сечовини в анамнезі пацієнта клінічне обстеження порушень обміну речовин слід провести до призначення вальпроату.

Слід зазначити, що як і при застосуванні інших протиепілептичних препаратів, підвищення рівня трансамінази без клінічних ознак може з’явитися і на початку терапії вальпроатом.  У деяких випадках може спостерігатися  незначна нудота, інколи з блюванням та анорексією, що проходять самі по собі.  Якщо побічні ефекти не пов’язані з передозуванням препарату, застосування конвулексу слід зупинити. Перед початком хірургічних втручань або при спонтанних кровотечах та гематомах параметри коагуляції мають бути перевіреними.  Рекомендований контроль за рівнем протромбіну, якщо антагоніст вітаміну К призначають разом із вальпроатом. Особливу увагу слід приділити пацієнтам із захворюваннями кісткового мозку.

Карбапенеми:  не рекомендоване сумісне застосування натрію вальпроату або препаратів, що містять вальпроєву  кислоту, з карбапенемами.

Застосування при маніакальних епізодах біполярних розладах:

якщо препарати літію протипоказані, то застосовують Конвулекс. 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

 На початку терапії вальпроатом, у великих дозах або у комбінації з іншими препаратами, що впливають на діяльність нервової системи, можуть з’являтися такі ознаки порушення ЦНС як сонливість або порушення свідомості. Конвулекс впливає на здатність керувати автотранспортом, тому пацієнтам слід утриматися від керування автотранспортом та роботи зі складними механізмами на період лікування.  

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

 Одночасне застосування з препаратами, які можуть спричиняти судоми або знижувати судомний поріг, не рекомендоване чи взагалі протипоказане, залежно від можливого ризику. До таких препаратів належить більшість антидепресантів (іміпраміни, селективні інгібітори захоплення серотоніну), нейролептики (фенотіазини та бутирофенони), мефлохін (див. нижче), бупропріон, трамадол.

Протипоказані комбінації:

–        з мефлохіном: ризик виникнення епілептичних нападів у хворих на епілепсію через посилення   метаболізму вальпроєвої кислоти та конвульсантним ефектом мефлохіну;

–        з препаратами звіробою: ризик зниження концентрації протиепілептичного препарату у плазмі крові та зменшення його ефективності.

Комбінації, що не рекомендуються:

–        з ламотриджином: підвищений ризик виникнення серйозних реакцій з боку шкіри (синдром токсичного епідермального некролізу). Крім того, підвищення концентрації ламотриджину у плазмі крові (його метаболізм у печінці уповільнюється під дією вальпроату).

Якщо така комбінація необхідна, потрібно ретельно спостерігати за станом пацієнта.

Вплив інших препаратів на натрію вальпроат.

Фермент-індукційні протиепілептичні засоби, такі як фенобарбітал, примідон, фенітоїн та карбамазепін при сумісному застосуванні прискорюють виведення вальпроєвої кислоти з організму, зменшують її рівень у плазмі крові, що знижує ефективність препарату.

Фелбамат при сумісному застосуванні призводить до підвищення концентрації вільного вальпроату (до 18 %).

Мефлохін при сумісному застосуванні прискорює метаболізм натрію вальпроату і має конвульсивний ефект та стимулює виникнення епілептичних нападів.

Через пригнічення печінкового метаболізму концентрація вальпроату у плазмі крові може підвищуватись при сумісному застосуванні з циметидином та еритроміцином.

Сумісне застосування з флуоксетином також призводить до підвищення рівня вальпроєвої кислоти, однак відомі випадки її зниження.

Зниження вальпроєвої кислоти на 60-100 % за 2 дні спостерігається при сумісному застосуванні з карбапенемами. Слід уникати сумісного застосування цих препаратів.

У випадку одночасного застосування вальпроату і препаратів, що зв’язуються з протеїнами плазми (ацетилсаліцилова кислота), концентрація вільного вальпроату у плазмі крові зростає (кислота витісняє вальпроат зі зв’язку його з білками крові). Застосування вальпроату та ацетилсаліцилової кислоти у знеболювальних дозах також слід уникати, особливо дітям та немовлятам.

З топіраматом: ризик виникнення гіперамоніємії або енцефалопатії, які зазвичай пояснюються дією вальпроєвої кислоти, при одночасному застосуванні з топіраматом.

Рекомендований посилений клінічний та лабораторний контроль на початку лікування та у випадку появи будь-яких симптомів, які можуть вказувати на виникнення цих явищ.

З рифампіцином: ризик судом у зв`язку з прискоренням печінкового метаболізму вальпроату рифампіцином. Клінічний і лабораторний моніторинг, а також, можливо, коригування дози протисудомного засобу протягом лікування рифампіцином і після його припинення.

З зідовудином: ризик посилення побічних дій зідовудину, зокрема гематологічних ефектів, у зв`язку зі сповільненням його метаболізму вальпроєвою кислотою. Регулярний клінічний і лабораторний моніторинг. Для перевірки на предмет анемії протягом перших 2 місяців застосування цієї застосування цієї комбінації слід здійснювати аналіз крові.

Комбінації, які слід брати до уваги.

З німодипіном (перорально, та, як екстраполяція, парентерально): посилення гіпотензивного ефекту німодипіну через підвищення його концентрації у плазмі крові (зниження його метаболізму під дією вальпроату).

З літієм: не впливає на рівень літію у плазмі крові.

З пероральними контрацептивами: Конвулекс не спричиняє індукції ферментів, тому він не знижує ефективності естроген-прогестагенів у жінок, які застосовують гормональні засоби контрацепції.

Вплив натрію вальпроату на інші препарати.

Збільшення концентрації фенобарбіталу, спричинене одночасним застосуванням з вальпроатом, має важливе клінічне значення, оскільки підвищується ризик седативного ефекту особливо у дітей. У такому випадку слід зменшити дозу фенобарбіталу або примідону. Слід проводити обстеження протягом перших 15 днів застосування препаратів.

Концентрація вільного фенітоніну (концентрація активного, незв’язаного з білками крові) також підвищується під впливом вальпроату, однак загальний рівень фенітоніну у плізмі крові може залишатися незмінним. У результаті збільшується ризик седативного ефекту (майже пошкодження мозку).

При одночасному застосуванні з карбамазепіном вальпроат потенціює токсичний ефект карбамазепіну. Слід проводити клінічні та лабораторні дослідження показників перед початком терапії, при необхідності дози можуть бути зміненими.

З азтреонамом є ризик виникнення судом через зниження концентрації вальпроєвої кислоти у плазмі крові.
Натрію вальпроат послаблює метаболізм ламотригіну і прискорює його період напіввиведення. Дозування ламотригіну слід відкоригувати у разі необхідності. Сумісне застосування препаратів може призводити до розвитку шкірних реакцій, особливо у період перших 6 тижнів сумісного застосування. Рекомендоване припинення сумісного застосування до періоду зникнення цих симптомів.

Вальпроєва кислота підвищує рівень фелбамату у плазмі крові майже на 50 %.

При одночасному застосуванні вальпроату з бензодіазепінами, барбітуратами та нейролептиками, інгібіторами моноамінооксидази та антидепресантами посилюється психотропний ефект препаратів. У таких випадках слід провести клінічні тести та визначити відповідну дозу індивідуально.

Вальпроат також впливає на метаболізм таких засобів як кодеїн.

Вальпроат підвищує концентрацію зидовудину у плазмі крові і збільшує його токсичність.

Сумісне застосування натрію вальпроату з антикоагулянтами або ацетилсаліциловою кислотою призводить до розвитку ускладнень, пов’язаних з кровотечами. Протягом сумісного застосування препаратів слід перевіряти параметри коагуляції.

Інші взаємодії.

Вальпроєва кислота частково метаболізується у кетонові тіла, слід мати на увазі,

що є можливість хибно-позитивного результату виділення кетонів у хворих на цукровий діабет, у яких підозрюють кетоацидоз.

Вальпроат не має ферментного ефекту, дія гормональних контрацептивів не зменшує рівень вальпроату.

Не виключено, що потенційно гепатотоксичний препарат, такий як алкоголь може підсилювати токсичний ефект вальпроєвої кислоти на печінку. 

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

 Фармакологічні ефекти вальпроату спрямовані переважно на центральну нервову систему. Препарат чинить протисудомну дію при різних типах епілепсії у людини.

Дані експериментальних та клінічних досліджень вальпроату вказують на існування двох механізмів протисудомної дії препарату.

Перший механізм – це прямий фармакологічний ефект, пов’язаний з концентрацією вальпроату у плазмі крові та головному мозку.

Другий механізм, очевидно, є непрямим. Він, найімовірніше, пов’язаний з метаболітами вальпроату, які залишаються у мозку, або з модифікаціями нейромедіаторів, або з прямою дією на мембрану. Найімовірнішою є гіпотеза про те, що після введення вальпроату підвищується рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК).

Вальпроат знижує тривалість проміжної фази сну та одночасно збільшує фазу повільно-хвильового сну. 

Фармакокінетика.

 Під час різних фармакокінетичних досліджень вальпроату було доведено, що вальпроат в основному розподіляється у крові та позаклітинній рідині, яка швидко оновлюється. Вальпроат проникає у цереброспінальну рідину та головний мозок. Концентрація вальпроату у цереброспінальній рідині близька до концентрації його вільної фракції у плазмі крові.

• Період напіввиведення становить від 15 до 17 годин.

Мінімальна концентрація препарату у плазмі крові, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту, становить 40-50 мг/л. Ця концентрація може коливатися від 40 до 100 мг/л. Якщо необхідно досягти вищих концентрацій препарату у плазмі крові, то необхідно зважити очікувану користь та ризик появи небажаних явищ, зокрема дозозалежних. Однак, якщо концентрації у плазмі залишаються вище 150 мг/л, необхідно зменшити дозу.

• Рівноважна концентрація у плазмі досягається через кілька хвилин.
• Зв’язування вальпроату з білками плазми крові є досить значним, дозозалежним та насичуваним.
• Препарат виводиться переважно з сечею після його метаболізму шляхом зв’язування з глюкуроновою кислотою та бета-окиснення.
• Молекулу вальпроату можна діалізувати, однак під час гемодіалізу виводиться тільки вільна фракція вальпроату (приблизно 10 %).

Вальпроат не спричиняє індукції ферментів, що входять до складу метаболічної системи цитохрому Р 450. На відміну від інших протиепілептичних препаратів, вальпроат не прискорює ані власну біотрансформацію, ані біотрансформацію інших речовин, таких як естропрогестагени та пероральні антикоагулянти.

Якщо вальпроєва кислота комбінується з іншими препаратами (примідон, фенітоїн, фенобарбітал, карбамазепін), навпіввиведення знижується до 4-9 годин, залежно від ступеня індукції ферментів. Період напіввиведення у новонароджених та немовлят віком до

18 місяців складає від 10 до 67 годин. Найдовший період напіввиведення спостерігали у  двомісячної новонародженої дитини, приблизно як у дорослих.

Період напіввиведення збільшується у пацієнтів із захворюваннями печінки. У випадку передозування період напіввиведення становив 30 годин.

Протягом ІІІ триместру вагітності час розподілення препарату збільшується, печінковий та нирковий кліренс також збільшується. Концентрація у плазмі крові може зменшитися, навіть якщо доза залишалась незмінною.  

 

Фармацевтичні характеристики

 

Основні фізико-хімічні властивості:

 прозорий, безбарвний розчин. 

 

Несумісність.

 Конвулекс не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі або в одному шприці.

Для приготування та розведення інфузійного розчину Конвулексу слід використовувати такі розчини: ізотонічний розчин натрію хлориду; розчин глюкози 5 %; розчин Рінгера лактатний. 

 

Термін придатності.  5 років. 

 

Умови зберігання.  Зберігати у сухому, захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С. 

 

Упаковка.

По 5 мл в ампулі, по 5 ампул у контурній чарунковій упаковці.  

 

Категорія відпуску. За рецептом.           

 

Виробник.

 Г.Л. Фарма ГмбХ/G.L. Pharma GmbH. 

 

Місцезнаходження.

 Арнетгассе 3, А-1160 Відень, Австрія/Arnethgasse 3, A-1160 Vienna, Austria.

Шлоссплац 1, 8502 Ланах, Австрія/Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria.