АТРОГРЕЛ

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ПАТ НВЦ "Борщагівський ХФЗ", м. Київ, Україна

Міжнародна непатентована назва: Clopidogrel

АТ код: B01AC04

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 75 мг № 30 (10х3), № 10 (10х1) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить клопідогрель у вигляді клопідогрелю бісульфату (у перерахунку на 100 % клопідогрель)  75 мг

Допоміжні речовини: Натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, олія рицинова гідрогенізована;
плівкова оболонка: гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е171), триацетин, кармін (Е120).

Фармакотерапевтична група: Антиагреганти

Показання: Профілактика проявів атеротромбозу:
• у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування  через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування  через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;
• у хворих із гострим коронарним синдромом:
– із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;
– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія).
Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь.
Клопідогрель показаний у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, у яких існує: щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК), низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/6567/01/01

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

АТРОГРЕЛ

(ATROGREL)

 

Склад:

діюча речовинa: клопідогрель;

1 таблетка містить клопідогрель у вигляді клопідогрелю бісульфату (у перерахунку на 100 % клопідогрель) − 75 мг;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, олія рицинова гідрогенізована;

плівкова оболонка:  гідроксипропілметилцелюлоза, лактози моногідрат, титану діоксид (Е171), триацетин, кармін (Е120).            

 

Лікарська форма.   Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.  Антитромботичні засоби.  Код АТС В01А С04.   

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

Профілактика проявів атеротромбозу:

·      у хворих, які перенесли інфаркт міокарда (початок лікування − через кілька днів, але не пізніше ніж через 35 днів після виникнення), ішемічний інсульт (початок лікування − через 7 днів, але не пізніше ніж через 6 місяців після виникнення) або у яких діагностовано захворювання периферичних артерій;

·     у хворих із гострим коронарним синдромом:

–  із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q), у тому числі у пацієнтів, яким було встановлено стент у ході проведення черезшкірної коронарної ангіопластики, у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою;

– із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (у хворих, які отримують стандартне медикаментозне лікування та яким показана тромболітична терапія). 

Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь.

Клопідогрель показаний у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою дорослим пацієнтам з фібриляцією передсердь, у яких існує:  щонайменше один фактор ризику виникнення судинних подій, протипоказання до лікування антагоністами вітаміну К (АВК), низький ризик виникнення кровотеч, для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, у тому числі інсульту.

 

Протипоказання.

·                   Підвищена чутливість до діючої речовини або до інших компонентів препарату;

·                  тяжка печінкова недостатність;

·                  гострі кровотечі (в тому числі внутрішньочерепні крововиливи) та захворювання, які сприяють їх розвитку (наприклад, виразкова хвороба шлунка та дванадцятипалої кишки у стадії загострення, неспецифічний виразковий коліт);

·                  спадкова непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа, порушення мальабсорбції

глюкози-галактози. 

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі та пацієнти літнього віку. Препарат призначають по 1 таблетці (75 мг) 1 раз на добу незалежно від прийому їжі.

У пацієнтів із гострим коронарним синдромом без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубця Q на ЕКГ) лікування клопідогрелем починають з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжують дозою 75 мг 1 раз на добу (з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) у дозі 75-325 мг на добу). Оскільки застосування більш високих доз АСК підвищує ризик кровотечі, рекомендується не перевищувати дозу АСК 100 мг. Оптимальна тривалість лікування формально не встановлена. Результати досліджень свідчать на користь застосування препарату до 12 місяців, а максимальний ефект спостерігався через 3 місяці лікування.

У пацієнтів із гострим інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST клопідогрель призначають по 75 мг 1 раз на добу, починаючи з одноразової  навантажувальної дози 300 мг у комбінації з АСК, з застосуванням тромболітичних препаратів або без них. Лікування пацієнтів віком від 75 років починають без навантажувальної дози клопідогрелю. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати принаймні 4 тижні. Користь від застосування комбінації клопідогрелю з АСК понад 4 тижні при цьому захворюванні не вивчалася.

Пацієнтам із фібриляцією передсердь клопідогрель застосовують у разовій добовій дозі 75 мг. Разом із клопідогрелем слід розпочинати застосування АСК (у дозі 75-100 мг на добу) та продовжувати його.

Фармакогенетика. Поширеність алелей CYP2C19, які спричиняють проміжну та знижену метаболічну активність CYP2C19, відрізняється залежно від расової/етнічної приналежності. Оптимальний режим дозування у осіб із послабленим метаболізмом CYP2C19 поки що не встановлений.

Діти та підлітки. Безпека та ефективність застосування препарату дітям і підліткам не встановлені.

Ниркова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений (див. розділ «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. Терапевтичний досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений (див. розділ «Особливості застосування»). 

 

Побічні реакції.

Найбільш поширеною побічною реакцією була кровотеча, яка найчастіше спостерігалася в перший місяць лікування. Побічні реакції, що спостерігалися як під час клінічних досліджень оригінального препарату, так і при застосуванні препаратів клопідогрелю в клінічній практиці, розподілені за системами органів, частота їх виникнення визначена таким чином: часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000).

Побічні реакції представлені в порядку зниження їх тяжкості відповідно до систем організму.

Кров та лімфатична система: нечасто: тромбоцитопенія, лейкопенія, еозинофілія;

рідко: нейтропенія, включаючи тяжку нейтропенію;

дуже рідко: тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTП) (див. розділ «Особливості застосування»), апластична анемія, панцитопенія, агранулоцитоз, тяжка тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, анемія.

Імунна система: дуже рідко: сироваткоподібний синдром, анафілактоїдні/анафілактичні реакції.

Психічні порушення: дуже рідко: галюцинації, сплутаність свідомості.

Нервова система: нечасто: внутрішньочерепні кровотечі (у деяких випадках – із летальним наслідком), головний біль, парестезія, запаморочення;

дуже рідко: зміна смакового сприйняття.

Патологія органів зору: нечасто: кровотеча в ділянку ока (кон’юнктивальна, окулярна, ретинальна).

Патологія вуха та лабіринту: рідко: вертиго.

Судинні розлади: часто: гематома;

дуже рідко: тяжка кровотеча, кровотеча з операційної рани, васкуліт, артеріальна гіпотензія.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні порушення: часто: носова кровотеча;

дуже рідко: кровотечі з дихальних шляхів (кровохаркання, легеневі кровотечі), бронхоспазм, інтерстиціальний пневмоніт.

Шлунково-кишкові розлади: часто: шлунково-кишкові кровотечі, діарея, абдомінальний біль, диспепсія;

нечасто: виразка шлунка та дванадцятипалої кишки, гастрит, блювання, нудота, запор, метеоризм;

рідко: ретроперитонеальний крововилив;

дуже рідко: шлунково-кишкові та ретроперитонеальні кровотечі з летальним наслідком, панкреатит, коліт (зокрема виразковий або лімфоцитарний), стоматит.

Гепатобіліарна система: дуже рідко: гостра печінкова недостатність, гепатит, аномальні результати показників функції печінки.

Шкіра та підшкірна клітковина: часто: підшкірний крововилив;

нечасто: висип, свербіж, внутрішньошкірні крововиливи (пурпура);

дуже рідко: бульозні дерматити, токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема, ангіоневротичний набряк, еритематозний висип, кропив’янка, екзема, плоский лишай.

Кістково-м’язова система, сполучна та кісткова тканини: дуже рідко: м’язово-скелетні крововиливи (гемартроз), артрит, артралгія, міалгія.

Нирки та сечовидільна система: нечасто: гематурія;

дуже рідко: гломерулонефрит, підвищення рівня креатиніну в крові.

Загальний стан і реакції у місці введення: часто: кровотечі у місці ін’єкції;

дуже рідко: гарячка.

Лабораторні дослідження: нечасто: подовження часу кровотечі, зниження кількості нейтрофілів і тромбоцитів.  

 

Передозування.

Симптоми: подовження часу кровотечі з наступними ускладненнями.

Лікування: симптоматичне. Спеціального антидоту немає. При необхідності негайної корекції подовженого часу кровотечі дію клопідогрелю можна усунути трансфузією тромбоцитарної маси.         

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Через відсутність клінічних даних застосування клопідогрелю у період вагітності не рекомендується призначати препарат вагітним жінкам.

Невідомо, чи екскретується клопідогрель у грудне молоко, тому під час лікування препаратом годування груддю слід припинити. 

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям і підліткам не встановлені.  

 

Особливості застосування.

Кровотеча та гематологічні розлади.

Через ризик розвитку кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно провести розгорнутий аналіз крові та/або інші відповідні тести, якщо під час застосування препарату спостерігаються симптоми, що свідчать про можливість кровотечі. Як і інші антитромбоцитарні засоби, клопідогрель слід з обережністю застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі внаслідок травми, хірургічного втручання або інших патологічних станів, а також у разі застосування пацієнтами ацетилсаліцилової кислоти (АСК), гепарину, інгібіторів глікопротеїну IIb/IIIа або нестероїдних протизапальних препаратів, у тому числі інгібіторів ЦОГ-2. Необхідно уважно стежити за проявами у пацієнтів симптомів кровотечі, у тому числі прихованої кровотечі, особливо у перші тижні лікування та/або після інвазійних процедур на серці та хірургічних втручань. Одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами не рекомендується, оскільки він може посилити інтенсивність кровотеч (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

У випадку планового хірургічного втручання, якщо антитромботичний ефект є тимчасово небажаним, лікування клопідогрелем слід припинити за 7 днів до операції. Пацієнти повинні повідомляти лікарів і стоматологів про те, що вони приймають клопідогрель, перед призначенням їм будь-якої операції або перед застосуванням нового лікарського засобу. Клопідогрель подовжує тривалість кровотечі, тому його слід обережно застосовувати пацієнтам з підвищеним ризиком кровотечі (особливо шлунково-кишкової та внутрішньоочної).

Пацієнтів слід попередити, що під час лікування клопідогрелем (окремо або у комбінації з АСК) кровотеча може зупинятися пізніше, ніж звичайно, що їм необхідно повідомляти лікаря про кожен випадок незвичної (за локалізацією чи тривалістю) кровотечі.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (ТТП).

Дуже рідко спостерігалися випадки тромботичної тромбоцитопенічної пурпури (TTП) після застосування клопідогрелю, іноді навіть після його короткочасного застосування. ТТП проявляється тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією з неврологічними проявами, дисфункцією нирок або лихоманкою. TTП є потенційно летальним станом, що потребує негайного лікування, зокрема плазмоферезом.

Нещодавно перенесений ішемічний інсульт.

Через недостатність даних не рекомендується призначати клопідогрель у перші 7 днів після гострого ішемічного інсульту.

Фармакогенетика.

У пацієнтів із генетично зниженою функцією CYP2C19 спостерігається менша концентрація активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові та менш виражений антитромбоцитарний ефект, крім того, у них значно частіше виникають серцево-судинні ускладнення після інфаркту міокарда порівняно з пацієнтами з нормальним функціонуванням CYP2C19.

Оскільки клопідогрель метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зменшення концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Так як клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване, слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19 (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення функції нирок.

Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю пацієнтам із нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам препарат призначають з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Порушення функції печінки.

Досвід застосування препарату пацієнтам із захворюваннями печінки середньої тяжкості та можливістю виникнення геморагічного діатезу обмежений. Тому таким пацієнтам клопідогрель слід призначати з обережністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Допоміжні речовини.

Препарат містить лактозу. Пацієнтам з рідкою спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа, порушенням мальабсорбції глюкози-галактози протипоказано  застосовувати даний препарат.

Препарат містить олію рицинову гідрогенізовану, яка може спричинити розлад шлунка та діарею.

Якщо пацієнт забув прийняти дозу препарату і минуло менше 12 годин після планового прийому, то препарат необхідно прийняти якнайшвидше, після чого наступну дозу слід прийняти вчасно. Якщо минуло більше 12 годин – слід пропустити прийом забутої дози і прийняти вчасно наступну дозу препарату. Недопустимо приймати подвійну дозу препарату.

Під час лікування препаратом не слід вживати алкоголь через підвищення ризику шлунково-кишкової кровотечі.  

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат не впливає або має незначний вплив на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Пероральні антикоагулянти: одночасне застосування клопідогрелю з пероральними антикоагулянтами, в тому числі з варфарином, не рекомендується, оскільки така комбінація може посилити інтенсивність кровотечі.

Інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa: клопідогрель слід з обережністю призначати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі через травми, операції або інші патологічні стани, при яких одночасно застосовують інгібітори глікопротеїну IIb/IIIa.

Ацетилсаліцилова кислота (AСК): ацетилсаліцилова кислота не змінює інгібіторної дії клопідогрелю на АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів, але клопідогрель посилює дію АСК на агрегацію тромбоцитів, індуковану колагеном. Проте одночасне застосування

500 мг AСК двічі на добу протягом одного дня не викликав значного збільшення часу кровотечі, подовженого внаслідок прийому клопідогрелю. Оскільки можливе підвищення ризику кровотечі, одночасне застосування цих препаратів потребує обережності. Однак є досвід застосування клопідогрелю та АСК разом протягом періоду до одного року.

Гепарин: у дослідженні, проведеному за участю здорових добровольців, застосування клопідогрелю не потребувало зміни дози гепарину та не змінювало вплив гепарину на коагуляцію. Одночасне застосування гепарину не змінювало інгібуючу дію клопідогрелю на агрегацію тромбоцитів. Оскільки можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем і гепарином із підвищенням ризику кровотечі, одночасне застосування  цих препартів потребує обережності.

Тромболітичні засоби: безпеку супутнього застосування клопідогрелю, фібриноспецифічних або фібринонеспецифічних тромболітичних засобів і гепарину оцінювали за участю пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота появи клінічно значущої кровотечі була подібною до частоти появи, що спостерігалася при супутньому прийомі тромболітичних засобів і гепарину з AСК.

Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП): у дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену збільшувало кількість прихованих шлунково-кишкових кровотеч. Однак через відсутність досліджень щодо взаємодії препарату з іншими НПЗП дотепер не з’ясовано, чи зростає ризик шлунково-кишкової кровотечі при застосуванні клопідогрелю з іншими НПЗП. Тому необхідна обережність при одночасному застосуванні НПЗП, у тому числі інгібіторів ЦОГ‑2, з клопідогрелем.

Одночасне застосування інших препаратів: оскільки клопідогрель метаболізується до утворення свого активного метаболіту частково під дією CYP2C19, то застосування препаратів, які знижують активність цього ферменту, найімовірніше, призведе до зниження концентрації активного метаболіту клопідогрелю у плазмі крові. Клінічне значення цієї взаємодії не з’ясоване, тому слід уникати одночасного застосування препаратів, які пригнічують активність CYP2C19.

До препаратів, що пригнічують активність CYP2C19, належать омепразол, езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, окскарбазепін та хлорамфенікол.

Інгібітори протонної помпи (ІПП): ефективність антитромботичної дії клопідогрелю може знижуватися майже наполовину при комбінації з ІПП. Хоча ступінь пригнічення активності CYP2C19 під дією різних препаратів, що належать до класу ІПП, не є однаковим, дослідження вказують на існування взаємодії практично з усіма представниками цього класу. При цьому розбіжність прийому у часі не впливає на зниження ефективності клопідогрелю. Тому слід уникати одночасного застосування ІПП, за винятком випадків, коли це є абсолютно необхідним.

Доказів того, що інші препарати, які зменшують продукцію кислоти у шлунку, наприклад Н2-блокатори (крім циметидину, який пригнічує активність CYP2C19) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю, немає.

Комбінація з іншими лікарськими засобами: був проведений ряд досліджень з клопідогрелем та іншими препаратами для вивчення потенційних фармакодинамічних і фармакокінетичних взаємодій, які показали, що при застосуванні клопідогрелю з:

– атенололом, ніфедипіном або з обома препаратами не було виявлено клінічно значущої фармакодинамічної взаємодії;

– фенобарбіталом та естрогенами не виявлено значного впливу на фармакодинаміку клопідогрелю;

– дигоксином або теофіліном: фармакокінетичні показники не змінювалися;

– антацидними засобами: впливу на рівень абсорбції клопідогрелю не виявлено;

– фенітоїном і толбутамідом: карбоксильні метаболіти клопідогрелю можуть пригнічувати активність цитохрому Р450 2С9, що може потенційно підвищувати рівні в плазмі крові таких лікарських засобів як фенітоїн, толбутамід та НПЗП, які метаболізуються Р450 2С9. Але незважаючи на це, фенітоїн і толбутамід можна безпечно застосовувати одночасно з клопідогрелем;

– діуретиками, β-адреноблокаторами, інгібіторами ангіотензинконвертуючого ферменту, антагоністами кальцію, засобами, що знижують рівень холестерину, коронарними вазодилататорами, антидіабетичними засобами (включаючи інсулін), протиепілептичними засобами, гормонозамісною терапією та антагоністами GPIIb/IIIa: у клінічних дослідженнях не було виявлено клінічно значущих побічних ефектів.       

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Клопідогрель селективно інгібує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з його рецепторами на поверхні тромбоцитів, блокує активацію тромбоцитів і таким чином пригнічує їх агрегацію. Інгібує також агрегацію тромбоцитів, яка спричинена іншими агоністами. Гальмування агрегації тромбоцитів спостерігається через 2 години після перорального прийому разової дози препарату. При повторному застосуванні ефект посилюється, а стабільний стан досягається через 3-7 днів лікування (середній рівень гальмування агрегації становить 40-60 %). Агрегація тромбоцитів і час кровотечі повертаються до початкового рівня в середньому через 7 днів після припинення застосування препарату відповідно до відновлення тромбоцитів. 

Фармакокінетика.

Після перорального прийому препарат швидко всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Концентрація його в плазмі крові незначна і через 2 години після застосування не визначається (менше 0,025 мкг/л). Швидко біотрансформуєтся у печінці. Його основний метаболіт (85 % циркулюючої в плазмі сполуки) є неактивним. Активний тіольний метаболіт швидко та незворотньо зв'язується з рецепторами тромбоцитів. У плазмі крові він не виявляється. Клопідогрель та основний циркулюючий метаболіт зворотньо зв'язуються з білками плазми.

Після перорального прийому близько 50 % прийнятої дози виділяється із сечею і 46 % з калом протягом 120 годин після застосування. Період напіввиведення основного метаболіту становить 8 годин.

Концентрація основного метаболіту в плазмі у пацієнтів літнього віку (75 років і старше) значно вища, однак більш високі концентрації в плазмі крові не супроводжуються змінами в агрегації тромбоцитів і часу кровотечі. 

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою рожевого кольору. 

 

Термін придатності.  2 роки. 

 

Умови зберігання.

В оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С. 

Зберігати в недоступному для дітей місці. 

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 1 блістеру в пачці; по 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці.  

Категорія відпуску. За рецептом.           

 

Виробник.

Публічне акціонерне товариство «Науково-виробничий центр «Борщагівський хіміко-фармацевтичний завод». 

 

Місцезнаходження.