Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Tiotropium bromide

АТ код: R03BB04

Форма випуску: Порошок для інгаляцій, тверді капсули по 18 мкг № 30 (10х3) у блістерах; № 10 (10х1), № 30 (10х3) у блістерах в комплекті з пристроєм ХендіХейлер®

Діючі речовини: 1 капсула містить тіотропію броміду моногідрату 22,5 мкг, що відповідає тіотропію 18 мкг

Допоміжні речовини: лактози моногідрат мікронізований, лактози моногідрат 200 М.

Фармакотерапевтична група: Антихолінергічні засоби, які блокують переважно периферичні холінореактивні системи

Показання: Підтримуюча терапія при хронічних обструктивних захворюваннях легень (ХОЗЛ), що включають хронічний бронхіт та емфізему; підтримуюча терапія задишки, зумовленої ХОЗЛ, та профілактика загострення захворювання.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.
Після першого розкриття смуги блістера використати протягом 9 днів.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/6495/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

СпіриваÒ

(SPIRIVAÒ)

 

Склад:

діюча речовина: тіотропію бромід;

1 капсула містить тіотропію броміду моногідрату 22,5 мкг, що відповідає тіотропію 18 мкг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат мікронізований, лактози моногідрат 200 М.

 

Лікарська форма. Порошок для інгаляцій, тверді капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Протиастматичний засіб, що застосовується інгаляційно.            Код АТС R03B B04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Підтримуюча терапія при хронічних обструктивних захворюваннях легень (ХОЗЛ), що включають хронічний бронхіт та емфізему; підтримуюча терапія задишки,  зумовленої ХОЗЛ, та профілактика загострення захворювання.

 

Протипоказання.

Порошок для інгаляцій Спірива протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до атропіну або його похідних (до іпратропію або окситропію) або до інших компонентів препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Рекомендована доза СПІРИВИ складається з інгаляції вмісту однієї капсули 1 раз на добу за допомогою інгаляційного пристрою ХендіХейлер.

Інгаляцію слід робити в один і той же час доби.

Капсули СПІРИВА  не слід ковтати.

Пацієнти літнього віку можуть застосовувати СПІРИВУ згідно з рекомендованою лікарем дозою.

Пацієнти з нирковою недостатністю можуть застосовувати СПІРИВУ згідно з рекомендованою лікарем дозою. Як і з іншими лікарськими засобами, які здебільшого виділяються нирками, застосування СПІРИВИ слід проводити під медичним контролем пацієнтам з нирковою недостатністю від помірної до тяжкої.

Пацієнтам з печінковою недостатністю можна застосовувати СПІРИВУ згідно з рекомендованою лікарем дозою.

Виходячи з того, що досвід застосування СПІРИВИ для лікування дітей відсутній, препарат рекомендується для застосування тільки дорослим.

 

Інструкція для застосування.

При застосуванні препарату СПІРИВА слід дотримуватися рекомендацій лікаря.

Інгаляційний пристрій ХендіХейлер був розроблений спеціально для капсул СПІРИВИ. Його не слід використовувати з іншими медикаментами.

Можна застосовувати Ваш ХендіХейлер протягом одного року, використовуючи його за призначенням.

 

Пилозахисний ковпачок. Мундштук. Основа. Кнопка для розпилення. Платформа з центральною камерою.
1.  Щоб відкрити пилозахисний ковпачок, натиснути на кнопку для розпилення до упору та відпустити.
2. Відкрити пилозахисний ковпачок, піднявши його вгору. Потім відкрити мундштук, піднявши його вгору.
3.  Вилучити капсулу СПІРИВИ з блістера (безпосередньо перед застосуванням) та розмістити її в центр мембрани, як показано на малюнку. Немає значення, якою стороною помістити капсулу в камеру (5).
4.  Закрити мундштук щільно до клацання, залишити пилозахисний ковпачок відкритим.
5.  Тримати ХендіХейлер мундштуком угору і натиснути кнопку для розпилення до упору один раз і відпустити. Це робить отвори в оболонці капсули та дає змогу лікам вивільнитися, при вдиханні.
6.  Повністю видихнути. Важливо: не видихати у мундштук  у будь-якому разі.
7.  Підняти пристрій ХендіХейлер до рота та охопити щільно губами мундштук. Тримати голову прямо і вдихнути повільно і глибоко, але таким чином, щоб почути або відчути вібрацію капсули. Вдихати поки легені не наповняться; потім якомога довше затримати дихання і в той же самий час вийняти мундштук із рота. Поновити дихання. Повторити дії, зазначені на малюнках 6 і 7 один раз – це повністю випорожнить капсулу.
8.  Відкрити мундштук знову. Витягти використану капсулу і викинути. Закрити мундштук і пилозахисний ковпачок для зберігання пристрою ХЕНДІХЕЙЛЕР.
Чистити пристрій ХендіХейлер один раз на місяць. Відкрити пилозахисний ковпачок і мундштук. Потім відкрити основу, піднімаючи кнопку для розпилення. Промити весь інгалятор теплою водою для видалення порошку. Ретельно висушити пристрій ХендіХейлер, промокаючи залишок води паперовою серветкою і  просушуючи на повітрі, залишити при цьому пилозахисний ковпачок, мундштук і основу відкритими. Просушування на повітрі займає 24 години, отже, очищення треба розпочинати одразу  після використання, щоб пристрій був готовий до наступного застосування. При необхідності мундштук можна очистити зовні за допомогою вологої, але не мокрої тканини.

 

Розкриття блістера   А. Відділити смуги блістера, розірвавши уздовж перфорації.
В. Розкрити (безпосередньо перед використанням) до напису «СТОП». Якщо випадково була відкрита ще одна капсула, то її слід викинути.
С. Вийняти капсулу

 

Капсули не повинні зазнавати впливу екстремальних температур.

Капсули СПІРИВА містять лише невелику кількість порошку, таким чином, капсула наповнена лише частково.

 

Побічні реакції.

Багато з перерахованих небажаних ефектів можна віднести до антихолінергічних властивостей СПІРИВи.

Побічні реакції на препарат було визначено за даними, отриманими з клінічних випробувань і спонтанних повідомлень протягом післяреєстраційного періоду. База даних клінічних досліджень включає 9 647 пацієнтів, які застосовували тіотропій у 28 плацебо контрольованих клінічних випробуваннях з періодом лікування від 4 тижнів до 4 років, що відповідає               12 469 пацієнто-рокам застосування тіотропію.

 

З боку обміну речовин:

зневоднення.

З боку центральної нервової системи:

 запаморочення, безсоння, головний біль, порушення смакових відчуттів.

З боку органів  зору:

нечіткість зору, глаукома, підвищення внутрішньоочного тиску.

Серцево-судинні порушення:

фібриляція передсердь, суправентрикулярна тахікардія, тахікардія, відчуття серцебиття.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння:

кашель, дисфонія, фарингіт, бронхоспазм, носові кровотечі, ларингіт, синусит.

 

 

Шлунково-кишкові розлади:

сухість у роті, зазвичай несильна, запор, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, кандидоз ротової порожнини і глотки, непрохідність кишечнику, що включає паралітичну непрохідність кишечнику, дисфагія, гінгівіт, глосит, стоматит, нудота, карієс зубів.

З боку імунної системи, шкіри та підшкірної клітковини:

висип, ангіоневротичний набряк, гіперчутливість (включаючи алергічні реакції негайного типу), свербіж, кропив'янка, сухість шкіри, інфекції шкіри та утворення виразок.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини:

набряк суглобів.

З боку сечовидільної системи:

затримка сечі (зазвичай у схильних до цього чоловіків), дизурія, інфекція сечових шляхів.

 

Передозування.

Високі дози Спіриви можуть спричинити антихолінергічні симптоми.

Проте системні антихолінергічні побічні ефекти були відсутні у здорових волонтерів після разової дози аж до 282 мкг тіотропію.  

Білатеральний кон’юнктивіт у доповнення до сухості у роті спостерігався у здорових волонтерів після повторної інгаляції 141 мкг тіотропію на день, при застосуванні рекомендованого дозування препарату ці ефекти минають.

У дослідженнях багаторазового дозування у пацієнтів із ХОЗЛ застосування максимальної добової дози 36 мкг тіотропію протягом 4 тижнів спричинило тільки сухість у роті.

 

Гостра інтоксикація при пероральному застосуванні капсул тіотропію малоймовірна через низьку пероральну біодоступність.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Клінічні дані щодо застосування Спіриви у період вагітності відсутні. Доклінічні дослідження не виявили прямого або опосередкованого впливу на перебіг вагітності, розвиток ембріона/плода, пологи та постнатальний розвиток.

Таким чином, Спіриву не слід застосовувати у період вагітності без оцінки співвідношення користі, що передбачається, та можливого ризику для плода або дитини.

Застосування препарату під час годування груддю не рекомендовано. У випадку необхідності його застосування годування груддю необхідно припинити.

 

Діти.

Виходячи з того, що досвід застосування Спіриви дітям відсутній, препарат рекомендується для застосування тільки дорослим.

 

Особливості застосування.

СПІРИВА є бронходилататором, який призначають 1 раз на добу для підтримуючої терапії, і не призначений для початкового лікування гострих нападів бронхоспазму.

Після застосування СПІРИВИ можуть виникнути реакції гіперчутливості негайного типу.

Як і інші антихолінергічні препарати, СПІРИВУ слід застосовувати з обережністю пацієнтам із закритокутовою глаукомою, гіперплазією передміхурової залози або обструкцією шийки сечового міхура.

Інгаляційні препарати можуть спричиняти інгаляційно-індукований бронхоспазм.

Як і з іншими лікарськими засобами, які здебільшого виділяються нирками, застосування СПІРИВИ слід проводити під медичним контролем у пацієнтів з нирковою недостатністю, від помірної до тяжкої (кліренс креатиніну < 50 мл/хв).

Пацієнти мають бути проінструктовані щодо правильного застосування препарату. Недопустиме потрапляння порошку в очі! Ознаками закритокутової глаукоми можуть бути біль або дискомфорт в очах, нечіткість зору, відчуття появи ореолу або кольорових плям перед очима у комбінації з почервонінням ока у вигляді гіперемії кон’юнктиви або рогівки. При появі перелічених симптомів у будь-якій комбінації слід, не гаючи часу, звернутися за спеціалізованою медичною допомогою. Лікування краплями для очей, що спричиняють звуження зіниці, не вважається ефективним.

СПІРИВОЮ не слід користуватися більше одного разу  на день.

СПІРИВА капсули необхідно застосовувати  тільки з пристроєм ХендіХейлер.

Препарат містить 5,5 мг лактози моногідрату в одній капсулі.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем або механічними пристроями не проводилися. Поява запаморочення або нечіткості зору може вплинути на здатність керувати автомобілем або механічними пристроями.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Незважаючи на те, що формальні дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися, тіотропію бромід застосовували сумісно з іншими препаратами (симпатоміметичні бронходилататори, метилксантини, пероральні та інгаляційні стероїди, що застосовують у лікуванні ХОЗЛ) без клінічних доказів щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами.

Обмежена інформація про супутнє застосування інших антихолінергічних лікарських засобів зі СПІРИВою була отримана з двох клінічних досліджень: одноразовий прийом окремої дози іпратропію броміду при тривалому прийомі СПІРИВи пацієнтами з ХОЗЛ і здоровими добровольцями не був пов'язаний зі збільшенням кількості побічних реакцій, змінами основних показників стану організму або електрокардіографічних результатів.

Однак призначення Спіриви у поєднанні з антихолінергічними лікарськими засобами не досліджувалося і, отже, не рекомендується для застосування.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Тіотропій є специфічним антихолінергічним агентом тривалої дії. Тіотропій має подібну спорідненість до всіх підтипів мускаринових рецепторів (від М1 до М5). У дихальних шляхах інгібіція М3-рецепторів спричиняє розслаблення гладкої мускулатури. У доклінічних дослідженнях  in vitro та in vivo бронхопротективний ефект був дозозалежний та тривав більше 24 годин.

Тривалість ефекту зумовлена дуже повільним вивільненням із М3-рецепторів; період напіврозпаду тіотропію значно довший, ніж у іпратропію. Як N-четвертинний антихолінергік, тіотропій є місцево (бронхо-) селективним при інгаляційному застосуванні, він демонструє прийнятний терапевтичний діапазон до виявлення системних антихолінергічних ефектів. Дисоціація із M2-рецепторів є швидшою, ніж M3 у функціональних дослідженнях in vitro. М3 – більш прийнятний (кінетично контрольований) рецептор підтипу селективності, ніж М2. Висока активність та повільна дисоціація з рецепторів клінічно корелювали зі значною та тривалою бронходилатацією у пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ).

Бронходилатація після інгаляції тіотропію у першу чергу є місцевим ефектом на дихальні шляхи, що не є системним.

При застосуванні Спіриви один раз на день відзначалося значне покращання функції легень (збільшення об'єму форсованого видиху за першу секунду (ОФВ1) та форсованої життєвої ємності легень) протягом 30 хв після першої дози, ефект тривав 24 години. Фармакодинамічний стабільний стан досягається протягом одного тижня. У більшості пацієнтів бронходилатація виникає на 3-й день.

Згідно зі щоденним вимірюванням, Спірива значно покращує ранкову та вечірню максимальну швидкість видиху.

Покращання функції легень зберігається без ознак толерантності.

Бронходилатація триває протягом 24-годинного інтервалу дозування порівняно з плацебо. При цьому не враховувалося, призначали СпіривУ вранці чи увечері.

Спірива значно зменшує задишку; покращання стану утримувалося протягом усього періоду лікування.

Спірива значно зменшує кількість загострень ХОЗЛ та припиняє виникнення першого загострення.

Спірива значно покращує якість життя, що стосується здоров’я; покращання утримувалося протягом всього періоду лікування.

Спірива значно скорочує кількість госпіталізованих пацієнтів із загостреннями ХОЗЛ та затримує час першої госпіталізації.

У двох дослідженнях СПІРИВА значно покращила толерантність до фізичного навантаження, обмеженого симптомами захворювання, на 19,7 % та 28,3 % .

У дослідженні застосування СПІРИВИ по 18 мкг та 54 мкг (тричі по 18 мкг) протягом 12 днів неспричинило подовження QT-інтервалу за показниками електрокардіограми.

У чотирирічному дослідженні за участю 5 993 пацієнтів СПІРИВА підтримувала покращання показника ОФВ1 протягом усього періоду, що, проте, не змінювало загальнорічний показник зниження ОФВ1.

Протягом лікування на 16 % зменшувався ризик летальності. Загальна частота летальних випадків складала 4,79 на 100 пацієнто-років у групі плацебо порівняно з  4,10 на 100 пацієнто-років у групі тіотропію (співвідношення ризиків (тіотропій/плацебо) = 0,84, 95 % CI = 0,73; 0,97). Лікування тіотропієм зменшувало ризик дихальної недостатності на 19 % (2,09 порівняно з 1,68 випадків на пацієнто-років, відносний ризик (тіотропій/плацебо) = 0,81, 95 % CI = 0,65; 1,00).

Фармакокінетика. Тіотропій є четвертинною амонієвою сполукою, що помірно розчиняється у воді. Тіотропій застосовують у вигляді сухого порошку для інгаляцій. Як правило, при інгаляційному способі застосування більша частина дози, що вивільняється, осідає у шлунково-кишковому тракті та в меншій кількості – у легенях.

 

Абсорбція. Після інгаляції сухого порошку абсолютна біодоступність становить 19,5 %, що є ознакою високої біодоступності фракції, яка досягає легень. Виходячи з хімічної структури сполуки (четвертинна амонієва сполука), припускається, що тіотропій погано абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. З цієї ж причини одночасне вживання їжі не впливає на абсорбцію тіотропію. Абсолютна біодоступність розчину тіотропію для перорального застосування становить 2-3 %. Максимальна концентрація тіотропію у плазмі крові спостерігається через 5 хв після інгаляції.

 

Розподіл. 72 % препарату зв’язується з білками плазми. Об’єм розподілу становить 32 л/кг. При стабільному стані максимальний рівень тіотропію у плазмі крові пацієнтів з ХОЗЛ становив   17-19 пг/мл при визначенні через 5 хв після інгаляції дози 18 мкг і швидко знижується багатостадійним чином. Нижній рівень концентрації тіотропію у плазмі крові при стабільному стані  становить 3-4 пг/мл. Локальна концентрація у легенях невідома, але, виходячи зі способу застосування, припускається висока концентрація в легенях. У дослідженнях на тваринах доведено, що тіотропій не проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр в значному об’ємі.

 

Біотрансформація. Ступінь біотрансформації – малий, оскільки 74 % відсотки незміненої субстанції виводилося з сечею після внутрішньовенного введення здоровим добровольцям. Тіотропій як складний ефір неферментативно розпадається до спирту N-метилскопіну і дитієнілгліколевої кислоти, які не зв’язуються з мускариновими рецепторами.

Далі за дослідженнями in-vitro на мікросомах печінки та гепатоцитах тіотропій (< 20 % дози після внутрішньовенного введення) метаболізується шляхом залежного від цитохрому Р450 окиснення та подальшої глутатіонової кон’югації до різноманітних метаболітів фази ІІ. Цей ферментний ланцюг може пригнічюватися інгібіторами CYP450 2D6 (та 3А4), хінидином, кетоконазолом та гестоденом. Указані CYP450 2D6 та 3А4 беруть участь у метаболічних перетвореннях, які відповідають за виведення меншої частини дози. Тіотропій навіть у супратерапевтичних концентраціях не інгібує цитохром Р450 1А1, 1А2, 2В6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 та 3А на мікросомах печінки.

 

Елімінація. Кінцевий елімінаційний період напіврозпаду відбувається на 5-6-й день після інгаляції. Загальний кліренс становив 880 мл/хв після внутрішньовенного введення молодим здоровим волонтерам з міжіндивідуальною варіабільністю 22 %. Після внутрішньовенного введення тіотропій головним чином виводиться з сечею у незміненому вигляді. Після інгаляції сухим порошком виділення з сечею становить 14 % дози, залишок не абсорбується кишечником і виводиться з калом. Нирковий кліренс тіотропію перевищує кліренс креатиніну, що вказує на виділення в сечу. Після постійної щоденної інгаляції у пацієнтів із ХОЗЛ фармакокінетичний стабільний стан досягався через 2-3 тижні без наступної кумуляції.

Лінійність/нелінійність. Тіотропій продемонстрував лінійні фармакокінетичні властивості у терапевтичному діапазоні після інгаляції сухим порошком.

 

Фармакокінетика у пацієнтів літнього віку. Як і для всіх інших лікарських засобів, які здебільшого виводяться із сечею, при застосуванні тіотропію у пацієнтів літнього віку знижується нирковий кліренс як наслідок зниження функції нирк (326 мл/хв у пацієнтів із ХОЗЛ < 58 років порівняно з 163 мл/хв у пацієнтів з ХОЗЛ > 70 років). Виділення тіотропію у сечу після інгаляції зменшується від 14 % (у молодих здорових добровольців) до 7 % (у пацієнтів з ХОЗЛ), однак концентрація у плазмі істотно не змінюється у пацієнтів літнього віку з ХОЗЛ порівняно з між- та внутрішньоіндивідуальною варіабельністю (43 % збільшення площі під фармакокінетичною кривою (далі – A UC0-4г) після інгаляції сухим порошком).

 

Фармакокінетика у пацієнтів із порушеннями функції нирок.  Як і для всіх інших лікарських засобів, які здебільшого виводяться з сечею, ниркова недостатність пов’язана зі збільшенням концентрації препарату у плазмі крові та зниженням кліренсу після внутрішньовенної інфузії та інгаляції сухим порошком. При незначних порушеннях функції нирок (кліренс креатиніну –   50-80 мл/хв), що часто спостерігаються у пацієнтів літнього віку,  злегка підвищується концентрація  тіотропію  у плазмі крові (39 % підвищення в AUC0-4г після внутрішньовенної інфузії). У пацієнтів з ХОЛЗ із середнім або тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <50 мл/хв) внутрішньовенне введення тіотропію призводить до збільшення вдвічі концентрації у плазмі крові (82 % підвищення в AUC0-4г), що підтверджується даними про концентрацію у плазмі крові після інгаляції сухого порошку.  

 

Фармакокінетика у пацієнтів із порушеннями функції печінки. Печінкова недостатність не має суттєвого впливу на фармакокінетику тіотропію. Тіотропій здебільшого виділяється шляхом ниркової елімінації (до 74 % у молодих здорових добровольців) та шляхом простого неферментативного розщеплення ефіру до продуктів, які не зв'язуються з мускариновими рецепторами.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули розміром 3, що містять білий порошок; оболонка капсул: світло-зелена, непрозора, з відтиском чорного кольору символу компанії / TI 01.

 

термін придатності. 2 роки.

Після першого розкриття смуги блістера використати протягом  9 днів.

 

Умови зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 °С. Захищати від прямих сонячних променів, тепла та морозу. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка. По 10 капсул із порошком для інгаляцій у блістері; по 3 блістери в картонній коробці.

По 10 капсул з порошком для інгаляцій у блістері; по 1 або 3 блістери в комплекті з пристроєм ХендіХейлер® у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG, Germany.

 

Місцезнаходження.

Бінгер Штрассе 173, D-55216 Інгельхайм, Німеччина/