Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Абботт ГмбХ і Ко. КГ,, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Lopinavir and ritonavir

АТ код: J05AE06**

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 200 мг/50 мг № 120 у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 таблетка містить лопінавіру 200 мг та ритонавіру 50 мг

Допоміжні речовини: Коповідон, сорбітанлаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, суміш для покриття Oрadry Red (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макроголи 400 та 3350, гідроксипропілцелюлоза, тальк, кремнію діоксид колоїдний, заліза оксид червоний (Е 172), полісорбат 80).

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/6423/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

АЛУВІА

(ALUVIA)

Склад:

Таблетки 200/50 мг:

діючі речовини: 1 таблетка містить лопінавіру 200 мг та ритонавіру 50 мг;

допоміжні речовини: коповідон, сорбітанлаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, суміш для покриття Oрadry Red (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), макроголи 400 та 3350, гідроксипропілцелюлоза, тальк, кремнію діоксид колоїдний, заліза оксид червоний (Е 172), полісорбат 80).

 

Таблетки 100/25 мг:

діючі речовини: 1 таблетка містить лопінавіру 100 мг та ритонавіру 25 мг;

допоміжні речовини: коповідон, сорбітанлаурат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію стеарилфумарат, спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), тальк, макроголи 3350, заліза оксид червоний (Е 172).

 

Лікарська форма.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТС J05A E06.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-інфікованих пацієнтів у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

 

Протипоказання.

• Підвищена чутливість до лопінавіру або ритонавіру або до будь-якого неактивного компонента препарату.
• Одночасне застосування з препаратами, кліренс яких значною мірою залежить від активності CYP3A і підвищення концентрації у плазмі крові може спричинити появу серйозних та/або таких, що загрожують життю, реакцій: альфузозину гідрохлорид, фузидова кислота, астемізол, терфенадин, блонансерин, мідазолам, тріазолам, цизаприд, ловастатин, симвастатин, сальметерол, пімозид, аміодарон, алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін і метилергоновін), силденафіл (якщо застосовується для лікування легеневої гіпертензії), варденафіл.
• Одночасне застосування з препаратами рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum).
• Тяжке порушення функції печінки.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат Алувіа повинні призначати лікарі, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Таблетки слід ковтати цілими, не розжовувати, не розламувати та не подрібнювати.

Дорослі.

• 400/100 мг (2 таблетки по 200/50 мг) 2 рази на добу, незалежно від прийому їжі або
• 800/200 мг (4 таблетки по 200/50 мг) 1 раз на добу, незалежно від прийому їжі пацієнтам з менш ніж трьома лопінавір-асоційованими мутаціями. Існує недостатньо даних для рекомендацій застосування препарату 1 раз на добу у дорослих пацієнтів з трьома або більше лопінавір-асоційованими мутаціями.

Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у комбінації з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном.

Супутня терапія: ефавіренз, невірапін, ампренавір або нелфінавір.

Слід зважити на необхідність підвищення дози лопінавіру/ритонавіру до 500/125 мг                (2 таблетки по 200/50 мг та 1 таблетка по 100/25 мг) при застосуванні у комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром у пацієнтів, які раніше отримували лікування та у яких можна передбачити зниження чутливості до лопінавіру (дані лікування в анамнезі або лабораторні дані).

Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу у комбінації з ефавірензом, невірапіном, ампренавіром або нелфінавіром.Діти.

Застосування препарату 1 раз на добу дітям не досліджувалося.

Дітям з масою тіла 35 кг і більше або з площею поверхні тіла (ППТ)* 1,4 м2 або більше застосовують дорослу дозу 400/100 мг 2 рази на добу (без супутнього застосування ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру).

 

* Площа поверхні тіла (ППТ) може бути розрахована за такою формулою:

ППТ (м2) = √ (зріст (см) X маса тіла (кг)/3600)

 

Рекомендовані дози для дітей з масою тіла менш ніж 35 кг або з ППТ від 0,6 до 1,4 м2 та які можуть проковтнути таблетку цілою (див. у таблицях нижче).Дозування Алувії залежно від ППТ

(без супутнього застосування ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру)

 Таблиця 1

У дітей з ППТ менше 0,6 м2 або у тих, хто не може проковтнути таблетки, застосовують лопінавір/ритонавір (Калетра) у формі розчину для перорального застосування.

Дозування Алувії залежно від маси тіла

(без супутнього застосування ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру)

Таблиця 2

 

Дозування Алувії залежно від ППТ

(при супутньому застосуванні ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру)

Таблиця 3

Дозування Алувії залежно від маси тіла

(при супутньому застосуванні ефавірензу, невірапіну, нелфінавіру або ампренавіру)

Таблиця 4

Пацієнти з порушенням функції печінки: у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким та помірним ступенем порушення функції печінки концентрація лопінавіру у плазмі крові зростає приблизно на 30 %, що не має клінічного значення.

Пацієнти з порушенням функції нирок: корекція дози не потрібна. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Алувії пацієнтам з тяжким ступенем порушення функції нирок.

 

Побічні реакції.

Лопінавір/ритонавір вивчався на 2154 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтах у складі комбінованої терапії у І, ІІ та ІІІ фазі клінічних досліджень. Найчастішою побічною реакцією, пов’язаною з терапією лопінавіром/ритонавіром, була діарея від легкого до середнього ступеня тяжкості.

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях у дорослих пацієнтів.

Побічні реакції, про які повідомлялося, були від середнього до тяжкого ступеня тяжкості, з можливим або ймовірним причинно-наслідковим зв’язком. Побічні реакції, наведені нижче, розподілені за органами і системами та за частотою виникнення: дуже часто (понад 10 %), часто (1-10 %), нечасто (0,1-1 %); рідко (0,01-0,1 %).

Інфекції та інвазії: нечасто – грипоподібний синдром, середній отит, фарингіт, бронхіт, риніт, синусит, фурункульоз, сіаладеніт, гастроентерит, бактеріальна інфекція, вірусна інфекція, бронхопневмонія; рідко – целюліт, фолікуліт, перинеальний абсцес.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпи): нечасто – доброякісне новоутворення шкіри, новоутворення.

Порушення з боку системи крові і лімфатичної системи: нечасто – анемія, лейкопенія, лімфоаденопатія, нейтропенія; рідко – спленомегалія.

Ендокринні розлади: нечасто – чоловічий гіпогонадизм, синдром Кушинга, гіпотиреоїдизм.

Порушення обміну речовин, метаболізму: нечасто – гіповітаміноз, дегідратація, набряки, підвищений апетит, лактатацидоз, ожиріння, анорексія, цукровий діабет, гіперглікемія, гіпохолестеринемія, ліпоматоз, гіперамілаземія, гіперліпаземія; рідко – знижений апетит.

Психічні розлади: часто – порушення сну; нечасто – незвичні сновидіння, збудження, неспокій, апатія, сплутаність свідомості, депресія, дискінезія, емоційна лабільність, зниження лібідо, дезорієнтація, зміни настрою, нервозність, порушення процесів мислення.

Неврологічні розлади: часто – головний біль, парестезії, безсоння; нечасто – запаморочення, церебральний інфаркт, амнезія, атаксія, дискінезія, енцефалопатія, параліч лицьового нерва, судоми, внутрішньочерепна гіпертензія, нейропатія, периферична нейропатія, сонливість, тремор, втрата або зміна смакової чутливості, мігрень, екстрапірамідні порушення, порушення рівноваги.

Порушення з боку органів зору та слуху: нечасто – порушення з боку органів зору, зорові розлади, дзвін у вухах; рідко – гіперакузія, запаморочення.

Серцево-судинні порушення: нечасто – відчуття серцебиття, інфаркт міокарда (з летальним наслідком), тріпотіння передсердь, артеріальна гіпертензія, тромбофлебіт, ортостатична гіпотензія, васкуліт, варикозне розширення вен, тромбоз глибоких вен, вазодилатація, стенокардія, недостатність тристулкового клапана серця; рідко – атріовентрикулярна блокада.

Порушення з боку дихальної системи: нечасто – набряк легень, диспное, кашель, астма.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часто – діарея; часто – нудота, блювання, біль у животі, біль у верхній ділянці живота, порушення випорожнень, диспепсія, метеоризм, шлунково-кишкові розлади; нечасто – здуття живота, запор, гастроезофагеальний рефлюкс, сухість у роті, дисфагія, ентероколіт, відрижка, езофагіт, нетримання калу, гастрит, ентерит, гастроентерит, геморагічний ентероколіт, виразки слизової оболонки рота, панкреатит, стоматит, періодонтит, абдомінальний дискомфорт, біль у нижній ділянці живота, дуоденіт, виразка шлунка, ректальна кровотеча; рідко – геморой.

Розлади гепатобіліарної системи: нечасто – холецистит, гепатит, гепатомегалія, жирова дистрофія печінки, болючість печінки, жовтяниця, холангіт.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: часто – висип, набута ліподистрофія, акне; нечасто – алопеція, сухість шкіри, екзема, алергічний дерматит, ексфоліативний дерматит, макулопапульозний висип, зміна структури нігтів, свербіж, себорея, зміна кольору шкіри, виразки шкіри, набряк обличчя, гіпергідроз, стриї, гіпертрофія шкіри; рідко – ідіопатичний капілярит.

Порушення з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто – артралгія, остеоартрит, міалгія, біль у спині, артропатія, м’язова слабкість, остеонекроз, біль у кінцівках, рабдоміоліз.

Розлади з боку сечовидільної системи: нечасто – нефролітіаз, патологічні зміни в сечі, аномальний запах сечі, альбумінурія, гіперкальціурія, нефрит, гіперурикемія, гематурія.

Розлади з боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто – порушення еякуляції, аменорея, збільшення молочних залоз, гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія.

Загальні розлади та реакції у місці введення: часто – астенія, біль; нечасто – біль у грудях, біль за грудиною, озноб, гарячка, грипоподібний синдром, нездужання, набряк,  периферичний набряк, набряк обличчя, гіпертрофія, взаємодія з лікарськими засобами, кіста.

Порушення з боку імунної системи: часто  – кропив’янка, ангіоневротичний набряк, нечасто – медикаментозна гіперчутливість; рідко – синдром імунної реактивації.

Зміни лабораторних показників: дуже часто – підвищення рівня тригліцеридів, загального холестерину у плазмі крові, підвищення активності ГГТ; часто – підвищення рівня глюкози крові, амілази, підвищення активності АЛТ та/або АСТ, відхилення від норми показників печінкових проб; нечасто – зниження переносимості глюкози, збільшення маси тіла, втрата маси тіла, підвищення рівня білірубіну в крові, зміна гормонального рівня, зміни лабораторних показників, підвищення рівнів препаратів у плазмі крові, підвищення рівня ліпази та ниркового кліренсу креатиніну; рідко – підвищення рівня лужної фосфатази.

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних дослідженнях у дітей.

У дітей профіль побічних реакцій і переносимість препарату були такими ж самими, як і у дорослих пацієнтів. Найчастіше повідомлялося про зміну смакової чутливості, блювання та діарею.

Інфекції та інвазії: часто – вірусна інфекція.

Неврологічні розлади: часто – зміна смаку.

Шлунково-кишкові розлади: часто – запор, блювання, панкреатит.

Розлади гепатобіліарної системи: часто – гепатомегалія.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: часто – висип, сухість шкіри.

Загальні розлади: часто – гарячка.

Зміни лабораторних показників: часто – збільшення часу часткової активації тромбопластину; зниження рівня гемоглобіну, кількості тромбоцитів; підвищення або зниження рівнів натрію, калію, кальцію; підвищення рівня білірубіну, підвищення активності АЛТ та/або АСТ, амілази, підвищення рівня загального холестерину, сечової кислоти, зниження кількості нейтрофілів.

Постмаркетинговий досвід застосування препарату.

Повідомлялося про гепатит, рідко – про жовтяницю; синдром Стівенса-Джонсона, мультиформну еритему, брадиаритмію, токсичний епідермальний некроліз.

 

Передозування.

До теперішнього часу клінічний досвід гострого передозування Алувією у людей обмежений.

Лікування передозування Алувії має включати загальну підтримуючу терапію на тлі спостереження за життєвоважливими функціями організму і клінічним станом хворого. Специфічного антидоту для Алувії при передозуваннi не існує. Якщо показано, проводять промивання шлунка, застосовують активоване вугілля. Оскільки Алувіа активно зв'язується з білками плазми, проведення діалізу не призведе до значного видалення препарату з організму.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Дані щодо застосування лопінавіру/ритонавіру у вагітних жінок відсутні. Застосування Алувії у період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Невідомо, чи екскретується лопінавір у грудне молоко людини. Через ризик передачі ВІЛ та виникнення серйозних побічних реакцій у немовлят ВІЛ-інфікованим жінкам не повинні годувати груддю.

 

Діти. Застосовувати дану форму препарату дітям віком до 2 років не рекомендується.

 

Особливості застосування.

Вибір Алувії при лікуванні ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів, які раніше отримували інгібітори протеази, має ґрунтуватися на результатах тестування індивідуальної вірусної резистентності та попередньої терапії.

Захворювання печінки

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким та помірним ступенем порушення функції печінки зростає експозиція лопінавіру приблизно на 30 %, що не має клінічного значення. Даних щодо застосування препарату пацієнтам з тяжким ступенем печінкової недостатності немає.

У пацієнтів з хронічним гепатитом B або C, які лікуються комбінацією антиретровірусних препаратів, існує підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно небезпечних для життя побічних реакцій з боку печінки.

У пацієнтів з існуючим раніше порушенням функції печінки, включаючи хронічний гепатит, під час комбінованої антиретровірусної терапії може спостерігатися підвищена частота розвитку порушень функції печінки; за такими пацієнтами слід встановити ретельний контроль відповідно до стандартної практики. Якщо є симптоми погіршення захворювання печінки в таких пацієнтів, слід розглянути питання про переривання або припинення лікування.

Підвищення трансаміназ з/без підвищений рівень білірубіну повідомлялося у ВІЛ-1 моно-інфікованих і неінфікованих пацієнтів уже протягом 7 днів після застосування лопінавіру/ритонавіру у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами. У деяких випадках порушення функції печінки були серйозні, однак остаточного взаємозв’язку з  лопінавір/ритонавір-терапією не було встановлено.

Збільшення  рівня AST/ALT слід контролювати у таких хворих, особливо  протягом перших кількох місяців лікування.

Захворювання нирок

Оскільки нирковий кліренс лопінавіру і ритонавіру незначний, збільшення плазмових концентрацій у пацієнтів з порушенням функції нирок не очікується. Оскільки лопінавір і ритонавір мають високий ступінь зв'язування з білками плазми, малоймовірно, що вони будуть видалятися шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу.

Гемофілія

Були повідомлення про підвищену кровоточивість, включаючи спонтанні шкірні гематоми і гемартрози у пацієнтів з гемофілією типу А і B, що лікувалися інгібіторами протеази. Деяким пацієнтам призначався додатковий фактор VIII. У більшості зазначених випадків лікування інгібіторами протеази було продовжено або розпочато знову, якщо воно було перервано. Передбачався причинний зв'язок, хоча механізм дії не був пояснений. Тому пацієнти з гемофілією повинні знати про можливість підвищеної кровоточивості.

Подовження інтервалу PR

Лопінавір/ритонавір спричиняв незначне асимптоматичне подовження інтервалу PR у кількох здорових добровольців. Мають місце поодинокі повідомлення про атріовентрикулярну блокаду ІІ-го або ІІІ-го ступеня у хворих, у яких в анамнезі було захворювання серця та існуючі порушення провідності або у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що подовжують інтервал PR (наприклад верапаміл або атазанавір), при одночасному застосуванні лопінавіру/ритонавіру. Лопінавір/ритонавір треба застосовувати з обережністю таким пацієнтам.

Підвищення рівня ліпідів

Лікування Алувією призводило до підвищення, іноді істотного, концентрації загального холестерину і тригліцеридів у плазмі крові, вміст яких необхідно визначати до початку і через однакові інтервали під час терапії Алувією. Особливу увагу слід приділяти пацієнтам з високими початковими значеннями і з порушенням ліпідного обміну в анамнезі.

Панкреатит

Були повідомлення про випадки панкреатиту у пацієнтів, які отримували Алувію, включаючи пацієнтів, у яких розвинулася гіпертригліцеридемія. У більшості випадків хворі страждали на панкреатит раніше і/або приймали інші лікарські засоби, які могли сприяти розвиткові панкреатиту. Виражене підвищення рівня тригліцеридів є фактором ризику розвитку панкреатиту. У хворих з прогресуючою ВІЛ-інфекцією ризик збільшення концентрації тригліцеридів і розвитку панкреатиту може збільшуватися.

Можливість розвитку панкреатиту слід розглядати при наявності клінічної симптоматики (нудота, блювання, біль у животі) або змін лабораторних показників (збільшення ліпази або амілази в сироватці крові). Пацієнтів, у яких спостерігаються ці ознаки або симптоми, слід обстежити, а при встановленні діагнозу панкреатит терапію Алувією необхідно припинити.

Гіперглікемія

Уперше діагностовані випадки захворювання на цукровий діабет, гіперглікемію або загострення існуючого цукрового діабету відзначені у хворих, яким призначали інгібітори протеази. У деяких випадках гіперглікемія спостерігалася у тяжкій формі, а іноді супроводжувалася кетоацидозом. Багато хворих мали супутні захворювання, деякі з яких вимагали проведення терапії препаратами, що могли призвести до розвитку цукрового діабету або гіперглікемії.

Перерозподіл жирової тканини і метаболічні  порушення

Комплексна антиретровірусна терапія у ВІЛ-інфікованих хворих поєднувалася з перерозподілом жирової тканини (ліподистрофія). Механізм такого впливу повністю не встановлений. Більш високий ризик ліподистрофії був пов'язаний з індивідуальними факторами, такими як літній вік, і з факторами, пов'язаними з препаратом, такими як  триваліша антиретровірусна терапія і пов'язані з нею порушення обміну речовин. Клінічне обстеження має включати оцінку фізикальних ознак перерозподілу жирової тканини, визначення концентрації ліпідів і глюкози у плазмі крові у період лікування.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунним дефіцитом під час проходження комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми і тяжкі клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших декількох тижнів або місяців після початку комбінованої антиретровірусної терапії. Прикладами цього можуть бути цитомегаловірусний ретиніт (cytomegalovirus retinitis), генералізовані і/або вогнищеві мікобактеріальні інфекції, а також пневмоцистна пневмонія (Pneumocystis jiroveci) або туберкульоз. Необхідно оцінювати всі симптоми запалення, а при необхідності призначати відповідне лікування.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження з вивчення впливу препарату на здатність керувати автотранспортом і працювати з механізмами не проводилися. Пацієнтів слід попередити, що при лікуванні Алувією відзначені випадки виникнення нудоти.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Алувіа містить лопінавір і ритонавір, які є інгібіторами ізоферменту CYP3A цитохрому Р450 in vitro. Одночасне призначення препарату Алувіа і лікарських засобів, які первинно метаболізуються системою CYP3A (наприклад дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, імуносупресанти та інгібітори фосфодіестерази), може збільшити або подовжити їхню терапевтичну дію і побічні реакції. Алувія не інгібує CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 або CYP1A2 у концентраціях, які застосовуються у клінічних умовах.

Алувіа in vivo індукує свій власний метаболізм і підвищує біотрансформацію деяких лікарських препаратів, що метаболізуються за допомогою ферментної системи цитохрому P450, а також за допомогою глюкуронізації. Це може призводити до зниження концентрації препаратів у плазмі крові і можливого зниження їхньої ефективності при одночасному призначенні з препаратом Алувіа.

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)

У клінічних дослідженнях не спостерігалося змін у фармакокінетиці лопінавіру при призначенні препарату Алувіа у комбінації зі ставудином або ламівудином.

Диданозин рекомендується приймати натще, тому диданозин разом з таблетками Алувії необхідно приймати натще.

Препарат Алувіа індукує глюкуронізацію, тому він зменшує концентрацію зидовудину та абакавіру у плазмі крові. Клінічна значущість цієї можливої взаємодії невідома. Сумісне застосування препарату Алувіа із тенофовіром призводить до зростання рівня тенофовіру приблизно на 30 % без зміни концентрації лопінавіру та ритонавіру, але високі концентрації тенофовіру можуть потенціювати виникнення пов’язаних з тенофовіром побічних реакцій, включаючи порушення функції нирок.

Повідомлялося про підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозит та рідко - про рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з НІЗТ.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Невірапін. Концентрація лопінавіру у плазмі крові знижувалася при сумісному застосуванні з невірапіном. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з невірапіном.

Ефавіренз. Підвищення дози лопінавіру/ритонавіру в таблетках до 500/125 мг двічі на добу призводило до появи таких самих концентрацій лопінавіру у плазмі крові, як і застосування лопінавіру/ритонавіру в таблетках у дозі 400/100 мг двічі на добу без комбінації з ефавірензом.

Підвищення дози лопінавіру/ритонавіру в таблетках до 600/150 мг двічі на добу у комбінації з ефавірензом значно збільшувало концентрацію лопінавіру у плазмі крові майже на 36 % та ритонавіру на 56–92 %  порівнянно з дозою лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг двічі на добу без застосування ефавірензу.

Ефавіренз та невірапін індукують активність CYP3A, тому потенційно можуть знижувати концентрацію у плазмі крові інших інгібіторів протеази при застосуванні з лопінавіром/ритонавіром. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з ефавірензом.

Делавердин. Делавердин може збільшувати плазмову концентрацію лопінавіру.

Сумісне застосування з іншими інгібіторами ВІЛ-протеази

Оптимальні щодо безпеки й ефективності дози інгібіторів ВІЛ-протеази при призначенні у комбінації з Алувією не були встановлені. Тому сумісне застосування Алувії з інгібіторами ВІЛ-протеази вимагає ретельного контролю.

Ампренавір. Сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру і ампренавіру призводить до зниження концентрації лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір один раз на добу при комбінованій терапії з ампренавіром.

Фосампренавір. Сумісне застосування стандартних доз лопінавіру/ритонавіру з фосампренавіром обумовлює значне зниження концентрацій ампренавіру. Одночасний прийом підвищених доз фосампренавіру 1400 мг двічі на добу у комбінованій схемі з лопінавіром/ритонавіром 533/133 мг двічі на добу призводить до зростання випадків побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту і підвищення рівня тригліцеридів за відсутності підвищення противірусної ефективності порівняно зі стандартними дозами фосампренавіру/ритонавіру. Тому сумісне застосування цих лікарських засобів не рекомендується.

Індинавір. При одночасному прийомі індинавіру у дозі 600 мг 2 рази на добу та Алувії відсутні зміни площі під фармакокінетичною кривою (AUC) індинавіру, збільшується його мінімальна концентрація (у 3,5 раза) і знижується максимальна концентрація порівняно з прийомом одного індинавіру у дозі 800 мг 3 рази на добу. Отже, комбінація Алувії а індинавіру майже не впливає на концентрацію лопінавіру. Застосування Алувії 1 раз на добу при комбінованій терапії з індинавіром не вивчалося.

Нелфінавір. Сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру і нелфінавіру спричиняє зниження концентрації лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при комбінованій терапії з нелфінавіром.

Саквінавір. Сумісне застосування саквінавіру у дозі 800 мг 2 рази на добу з Алувією збільшує AUC саквінавіру в 9,6-раза порівняно із застосуванням одного саквінавіру у дозі 1200 мг 3 рази на добу. Саквінавір у дозі 800 мг 2 рази на добу при застосуванні з Алувією призводить до збільшення AUC саквінавіру приблизно на 30 % порівняно із застосуванням саквінавіру/ритонавіру 1000/100 мг 2 рази на добу і чинить подібний вплив, як після застосування саквінавіру/ритонавіру 400/400 мг 2 рази на добу.

При застосуванні саквінавіру у дозі 1200 мг 2 рази на добу у комбінації з Алувією подальшого збільшення концентрацій не спостерігалося. Тому комбінація Алувії і саквінавіру порівняно із застосуванням однієї Алувії майже не впливатиме на концентрацію лопінавіру. Застосування Алувії 1 раз на добу при комбінованій терапії з саквінавіром не вивчалося.

Ритонавір. При одночасному прийомі додатково 100 мг ритонавіру 2 рази на добу, порівняно з прийомом однієї Алувії, AUC і Cmin лопінавіру збільшувались на 33 % та 64 % відповідно.

Інші лікарські препарати

Анальгетики

Фентаніл: Лопінавір/ритонавір інгібує CYP3A4, у результаті чого можна очікувати підвищення плазмових концентрацій фентанілу. При одночасному застосуванні фентанілу та лопінавіру/ритонавіру рекомендується ретельно стежити за терапевтичним та побічними ефектами, включаючи пригнічення дихання.

Антиаритмічні препарати: концентрації антиаритмічних препаратів (аміодарону, беспридилу, лідокаїну та хінідину) можуть підвищуватися при одночасному призначенні з Алувією. Слід дотримуватися обережності і, у разі можливості, контролювати концентрацію цих препаратів у плазмі крові.

Протипухлинні препарати (дазатиніб, нілотиніб, вінбластин, вінкристин): при одночасному призначенні підвищуються їх сироваткові концентрації, що потенціює збільшення асоційованих побічних реакцій. (Рекомедації щодо дозування нілотинібу та дазатинібу див. у відповідних інструкціях для медичного застосування цих лікарських засобів).

Антикоагулянти: концентрації варфарину можуть змінюватися при одночасному призначенні з Алувією. Рекомендується контроль показників згортальної системи крові.

Протиепілептичні препарати (фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін): стимулюють CYP3A4 і можуть знижувати концентрації лопінавіру. Не слід застосовувати лопінавір/ритонавір 1 раз на добу при терапії з фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном.

При застосуванні фенітоїну з лопінавір/ритонавіром середня рівноважна концентрація фенітоїну помірно знижується. Необхідно ретельно стежити за рівнями фенітоїну у плазмі крові при одночасному застосуванні з лопінавір/ритонавіром.

Дигоксин: сумісне призначення з Алувією спричиняє значне зростання рівня дигоксину у плазмі, тому цю комбінацію призначають з обережністю.

Антидепресанти:

Бупропіон. У здорових добровольців AUC і Cmax бупропіону та його активного метаболіту – гідроксибупропіону зменшувались приблизно на 50 % при сумісному застосуванні з лопінавіром/ритонавіром у дозі 400/100 мг двічі на день. Цей ефект можливий завдяки індукції метаболізму бупропіону. Тому, якщо сумісне застосування лопінавіру/ритонавіру разом з бупропіоном необхідне, воно має бути під пильним клінічним контролем ефективності бупропіону без перевищення рекомендованої дози, незважаючи на індукцію, що спостерігається.

Тразодон. При вивченні фармакокінетики у здорових добровольців сумісне застосування малих доз ритонавіру (200 мг двічі на день) разом із разовою дозою тразодону призводить до збільшення концентрації тразодону у плазмі крові (AUC збільшується в 2,4 раза). У цьому дослідженні спостерігалися наступні побічні реакції: нудота, запаморочення, артеріальна гіпотензія і синкопе. Комбінацію потрібно застосовувати з обережністю, призначаючи найменшу ефективну дозу тразодону.

Засоби, що знижують кислотність шлункового соку (омепразол, ранітидин): зміна дози Алувії не потрібна.

Дигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (фелодипін, ніфедипін, нікардипін): Алувіа може підвищувати їхні концентрації у плазмі крові.

Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази: інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, що значною мірою метаболізуються CYP3A4, такі як ловастатин і симвастатин, при одночасному призначенні з Алувією будуть мати помітно підвищені концентрації у плазмі. Оскільки підвищені концентрації інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази можуть спричиняти міопатію, включаючи рабдоміоліз, комбінація цих лікарських засобів з Алувією протипоказана. Аторвастатин меншою мірою метаболізується CYP3A. При одночасному прийомі аторвастатину та Алувії відзначалося збільшення Сmax  і AUC аторвастатину в середньому в 4,7 і 5,9 раза відповідно. При одночасному призначенні з Алувією слід застосовувати найменші ефективні дози аторвастатину. Результати дослідження взаємодії Алувії та правастатину не показали клінічно значущої взаємодії. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від CYP3A4, і взаємодія з Алувією не передбачається. У випадках, коли показано лікування інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, рекомендується застосовувати  правастатин або флувастатин.

Дексаметазон: може індукувати CYP3A4 і знижувати концентрацію лопінавіру в крові.

Флутиказону пропіонат: застосовують з обережністю з лопінавіром/ритонавіром через підвищення концентрації флутиказону пропіонату у плазмі крові. При тривалому застосуванні слід підібрати альтернативний флутиказону пропіонату засіб.

Інгібітори фосфодіестерази: група препаратів, які залежать від CYP3A4-метаболізму, при одночасному застосуванні призводять до підвищення у 2-11 разів AUC інгібітору фосфодіестерази та призводить до зростання асоційованих побічних реакцій.

Слід з обережністю застосовувати силденафіл, тадалафіл для лікування еректильної дисфункції у пацієнтів, які застосовують лопінавір/ритонавір. Очікується, що сумісне застосування цих лікарських засобів з лопінавіром/ритонавіром значно підвищить їх концентрації у плазмі крові та спричинить появу побічних реакцій, таких як артеріальна гіпотензія, пролонгована ерекція.

Силденафіл. Слід з обережністю застосовувати силденафіл для лікування еректильної дисфункції, застосовуючи знижену дозу 25 мг кожні 48 годин під ретельним спостереженням щодо розвитку побічних реакцій. Застосування силденафілу та лопінавіру/ритонавіру протипоказано для пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією.

Тадалафіл. Застосовується з обережністю у зниженій дозі не більш ніж 10 мг кожні 72 годин під ретельним спостереженням щодо розвитку побічних реакцій. Під час застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії пацієнтам, які отримують лопінавір/ритонавір слід ознайомитися з інструкцію для медичного застосування тадалафілу.

Циклоспорин, сиролімус (рапаміцин) і такролімус: одночасний прийом Алувії може підвищити їхні концентрації в крові. Рекомендується частіше визначати терапевтичну концентрацію цих препаратів до встановлення її стабільного рівня у плазмі крові.

Протигрибкові засоби

Кетоконазол та ітраконазол: лопінавір/ритонавір можуть підвищувати концентрації кетоконазолу й ітраконазолу в плазмі крові. Високі дози кетоконазолу та ітраконазолу           (> 200 мг/добу) не рекомендуються.

Вориконазол: слід уникати сумісного застосування лопінавіру/ритонавіру з вориконазолом, якщо тільки користь від застосування не буде переважати ризик.

Засоби для лікування подагри: очікується збільшення концентрації колхіцину при застосуванні разом з лопінавіром/ритонавіром. Слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування колхіцину.

Кларитроміцин: Алувіа помірно збільшує AUC кларитроміцину. Хворим з нирковою або печінковою недостатністю необхідне зниження дози кларитроміцину.

Метадон: Алувіа знижує концентрацію метадону у плазмі крові. Рекомендується моніторинг плазмових концентрацій метадону.

Пероральні протизаплідні засоби: оскільки концентрація етинілестрадіолу може знижуватися, слід використовувати альтернативні або додаткові заходи контрацепції при одночасному прийомі естрогенвмісних контрацептивів і Алувії.

Судинорозширювальні засоби: при одночасному застосуванні босентану та лопінавіру/ритонавіру Cmax  і AUC босентана збільшувалися у 6 і 5 разів відповідно. Слід ознайомитися з інструкцію для медичного застосування босентану.

Рифабутин: при одночасному прийомі рифабутину та Алувії протягом 10 днів Cmax і AUC рифабутину збільшувалися в 3,5 і 5,7 раза, відповідно. На підставі цих даних рекомендується зниження дози рифабутину на 75 % (тобто 150 мг через день або 3 рази на тиждень). Може виникнути необхідність подальшого зниження дози рифабутину.

Рифампіцин: через сильне зниження концентрації лопінавіру рифампіцин не слід застосовувати у комбінації з Алувією. Якщо така комбінація необхідна, лопінавір/ритонавір необхідно почати приймати у стандартній дозі за 10 днів до початку прийому рифампіцину. Далі необхідно поступово збільшувати дозу лопінавіру/ритонавіру. При цьому слід ретельно стежити за функцією печінки.

Протипаразитарні засоби. При одночасному прийомі лопінавіру/ритонавіру та атоваквону можливе зниження терапевтичної концентрації, тому може бути необхідним підвищення дози атоваквону.

Рослинні препарати. Пацієнтам на терапії лопінавіром/ритонавіром не слід застосовувати препарати рослинного походження, що містять звіробій продірявлений (Hypericum perforatum), через ризик зниження плазмових концентрацій інгібіторів протеаз, що у свою чергу, може спричинити зменшення клінічної ефективності та розвиток резистентності до лопінавіру або інгібіторів протеаз.

Одночасне застосування разом з мідазоламом або варденафілом протипоказано (див. Розділ «Протипоказання»).

Не спостерігалося клінічно значущої взаємодії між Алувією і дезипраміном, ранітидином або омепразолом. Виходячи з відомих метаболічних профілів, клінічно значущі взаємодії між Алувією і флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитроміцином або флуконазолом не очікуються.

 

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Лопінавір – інгібітор протеаз ВІЛ-1 і ВІЛ-2 – запобігає розщепленню gag-pol-поліпротеїну, призводячи до продукування незрілого неінфекційного вірусу.

Ритонавір – це пептидоміметичний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2 аспартилпротеаз для перорального застосування. Гальмування ВІЛ-протеази робить цей фермент нездатним до обробки попередника gag pol поліпротеїну, що призводить до утворення морфологічно незрілих ВІЛ-частинок, нездатних до ініціювання нових циклів інфікування. Ритонавір має селективну спорідненість до ВІЛ-протеази і низьку інгібіторну активність проти людських аспартилпротеаз.

Антивірусна активність in vitro

Антивірусну активність лопінавіру in vitro проти лабораторних штамів ВІЛ, а також клінічних ізолятів ВІЛ оцінювали відповідно в гостроінфікованих лімфобластних клітинах і лімфоцитах периферичної крові. За відсутності сироватки крові людини середня 50% ефективна концентрація (EC50) лопінавіру проти п'яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила 10-27 нМ. У присутності 50 % сироватки крові людини середня EC50 лопінавіру проти п’яти різних лабораторних штамів ВІЛ-1 становила 65-289 нМ, що свідчить про зменшення активності у 7-11 разів. Дослідження для вивчення активності лопінавіру у складі комбінованого препарату, а також інших інгібіторів протеаз або інгібіторів зворотної транскриптази ще не закінчені.

Дані in vitro показують, що ритонавір має активність проти всіх штамів ВІЛ, випробуваних у різних трансформованих та первинних клітинних лініях людини. Концентрація препарату, яка гальмує in vitro 50 % і 90 % реплікації вірусу, становить приблизно 0,02 мкмоль та              0,11 мкмоль відповідно. Аналогічну дію було виявлено як із AЗT-(азидотимідин) чутливими, так і з АЗТ-резистентними штамами ВІЛ. Дослідження, в яких вимірювалась пряма клітинна токсичність ритонавіру в різних клітинних лініях, не виявили прямої клітинної токсичності при концентраціях до 25 мкмоль, з підсумковим терапевтичним індексом в умовах in vitro не менше 1000.

Резистентність

В експериментах in vitro були виділені ізоляти ВІЛ-1 зі зниженою чутливістю до лопінавіру. Присутність ритонавіру не впливає на появу лопінавір-резистентних вірусів in vitro.

У Фазі II клінічного вивчення (M97-720) через 204 тижні лікування аналіз генотипу вірусних ізолятів був успішно проведений у 11 з 16 хворих із підтвердженою ВІЛ РНК вище за 400 копій/мл і не показав ніякої первинної мутації або місць активних мутацій у протеазі (амінокислоти при положеннях 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 і 90) або протеазоінгібуючу фенотипічну резистентність.

У Фазі III клінічного випробування (M98-863) було рандомізовано 653 пацієнти, які отримували ставудин плюс ламівудин з/або лопінавір/ритонавіром або нелфінавіром:           113 нелфінавір-лікованих пацієнтів і 74 лопінавір/ритонавір-лікованих пацієнтів протягом   24-96 тижнів. Із них, в ізолятах від 96 нелфінавір-лікованих пацієнтів і 51 лопінавір/ ритонавір-лікованого пацієнта, тести на резистентність були підвищені. Резистентність до нелфінавіру визначена як присутність D30N або L90M-мутацій у протеазі та спостерігалася у 41 з 96 (43%) пацієнтів. Резистентність до лопінавіру визначена як присутність (відсутність) будь-якої первинної мутації або активних місць мутацій у протеазі, що спостерігалася у 0 з   51 (0%) пацієнтів. Відсутність резистентності до лопінавіру підтверджена фенотипічними аналізами.

Селекція резистентності до лопінавіру була охарактеризована у пацієнтів на підставі аналізу ізолятів від 19 пацієнтів, які лікувалися інгібіторами протеази. У пацієнтів у Фазі II і у Фазі III клінічних випробувань виявлена неповна вірологічна супресія або вірусна відповідь (рикошет) як початкова відповідь на Алувію, що показало приріст резистентності in vitro між базовим рівнем і відповіддю (визначається як поява нових мутацій або дворазових змін у фенотипічній сприйнятливості до лопінавіру). Приріст резистентності був більш загальним у пацієнтів, чиї базові ізоляти мали кілька протеазоінгібуючих-асоційованих мутацій.

Перехресна резистентність

Доклінічні дослідження.

Для інгібіторів протеази існує різний ступінь перехресної резистентності. Визначали активність лопінавіру in vitro проти клінічних ізолятів, отриманих у пацієнтів, яких раніше лікували одним інгібітором протеази. В ізолятах із більш ніж у 4 рази зниженою чутливістю до нелфінавіру (n=13) та саквінавіру (n=4) спостерігалось менш, ніж 4-разове зниження чутливості до лопінавіру. В ізолятах із більш, ніж у 4 рази зниженою чутливістю до індинавіру (n=16) та ритонавіру (n=3) спостерігалось зниження чутливості до лопінавіру, в середньому в 5,7 та 8,3 раза відповідно. В ізолятах пацієнтів, яких раніше лікували за допомогою двох або більше інгібіторів протеаз, спостерігалося більш виражене зниження чутливості до лопінавіру.

Перехресна резистентність під час лікування Алувією

Визначали активність інших інгібіторів протеази проти ізолятів, що виявляли приріст резистентності до лопінавіру після терапії Алувією. Присутність перехресної резистентності до інших інгібіторів протеази була проаналізована на ізолятах, отриманих у 18 пацієнтів, яких раніше лікували одним або кількома інгібіторами протеази, що спричиняли збільшення фенотипічної резистентності до лопінавіру; під час лікування Алувією виявлялась така сама перехресна резистентність або розвивалась нова перехресна резистентність до ритонавіру, індинавіру та нелфінавіру. Всі активізовані віруси або зберігали повну чутливість, або проявляли помірне зниження чутливості до ампренавіру (у 8,5 раза на фоні 99-разової резистентності до лопінавіру). Активізовані ізоляти, отримані у двох пацієнтів, яких раніше не лікували саквінавіром, зберігали повну чутливість до саквінавіру.

Генотипні кореляти зниженої фенотипної чутливості до лопінавіру у вірусах, які з'явилися під дією інших інгібіторів протеази.

Оцінювалася антивірусна активність лопінавіру in vitro проти 112 клінічних ізолятів, виділених у хворих, у яких, незважаючи на попереднє лікування одним чи кількома інгібіторами протеази, кількість РНК ВІЛ становила більше ніж 1000 копій/мл. У цій групі зниження чутливості in vitro до лопінавіру обумовлювало такі мутації у протеазі ВІЛ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V і L90M.

Клінічні дослідження.

Антивірусна активність Алувії у пацієнтів, яких раніше вже лікували інгібітором протеази.

Клінічне значення зниження чутливості in vitro до лопінавіру оцінювали за вірусологічною відповідною реакцією на Алувію відносно початкового вірусного генотипу і фенотипу у       56 хворих, яких раніше не лікували інгібіторами ненуклеозидної зворотної транскриптази і в яких кількість РНК ВІЛ була більше 1000 копій/мл, незважаючи на попередню терапію за допомогою принаймні двох інгібіторів протеази, які відрізняються від нелфінавіру, індинавіру, саквінавіру та ритонавіру (дослідження M98-957). Концентрація EC50 лопінавіру проти 56 початкових вірусних ізолятів була у 0,5–96 разів вище, ніж EC50 проти ВІЛ «дикого» типу. У 55 % початкових ізолятів (у 31 з 56) спостерігалося зниження чутливості до лопінавіру більше ніж у 4 рази. У середньому чутливість до лопінавіру в 31 ізоляті зменшувалась у 27,9 раза.

Через 48 тижнів лікування Алувією, ефавірензом та інгібіторами нуклеозидної зворотної транскриптази концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 93 % (у 25 з 27), 73 % (у 11 з 15) і 25 % (у 2 з 8) хворих, які належали до груп зі зниженням чутливості до лопінавіру на початку дослідження у менш ніж у 10 разів, у 10-40 разів і більш ніж у 40 разів відповідно. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 81 % (у 22 з 27), 60 % (у 9 з 15) і 25 % (у 2 з 8) хворих зазначених вище груп.

Крім того, концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 91 % (у 21 з 23) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах відзначалось до 5 мутацій, пов'язаних із резистентністю до інгібітору протеази. У 13 з цих 23 ізолятів мутації спостерігались у положенні 82, 84 та/або 90. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 400 копій/мл спостерігалась у 71 % (у 15 з 21) хворих, в яких у початкових вірусних ізолятах було по 6-7 мутацій, включаючи мутації у положенні 82, 84 та/або 90. Концентрація РНК ВІЛ у плазмі крові не більше 50 копій/мл спостерігалась у 33 % (у 2 з 6) хворих, у яких у початкових вірусних ізолятах визначалось відповідно 8-10 мутацій. Частина відповіді, можливо, належить до противірусної активності ефавірензу, особливо у пацієнтів з прихованою та надзвичайно стійкою резистентністю до лопінавіру.

Зміни на електрокардіограмі: інтервал QTcF був оцінений у рандомізованому перехресному плацебо-контрольованому та з активним контролем дослідженні (моксифлоксацин 400 мг 1 раз на добу) на 39 здорових дорослих добровольцях, з 10 вимірюваннями через 12 годин на   3-й день. Максимальна середня (95 % верхнього довірчого інтервалу) різниця від плацебо в значеннях QTcF склала 3,6 (6,3) і 13,1 (15,8) для дози 400/100 мг двічі на добу і надтерапевтичної дози 800/200 мг двічі на добу для лопінавіру/ритонавіру відповідно. Подовження інтервалу QRS від 6 мсек до 9,5 мсек, яке індукується високими дозами лопінавіру/ритонавіру (800/200 мг двічі на добу), сприяє пролонгації QT. Два режими призвели до експозиції на третій день із значенням приблизно в 1,5 і 3 рази вище, ніж ті, що спостерігалися з постійною рекомендованою дозою лопінавіру/ритонавіру (один раз або двічі на добу). При цьому не спостерігалося збільшення QTcF > 60 мсек порівнянно з базовим або збільшення інтервалу QTcF, який не перевищував потенційно клінічно значущий поріг        500 мсек.

Помірне подовження інтервалу PR також відзначалося у пацієнтів, які отримували лопінавір/ритонавір у такому ж дослідженні на третій день. Середні відхилення від базового для інтервалу PR, розташувалися від 11,6 мсек до 24,4 мсек у 12годинному інтервалі. Максимальний інтервал PR склав 286 мсек.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості лопінавіру при введенні разом з ритонавіром вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-інфікованих осіб; при цьому не було отримано достовірної різниці між параметрами у цих групах. Лопінавір майже повністю розпадається під дією CYP3A. Ритонавір гальмує метаболічний розпад лопінавіру, і, таким чином, зумовлює збільшення концентрації лопінавіру у плазмі крові. При порівнянні результатів різних досліджень показано, що при застосуванні Алувії у дозі 400/100 мг двічі на день ВІЛ-інфікованим пацієнтам середня концентрація лопінавіру при урівноваженому стані вища у  15-20 разів порівняно з концентрацією ритонавіру. Концентрація ритонавіру у плазмі крові становить менше 7 % від концентрації, яка спостерігається після введення ритонавіру у дозі 600 мг двічі на день. В експериментах in vitro показано, що антивірусна ефективна концентрація EC50 лопінавіру приблизно в 10 разів нижча, ніж концентрація ритонавіру. Таким чином, антивірусна активність препарату Алувіа зумовлена наявністю лопінавіру.

Всмоктування

При проведенні фармакокінетичного дослідження ВІЛ-інфікованих осіб (n=18), які не були обмежені у їжі, багаторазове застосування Алувії у дозі 400/100 мг двічі на добу протягом 3-х тижнів призводило до Сmax лопінавіру у плазмі крові 12,3 ± 5,4 мкг/мл (середнє значення ± стандартне відхилення) приблизно через 4 години після введення. Середня концентрація при рівноважному стані перед введенням ранкової дози становила 8,1 ± 5,7 мкг/мл, Сmin у період між прийомами препарату становила 5,6 ± 4,5 мкг/мл. Величина AUC для лопінавіру через   12 годин після введення становила в середньому 113,2 ± 60,5 мкг/год/мл. Величина абсолютної біологічної доступності лопінавіру при введенні разом з ритонавіром у людини не встановлена.

Вплив їжі на абсорбцію при пероральному застосуванні

Порівнювалося одноразове застосування дози 400/100 мг Алувії таблеток після прийому жирної їжі (872 Ккал, 56 % жирів) та натще. Значущих змін у величинах Сmax і AUCinf відзначено не було. Тому Алувію таблетки можна застосовувати незалежно від прийому їжі. До того ж, було відзначено меншу варіабельність фармакокінетичних параметрів від прийому їжі порівняно з Калетрою капсулами.

 

 

Розподіл

При урівноваженому стані приблизно 98-99 % лопінавіру зв'язується з білками плазми. Лопінавір здатний зв'язуватись як з альфа-1-ацидглікопротеїном, так і з альбуміном, але спорідненість лопінавіру до альфа-1-ацидглікопротеїну більша. При застосуванні Алувії у дозі 400/100 мг двічі на добу зв'язування лопінавіру з білками при урівноваженому стані залишається постійним при широкому діапазоні концентрацій і не відрізняється у здорових добровольців та у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Метаболічний розпад

Експерименти in vitro на мікросомах печінки людини показали, що лопінавір метаболізується, переважно шляхом окиснення. Лопінавір інтенсивно розпадається у печінці під дією системи цитохрому Р450, зокрема ізоферменту CYP3A. Ритонавір є потужним інгібітором активності CYP3A і тим самим гальмує розпад лопінавіру і зумовлює збільшення його концентрації у плазмі крові. Експерименти з міченим 14С-лопінавіром показали, що після введення людям одноразової дози лопінавіру/ритонавіру 400/100 мг, 89 % від загальної радіоактивності у плазмі крові було зумовлене материнською субстанцією. У людини ідентифіковано принаймні 13 окиснювальних метаболітів лопінавіру. Показано, що ритонавір стимулює активність метаболічних ферментів і тим самим прискорює власний метаболічний розпад. При введенні повторних доз концентрація лопінавіру перед наступним дозуванням зменшується, стабілізація концентрації досягається приблизно від 10 днів до 2 тижнів.

Виведення

Після введення 14С-лопінавіру/ритонавіру у дозі 400/100 мг через 8 днів разом із сечею і фекальними масами виводилось відповідно 10,4 ± 2,3 % і 82,6 ± 2,5 % 14С-лопінавіру від введеної дози. У незміненому вигляді знаходилось 2,2 % та 19,8 % лопінавіру відповідно у сечі і фекаліях. Після багаторазового введення препарату у незміненому вигляді з сечею виводилось менше 3 % лопінавіру від введеної дози. Період напіввиведення лопінавіру протягом 12-годинної перерви між введеннями препарату в середньому становить

5-6 годин, а кліренс лопінавіру дорівнює 6-7 л/год.

Застосування один раз на добу

Фармакокінетика прийому лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу вивчалася у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які раніше не отримували лікування антиретровірусними засобами. Лопінавір/ритонавір 800/200 мг застосовувався у комбінації з емтрицитабіном 200 мг та тенофовіром 300 мг при режимі дозування 1 раз на добу. Багаторазове застосування      800/200 мг лопінавіру/ритонавіру 1 раз на добу протягом 2-х тижнів без обмеження в їжі призводило до середньої Сmax лопінавіру 14,8 ± 3,5 mг/мл через 6 годин після застосування. Середні рівноважні концентрації лопінавіру до ранкової дози становили 5,5 ± 5,4 mг/мл та мінімальні концентрації між прийомам препарату становили 3,2 ± 3,4 mг/мл. Середнє значення AUC впродовж 24 годин складало 206,5 ± 89,7 mг·год/мл.

Фармакокінетика у дітей

Фармакокінетика прийому лопінавіру/ритонавіру у формі перорального розчину в дозах      300 мг/75 мг/м2 двічі на добу і 230 мг/57,5 мг/м2 двічі на добу була вивчена у 53 дітей у віці від 6 місяців до 12 років. Стійкі середні рівні AUC, Сmax та Сmin становили 72,6 ± 31,1 mг·год/мл, 8,2 ± 2,9 mг/мл та 3,4 ± 2,1 mг/мл відповідно після прийому лопінавіру/ритонавіру у пероральному розчині в дозах 230 мг/57,5 мг/м2 без невірапіну (n=12) та 85,8 ± 36,9 mг·год/мл, 10,0 ± 3,3 mг/мл та 3,6 ± 3,5 mг/мл відповідно після прийому лопінавіру/ритонавіру у пероральному розчині в дозах 300 мг/75 мг/м2 з невірапіном (n=12). Даний режим дозування забезпечив концентрації лопінавіру у плазмі, подібні до таких у дорослих пацієнтів, які одержували 400 мг/100 мг двічі на добу без невірапіну. Застосування Алувії 1 раз на добу дітям не вивчалося.

Пацієнти літнього віку.

Фармакокінетика у літніх пацієнтів не вивчалася, але ніяких відмінностей, залежних від віку або спадковості, не виявлено.

Ниркова недостатність.

Фармакокінетика Алувії не була вивчена у хворих з нирковою недостатністю; проте, нирковий кліренс лопінавіру незначний, зменшення загального кліренсу у хворих з нирковою недостатністю не очікується.

Печінкова недостатність.

Стійкі фармакокінетичні параметри лопінавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з легким і помірним ступенем порушення функції печінки порівнювалися з такими у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з нормальною функцією печінки. У багаторазовому вивченні визначалися дози лопінавіру/ритонавіру 400 мг/100 мг двічі на добу. Спостерігалося обмежене збільшення загальних концентрацій лопінавіру приблизно на 30%, що не мало клінічного значення.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

Алувіа 200 мг/50 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору, овальної форми, з тисненням з одного боку таблетки логотипу компанії Abbott і «АL».

Алувіа 100 мг/25 мг: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, світло-рожевого кольору, овальної форми, з тисненням з одного боку таблетки логотипу компанії Abbott і «АС».

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 оС.

Упаковка.

Алувіа 200 мг/50 мг. По 120 таблеток у флаконах, закритих кришечками. По 1 флакону у картонній коробці.

Алувіа 100 мг/25 мг. По 60 таблеток у флаконах, закритих кришечками. По 1 флакону у картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Абботт ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/Abbott GmbH & Co. KG, Germany.

 

Місцезнаходження.

Кнольштрассе 50, 67061 Людвігсхафен, Німеччина/Knollstrasse 50, 67061 Ludwigshafen, Germany.

 

Дата останнього перегляду.

 

Повідомити про небажане явище при застосуванні препарату або про скаргу на якість препарату Ви можете в представництво Абботт Лабораторіз С.А. (цілодобово):