НАВЕЛЬБІН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: П'єр Фабр Медикамент Продакшн, Франція

Міжнародна непатентована назва: Vinorelbine

АТ код: L01CA04

Форма випуску: Концентрат для розчину для інфузій, 10 мг/мл по 1 мл (10 мг), 5 мл (50 мг) у флаконах № 10

Діючі речовини: 1 мл розчину містить вінорельбіну тартрату 13,85 мг (що еквівалентно 10 мг вінорельбіну)

Допоміжні речовини: Вода для ін'єкцій

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: • Недрібноклітинний рак легенів.
• Метастатичний рак молочної залози.
• Рак передміхурової залози, резистентний до гормонотерапії (у комбінації з малими дозами глюкокортикостероїдів для внутрішнього застосування).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/6149/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

НАВЕЛЬБІН

(NAVELBINE®)

 

Склад:

діюча речовина: vinorelbine;

1 мл розчину містить вінорельбіну тартрату 13,85 мг (що еквівалентно 10 мг вінорельбіну);

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Концентрат для розчину для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група.

Антинеопластичні засоби. Алкалоїди барвінку та їх аналоги. Код АТС L01C A04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·      Недрібноклітинний рак легенів.

·      Метастатичний рак молочної залози.

·      Рак передміхурової залози, резистентний до гормонотерапії (у комбінації з малими дозами глюкокортикостероїдів для внутрішнього застосування).

 

Протипоказання.

Не допускається інтратекальне введення препарату.

– Підвищена чутливість до вінорельбіну та інших компонентів препарату або до інших алкалоїдів барвінку;

– кількість нейтрофілів менше 1500/мм3 (1,5×109/л) або тяжкі поточні або нещодавно перенесені інфекційні захворювання (протягом останніх 2 тижнів);

– кількість тромбоцитів менше 100 000/мм3 (100 ×109/л);

– виражена печінкова недостатність, не пов’язана з пухлинним процесом;

– препарат не призначають жінкам репродуктивного віку, які не користуються ефективними контрацептивними засобами;

– застосування вакцини від жовтої гарячки;

– не рекомендується у комбінації з фенітоїном та ітраконазолом;

– не рекомендується проведення вакцинацій живими атенуйованими вакцинами у період лікування Навельбіном.

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат можна вводити лише внутрішньовенно.

Інтратекальне введення не допускається.

Перед введенням розчину Навельбіну необхідно впевнитися, що голка знаходиться у вені.

При монотерапії звичайна доза препарату для внутрішньовенного введення становить 25-30 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на тиждень.

При комбінованій терапії доза і частота введення залежать від схеми лікування.

Концентрат для розчину для інфузій розводять 20-50 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози і вводять внутрішньовенно протягом 6-10 хв. Завжди після введення розчину Навельбіну вену слід промити, вводячи як мінімум 250 мл 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози. У разі порушень функції печінки дозу Навельбіну необхідно зменшувати до 20 мг/м2 поверхні тіла та ретельно контролювати лабораторні показники функції печінки.

Недрібноклітинний рак легенів.

При монотерапії Навельбін зазвичай вводять у дозі 25-30 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на тиждень. У комбінації з іншими протипухлинними засобами схема введення залежить від протоколу лікування. Зазвичай препарат вводять у такій самій дозі (25-30 мг/м2 поверхні тіла), але через більші проміжки часу, наприклад у 1-й і 5-й дні або 1-й і 8-й дні курсу тривалістю 3 тижні.

Гормонорезистентний рак передміхурової залози

Звичайна доза – 30 мг/м2 у 1-й та 8-й день кожні 3 тижні разом із низькою дозою кортикостероїдів щоденно (гідрокортизон у дозі 40 мг на добу).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження не виявили будь-якої різниці у пацієнтів літнього віку щодо швидкості відповідної реакції на лікування, хоча не можна виключити більш виражену  чутливість у деяких з цих пацієнтів.

Інструкції персоналу

Приготуванням розчинів для інфузій повинен займатися кваліфікований персонал у спеціально відведеній зоні, де забороняється палити, їсти та пити.

При роботі з Навельбіном необхідно додержуватися правил роботи з цитотоксичними препаратами та обов’язково користуватися халатами з довгими рукавами, захисними масками, шапочками, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, аркушами для захисту робочих поверхонь і контейнерами або мішками для токсичних відходів.

Вагітних медичних працівників потрібно попереджати, що препарат є цитотоксичним і що вони повинні уникати роботи з ним.

Перед введенням розчину для інфузій його перевіряють візуально. Дозволяється вводити лише прозорі безбарвні або світло-жовті розчини без механічних включень.

При потраплянні препарату в навколишні тканини можливе місцеве подразнення і навіть некроз тканин. У разі попадання розчину Навельбіну поза вену слід негайно припинити введення і виконати аспірацію препарату. Залишок розчину для інфузій вводять в іншу вену. Локальні підшкірні ін’єкції 1 мл гіалуронідази 250 МО/мл навколо ураженого місця, а також помірно гарячі компреси сприяють дифузії препарату, який потрапив поза вену, і знижують ризик розвитку подразнення та некрозу.

У разі появи геморагій в місці введення препарату, для зменшення ризику виникнення флебіту слід негайно прийняти глюкокортикостероїди.  

При потраплянні розчинів Навельбіну в очі, їх необхідно негайно промити великою кількістю води. У разі потрапляння розчинів Навельбіну на шкіру, її ретельно промивають великою кількістю води, потім водою з милом і знову великою кількістю води.

Необхідно з обережністю прибирати екскрети і блювоту пацієнтів.

З будь-якими розбитими контейнерами слід поводитись як з небезпечними відходами і вживати відповідних запобіжних заходів.

Токсичні відходи потрібно знищувати згідно з вимогами шляхом спалення у спеціально маркованих жорстких контейнерах.

 

Побічні реакції.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100, < 1/10), непоширені (≥ 1/1000, < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10 000, < 1/1000), поодинокі (< 1/10 000).

Інфекції та інвазії: поширені – бактеріальні, вірусні або грибкові інфекції різної локалізації; непоширені – септицемія (дуже рідко – з летальним наслідком); поодинокі – нейтропенічний сепсис (інколи з летальним наслідком).

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже поширені – пригнічення функції кісткового мозку, що виявляється переважно нейтропенією; лейкопенія; анемія; поширені – тромбоцитопенія; поодинокі – фебрильна нейтропенія.

З боку імунної системи: поширені – системні алергічні реакції, включаючи анафілаксію, анафілактичний шок чи анафілактоїдні реакції, ангіоневротичний набряк. 

Метаболічні порушення: рідко поширені – гіпонатріємія; поодинокі – синдром неадекватної секреції антидіуретичного гормона (СНСАДГ).

З боку нервової системи: дуже поширені – зниження глибоких сухожильних рефлексів; поширені – парестезії з сенсорними і моторними симптомами; рідко поширені – слабкість у нижніх кінцівках; поодинокі – синдром Гійєна-Барре.

З боку серцево-судинної системи: непоширені – артеріальна гіпотензія, артеріальна гіпертензія, відчуття припливів і похолодніння кінцівок; рідко поширені – ішемічна хвороба серця, стенокардія, транзиторні зміни ЕКГ, інфаркт міокарда, тяжка артеріальна гіпотензія, колапс; поодинокі – тахікардія, відчуття серцебиття, порушення серцевого ритму.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: поширені – задишка, бронхоспазм. Ці реакції можуть виникати як через кілька хвилин після введення препарату, так і через кілька годин; рідко поширені – інтерстиціальні захворювання легенів.

З боку травного тракту: дуже поширені – парез кишечнику, запор, нудота і блювання, діарея, стоматит, езофагіт, анорексія; рідко поширені – панкреатит, паралітична непрохідність кишечнику.

З боку гепатобіліарної системи: дуже поширені – відхилення від норми результатів печінкових тестів (транзиторне підвищення рівнів загального білірубіну, лужної фосфатази, АЛТ, АСТ).

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже поширені – алопеція; поширені – шкірні  реакції (висипання, свербіж, кропив’янка, еритема долонь і підошов).

З боку кістково-м’язової системи: поширені – міалгія, артралгія; рідко поширені – біль у щелепі.

З боку сечовидільної системи: поширені – підвищення рівня креатиніну.

Загальні порушення та місцеві реакції: дуже поширені – підвищена втомлюваність, пропасниця, біль різної локалізації (зокрема біль у грудях та біль у місці пухлини), астенія, реакції у місці введення (еритема, печіння, біль, зміни кольору вени і шкіри у місці введення, місцевий флебіт); рідко поширені – целюліт, некроз м’яких тканин у місці введення.

 

Передозування.

Симптоми: тяжка гранулоцитопенія  та агранулоцитоз із ризиком розвитку суперінфекції, що може становити загрозу життю пацієнта, гіпоплазія кісткового мозку, іноді пов’язану з інфекціями, гарячкою та паралітичним ілеусом.

Лікування: переливання концентрованої суміші гранулоцитів; введення препаратів, які стимулюють гранулоцитопоез; антибіотикотерапія. Симптоматична та підтримуюча терапія. Специфічний антидот невідомий.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Припускається, що при застосуванні Навельбіну протягом вагітності можливе виникнення серйозних вад у новонароджених. 

Навельбін протипоказаний у період вагітності.

За життєвими показаннями Навельбін можна застосовувати вагітним тільки тоді, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Лікар повинен попередити вагітну про можливі негативні наслідки лікування та отримати її письмову згоду на введення Навельбіну. Потрібно ретельно стежити за розвитком плода в період лікування вагітної.

Під час і протягом щонайменше 3 місяців після припинення терапії жінкам репродуктивного віку необхідно використовувати надійні методи контрацепції для виключення вагітності у цей період.

Невідомо, чи екскретується Навельбін у грудне молоко. Екскреція Навельбіну у грудне молоко  під час досліджень на тваринах не була вивчена. Не можна виключати ризику потрапляння препарату у грудне молоко, тому у період лікування слід припинити годування груддю.

Зважаючи на можливу генотоксичну дію вінорельбіну, чоловікам рекомендується запобігати зачаття у процесі лікування і протягом 6 місяців (мінімум 3 місяці) після закінчення терапії препаратом.

Оскільки лікування вінорельбіном може спричинити необоротну безплідність, чоловікам, які бажають стати батьками у майбутньому, рекомендується вдатися до кріоконсервації сперми до початку терапії Навельбіном. 

 

Діти.

Немає даних щодо ефективності та безпеки застосування вінорельбіну дітям, тому препарат не призначають цій віковій категорії пацієнтів.

 

Особливі заходи безпеки.

Працювати з препаратом повинен лише підготовлений персонал.

Необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами).

Слід вживати усіх заходів для запобігання попаданню розчинів вінорельбіну в очі. Якщо це все ж сталося, очі слід негайно промити 0,9 % розчином натрію хлориду.

У разі розливання або розбризкування розчинів вінорельбіну забруднену ділянку слід витерти і промити.

Після завершення роботи з препаратом робоче місце слід ретельно очистити і вимити руки та обличчя.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, що контактували з вінорельбіном при приготуванні та введенні розчинів для інфузій і прибиранні, необхідно знищувати згідно із затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

Слід з обережністю прибирати екскрети і блювоту пацієнтів.

Вагітних медичних працівників потрібно попереджати, що препарат є цитотоксичним і що їм слід  уникати роботи з ним.

 

Особливості застосування.

У процесі лікування Навельбіном необхідно регулярно контролювати гематологічні показники (перед кожним введенням препарату визначати рівень гемоглобіну, кількість лейкоцитів і тромбоцитів у периферичній крові). Головним дозолімітуючим побічним ефектом при лікуванні Навельбіном є нейтропенія. Вона має некумулятивний характер. Мінімальна кількість нейтрофілів в крові спостерігається через 7-14 днів після введення препарату, після чого показники швидко нормалізуються (протягом 5-7 днів). При зниженні кількості нейтрофілів до рівня менше ніж 1500/мм3 (1,5×109/л) і кількості тромбоцитів до рівня менше ніж 100 000/мм3 (100´109/л) введення вінорельбіну відстрочують до нормалізації гематологічних показників.

У разі агранулоцитозу (менше ніж 2000 мм3 (2,0×109/л)) пацієнт повинен перебувати під пильним наглядом, а чергове введення препарату відстрочують до нормалізації гематологічних показників.

Пацієнтам із порушеннями функції печінки рекомендується призначати нижчі дози.

Необхідна обережність у початковий період лікування пацієнтів із порушеннями функції нирок, оскільки клінічні дослідження за участю таких хворих не проводилися.

Обережність також необхідна при лікуванні пацієнтів з ішемічною хворобою серця.

Слід запобігати випадковому потраплянню розчинів Навельбіну в очі, оскільки це може спричинити тяжке подразнення або навіть утворення виразок на рогівці.

Навельбін не можна призначати одночасно з променевою терапією на ділянку печінки.

При появі ознак нейротоксичності 2 і більшого ступеня застосування Навельбіну необхідно відмінити.

При появі задишки, кашлю або гіпоксії нез’ясованої етіології необхідно провести обстеження пацієнта для виключення легеневої токсичності.

Після додаткового розведення препарату 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином  глюкози його фізична і хімічна стабільність зберігається протягом 8 днів при кімнатній температурі (20±5 °С) або у холодильнику (при температурі від 2 до 8 °С).

З мікробіологічої точки зору препарат після розведення слід використати негайно. Якщо препарат не вводили негайно, лікар бере на себе відповідальність щодо умов і тривалості його зберігання до введення. Зазвичай тривалість такого зберігання не повинна перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °С, за винятком тих випадків, коли розведення проводили у контрольованих і валідованих асептичних умовах.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Вплив Навельбіну на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами дотепер не досліджувався.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Взаємодії, характерні для всіх цитотоксичних препаратів

Оскільки при онкологічних захворюваннях зростає ризик розвитку тромбозів, пацієнтам часто призначають антикоагулянти. Враховуючи високу інтраіндивідуальну варіабельність показників згортання крові при онкологічних захворюваннях, а також можливу взаємодію між пероральними антикоагулянтами і протипухлинними препаратами, необхідно частіше контролювати протромбіновий індекс (міжнародний  нормалізований індекс (INR).

Протипоказані комбінації

Фенітоїн (взаємодія відмічена з доксорубіцином, даунорубіцином, карбоплатином, цисплатином, кармустином, вінкристином, вінбластином, блеоміцином і метотрексатом): ризик виникнення судом, оскільки протипухлинні препарати знижують абсорбцію фенітоїну у травному тракті.

Вакцина проти жовтої гарячки: ризик розвитку тяжкої генералізованої інфекції з можливим летальним наслідком.

Небажані комбінації

Живі атенуйовані вакцини: ризик розвитку тяжкої генералізованої хвороби. Ризик особливо високий у пацієнтів із пригніченням імунної системи. При можливості слід використовувати інактивовані вакцини (наприклад, проти поліомієліту).

Комбінації, які вимагають уваги

Циклоспорин (взаємодія відмічена з доксорубіцином і етопозидом): можлива надмірна імуносупресія з ризиком виникнення лімфопроліферації.

Такролімус (відомості наближені до циклоспорину): можлива надмірна імуносупресія з ризиком виникнення лімфопроліферації.

Взаємодії, характерні для алкалоїдів барвінку

Небажані комбінації

Ітраконазол: посилення нейротоксичності ітраконазолу внаслідок зниження печінкового метаболізму.

Комбінації, які вимагають уваги

Мітоміцин С: ризик виникнення бронхоспазму та диспное, інтерстиціальної пневмонії через посилення побічних реакцій мітоміцину С.

Взаємодії, характерні для вінорельбіну

При комбінованому застосуванні вінорельбіну та інших препаратів з мієлосупресивною дією може посилюватися пригнічення функції кісткового мозку.

Оскільки ізофермент CYP3A4 відіграє головну роль у метаболізмі вінорельбіну, при супутньому застосуванні індукторів (наприклад, фенітоїну, фенобарбіталу, рифампіцину, карбамазепіну, Hypericum Perforatum) або інгібіторів CYP3A4 (наприклад ітраконазолу, кетоконазолу, інгібіторів протеази ВІЛ, еритроміцину, кларитроміцину, телітроміцину, нефазодону) концентрація вінорельбіну у крові може змінюватися.

Вінорельбін є субстратом для Р-глікопротеїну, тому при супутньому застосуванні інгібіторів (наприклад ритонавіру, кларитроміцину, циклоспорину, верапамілу, хінідину) або індукторів цього транспортного білка (наприклад фенітоїну, фенобарбіталу, рифампіцину, карбамазепіну, Hypericum Perforatum) концентрація вінорельбіну в крові може змінюватися.

При комбінації хіміотерапії вінорельбіном і цисплатином (комбінація, яка часто застосовується) фармакологічні параметри дії вінорельбіну не змінюються. Однак частота розвитку гранулоцитопенії при такій комбінованій терапії вища, ніж при монотерапії вінорельбіном.

Вінорельбін, можливо, посилює захоплення метотрексату клітинами у випадку, коли препарати застосовують одночасно. Таким чином, для досягнення терапевтичного ефекту необхідна менша кількість метотрексату.

L-аспарагіназа може знижувати кліренс вінорельбіну у печінці, підвищуючи його токсичність. Для зменшення проявів даної взаємодії вінорельбін слід призначати за
12-24 години до застосування L-аспарагінази.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Навельбін – протипухлинний лікарський засіб рослинного походження з групи напівсинтетичних алкалоїдів, отриманий з рослини родини барвінку.

Препарат блокує мітоз клітин на стадії метафази G2-M, спричиняючи загибель клітин під час інтерфази або при подальшому мітозі. На молекулярному рівні впливає на динамічну рівновагу тубуліну в апараті мікротрубочок клітини. Навельбін пригнічує полімеризацію тубуліну, зв’язуючись переважно з мітотичними мікротрубочками, а у більш високих концентраціях сприяє впливу на аксональні мікротрубочки. Індукція спіралізації тубуліну під дією Навельбіну виражена слабше, ніж при застосуванні вінкристину.

Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення вінорельбін широко розподіляється у тканинах. Кінетика вінорельбіну в плазмі трьохфазна. Середній період напіввиведення препарату в термінальній фазі становить 40 годин. Кліренс із плазми дуже високий – приблизно 0,8‑1 л/год×кг. Зв’язування з білками плазми становить 50-80 %. Виводиться переважно з жовчю.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:  прозорий безбарвний або світло-жовтий розчин, не містить видимих механічних включень.

 

Несумісність.

Розводити Навельбін можна лише стерильними розчинами, зазначеними у розділі «Спосіб застосування та дози».

Не допускається розведення препарату Навельбін лужними розчинами, оскільки у лужному середовищі може утворюватися осад.

Навельбін не слід змішувати з іншими лікарськими засобами в одному інфузійному флаконі або шприці.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі від 2 до 8 °С.

Не заморожувати.

 

Упаковка.  По 1 мл (10 мг) або 5 мл (50 мг) у флаконі; по 10 флаконів в упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

П’єр Фабр Медикамент Продакшн.

 

Місцезнаходження.

(Аквітейн Фарм Інтернешнл) Авеню Беарн, 64320 Ідрон, Франція.