Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Байєр Шерінг Фарма АГ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Fludarabine

АТ код: L01BB05

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг № 15 (5х3), № 20 (5х4) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить флударабіну фосфату 10 мг

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, гіпромелоза, тальк, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E172), заліза оксид жовтий (E 172)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Лікування В-клітинного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) у пацієнтів із достатнім резервом кісткового мозку.

Терапію першого ряду препаратом Флудара® слід здійснювати тільки у пацієнтів з прогресуючим захворюванням, стадії III/IV за Rai (стадія С за Binet), або стадії І/ІІ за Rai (стадія А/В за Binet), при яких пацієнт має симптоми, пов’язані із захворюванням, або ознаки прогресуючого захворювання.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/5938/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ФЛУДАРАÒ

(FLUDARAÒ)

Склад:

діюча речовина: fludarabine phosphate;

1 таблетка містить флударабіну фосфату 10 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, лактози моногідрат, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, гіпромелоза, тальк, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E172), заліза оксид жовтий (E 172).

Лікарська  форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби.Аналоги пурину.

Код ATC L01B B05.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

Лікування В-клітинного хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) у пацієнтів із достатнім резервом кісткового мозку.

 

Терапію першого ряду препаратом Флудара® слід здійснювати тільки у пацієнтів з прогресуючим захворюванням, стадії III/IV за Rai (стадія С за Binet), або стадії І/ІІ за Rai (стадія А/В за Binet), при яких пацієнт має симптоми, пов’язані із захворюванням, або ознаки прогресуючого захворювання.

 

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до активної речовини або будь-якого з компонентів препарату.

-          Ниркова недостатність з кліренсом креатиніну < 30мл/хв.

-          Декомпенсована гемолітична анемія.

-          Годування груддю.

Спосіб застосування та дози.

Призначати таблетки Флудара® повинен кваліфікований лікар, який має досвід проведення протипухлинної терапії.

Таблетки Флудара® можна приймати або натщесерце, або під час вживання їжі.

Таблетки необхідно ковтати цілими, запиваючи водою, їх не слід розжовувати або подрібнювати.

Дорослі.

Рекомендована доза становить 40 мг флударабіну фосфату на 1 м2 площі поверхні тіла, яку  приймають перорально щоденно протягом 5 днів поспіль кожні 28 днів. Дана доза перевищує рекомендовану дозу флударабіну фосфату, призначену для внутрішньовенного введення, в 1,6 раза (25 мг на 1 м2 площі поверхні тіла на день).

У таблиці 1 визначено необхідну для застосування кількість таблеток Флудара®, відповідно до площі поверхні тіла та загальної щоденної дози.

Таблиця 1

 

Тривалість лікування залежить від переносимості препарату та ефективності лікування.

Таблетки Флудара® слід застосовувати до досягнення максимальної реакції на лікування (повна або часткова ремісія, яка зазвичай досягається через 6 циклів) і після цього припинити застосування препарату.

 

Не рекомендується коригувати дозу у першому циклі лікування (за винятком доз для пацієнтів з порушенням функції нирок, див. розділ «Пацієнти з порушенням функції нирок»).

 

Слід здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів, які лікуються препаратом Флудара®, щодо реакції на лікування й токсичності.  

 

Індивідуальне коригування дози слід здійснювати обережно, відповідно до гематологічної токсичності, що спостерігається.

 

Якщо на початку здійснення наступного циклу лікування кількість клітин надто мала для отримання (досягнення) рекомендованої дози й є ознаки мієлосупресії, пов’язаної з лікуванням, запланований цикл лікування необхідно відкласти, доки кількість гранулоцитів не становитиме більше 1 х 109/л і кількість тромбоцитів не становитиме більше 100 х  109/л.

 

Лікування можна відкласти на максимум два тижні. Якщо кількість гранулоцитів та тромбоцитів через два тижні не відновиться, дозу слід зменшити відповідно до запропонованих доз, наведених у таблиці 2.

Таблиця 2

 

Не слід зменшувати дозу, якщо тромбоцитопенія пов’язана з хворобою.

 

Якщо пацієнт не реагує на лікування через два цикли й демонструє відсутність або незначну гематологічну токсичність, слід розглянути питання про необхідність обережного застосування більших доз флударабіну фосфату у наступних циклах лікування.

 

Особливі групи пацієнтів

 

Пацієнти з порушенням функції нирок

При застосуванні Флудари®   пацієнтам з нирковою недостатністю дозу препарату слід коригувати.  Якщо кліренс креатиніну перебуває в межах 30 - 70 мл/хв, дозу препарату слід зменшити до 50 % і для оцінки токсичності необхідно здійснювати ретельний моніторинг гематологічних показників (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Лікування препаратом Флудара® протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить                  < 30 мл/хв (див. розділ «Протипоказання»).

 

Пацієнти з порушенням функції печінки

Немає жодних даних щодо застосування препарату Флудара®  пацієнтам з порушенням функції печінки. Слід з обережністю застосовувати препарат Флудара®  цій групі пацієнтів.

 

Пацієнти літнього віку

Оскільки дані стосовно застосування препарату Флудара® пацієнтам літнього віку                (> 75 років) обмежені, слід з обережністю застосовувати препарат Флудара®  цій категорії пацієнтів.

У пацієнтів віком від 65 років слід вимірювати кліренс креатиніну, див. розділ «Особливості застосування» підрозділ «Пацієнти з порушенням функції нирок».

 

Побічні реакції.

З огляду на досвід застосування препарату Флудара®, найбільш поширеними побічними реакціями є мієлосупресія (нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія), інфекційні захворювання, включаючи пневмонію, кашель, гарячку, втомлюваність, слабкість, нудота, блювання та діарея. Іншими побічними реакціями, про які часто повідомляється, є застуда, набряки, нездужання, периферична невропатія, порушення зору, анорексія, мукозит, стоматит та висипання на шкірі. У пацієнтів, яких лікували препаратом Флудара®, траплялися випадки серйозних опортуністичних інфекцій. Повідомлялося про летальні наслідки розвитку серйозних побічних реакцій.

 

Побічні явища наведені нижче у таблиці 3 відповідно до уражених органів та систем за класифікацією MedDRA (MedDRA СОК). Їх частота базується на даних клінічних випробувань незалежно від причинного зв’язку із застосуванням препарату ФлудараÒ. Поодинокі побічні реакції були встановлені головним чином на підставі досвіду постмаркетингового застосування.

Таблиця 3

 

Для назви конкретного побічного явища наводиться найбільш відповідний MedDRA термін. Синоніми або пов’язані стани не наводяться, але їх слід також брати до уваги. Наведення терміну побічного явища, пов’язаного із застосуванням препарату, базується на MedDRA,   версія 12.0.

 

У межах  кожної групи побічні реакції представлені у порядку зменшення їх ступеня тяжкості.

 

Передозування.

Застосування великих доз препарату Флудара® супроводжувалися неoборотним токсичним ураженням центральної нервової системи, що спричиняло уповільнену сліпоту, кому та смерть. Великі дози препарату можуть також призводити до появи тяжкої тромбоцитопенії та нейтропенії, обумовлених ураженням кісткового мозку.

 

Специфічний антидот при передозуванні препарату Флудара® невідомий. Лікування полягає в припиненні застосування препарату та здійсненні підтримуючої терапії.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю.

Репродуктивна функція

Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.

 

Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 місяців після його припинення (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Вагітність

Дані доклінічних досліджень, які здійснювались на щурах, продемонстрували проходження флударабіну фосфату та/або метаболітів через плацентарний бар’єр.

Результати досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному застосуванні у щурів та кролів вказують на ембріолетальну та тератогенну дію препарату при застосуванні рекомендованих терапевтичних доз (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

 

Наявна дуже обмежена кількість даних щодо застосування препарату Флудара® вагітним у першому триместрі вагітності.

 

Препарат Флудара® не слід застосовувати під час вагітності без вагомих підстав для такого лікування (наприклад, ситуації, що становлять загрозу для  життя, відсутність альтернативної безпечнішої терапії без зниження терапевтичного ефекту, відсутність можливості обійтися без лікування). Препарат Флудара® може негативно впливати на плід. Лікар може розглядати питання про можливість застосування даного препарату тільки у разі, якщо потенційна користь від такого лікування перевищує потенційний ризик для плода.

 

Годування груддю

Невідомо, чи проникає даний препарат або його метаболіти  у грудне молоко у жінок.

Однак дані доклінічних досліджень свідчать, що флударабіну фосфат та/або його метаболіти проникають із материнської крові в молоко.

Через можливість виникнення серйозних побічних реакцій у новонароджених, які знаходяться на грудному вигодовуванні, даний препарат протипоказаний до застосування  жінкам, які годують груддю (див. розділ «Особливості застосування»).

 

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату Флудара® дітям не встановлені. Таким чином, препарат Флудара® не рекомендується застосовувати  дітям.

 

Особливі заходи безпеки.

Будь-які маніпуляції з препаратом Флудара® не слід здійснювати вагітним жінкам з медичного персоналу.

 

Слід дотримуватись відповідних інструкцій щодо застосування та утилізації. Дотримуйтесь рекомендацій щодо використання та утилізації, що стосуються цитотоксичних лікарських засобів. Залишки упаковки можна утилізувати шляхом спалення.

 

Невикористаний препарат або залишки упаковки слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

 

Особливості застосування.

·         Мієлосупресія.

Повідомлялося про мієлосупресію тяжкого ступеня, особливо анемію, тромбоцитопенію та нейтропенію, у пацієнтів, яких лікували препаратом Флудара®. У 1-й фазі дослідження внутрішньовенного введення препарату дорослим пацієнтам  із солідними  пухлинами середній час досягнення найнижчої кількості гранулоцитів становив 13 днів (у межах від 3 до 25 днів) і для тромбоцитів – 16 днів (у межах від 2 до 32 днів). Більшість пацієнтів мали гематологічні порушення на початку лікування, внаслідок захворювання або в результаті попереднього лікування, яке спричинило мієлосупресію.

 

Може спостерігатися кумулятивна мієлосупресія. Хоча мієлосупресія, спричинена хіміотерапією, часто є оборотною, застосування флударабіну фосфату потребує ретельного моніторингу гематологічних показників.

 

Флударабіну фосфат є сильнодіючим протипухлинним засобом із потенційно можливими вираженими токсичними побічними реакціями. Пацієнтів, які лікуються препаратом Флудара®, необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак гематологічної та негематологічної токсичності. Для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендується періодично здійснювати загальний аналіз периферичної крові.

 

Повідомлялося про декілька випадків гіпоплазії або аплазії кісткового мозку у дорослих пацієнтів, що спричиняло панцитопенію, яка інколи призводила до летального наслідку. Тривалість клінічно значних епізодів цитопенії  у випадках, про які повідомлялося, становила  від 2 місяців до 1 року. Дані епізоди спостерігалися як у  пацієнтів, які попередньо отримували лікування, так і у тих, хто раніше не лікувався.

 

Як і при застосуванні інших цитотоксичних препаратів, слід бути обережним при розгляді питання про подальше взяття зразків гематопоетичних стовбурових клітин.

 

·         Аутоімунні явища.

Незалежно від будь-яких аутоімунних процесів в анамнезі або результату реакції Кумбса повідомлялося про виникнення небезпечних для життя, інколи з летальним наслідком, аутоімунних явищ (див. розділ «Побічні дії») під час або після лікування препаратом Флудара®. У більшості пацієнтів, у яких розвинулася гемолітична анемія, після провокаційної проби препаратом Флудара® трапився рецидив гемолітичного процесу.

 

У випадку виявлення гемолізу рекомендується припинити лікування препаратом Флудара®. Найпоширенішими заходами лікування аутоімунної гемолітичної анемії є переливання крові (опроміненої, див. нижче) та застосування адренокортикоїдних препаратів.

 

·         Нейротоксичність.

Вплив тривалого застосування препарату Флудара® на центральну нервову систему невідомий. Однак у деяких дослідженнях пацієнти переносили (витримували) рекомендовану дозу протягом відносно тривалих періодів лікування (до 26 курсів терапії).

 

Пацієнтів необхідно ретельно обстежувати для виявлення ознак неврологічних ефектів.

 

При застосуванні високих доз під час досліджень із введенням різних доз у пацієнтів із гострим лейкозом внутрішньовенне введення препарату Флудара® супроводжувалося серйозними неврологічними ефектами, включаючи сліпоту, кому та смерть. Симптоми з’являлися через 21-60 днів з моменту введення останньої дози. Таке тяжке токсичне ураження центральної нервової системи трапилось у 36 % пацієнтів, яким вводили внутрішньовенно дози,  що приблизно у чотири рази перевищували дозу (96 мг/м2/день протягом 5-7 днів), рекомендовану для ХЛЛ. У пацієнтів, яким вводили дози препарату, рекомендовані для лікування ХЛЛ, тяжкі токсичні ураження центральної нервової системи траплялися рідко (кома, судоми й тривожне збудження) або нечасто (сплутаність свідомості) (див. розділ «Побічні дії»).

 

Постмаркетинговий досвід застосування препарату свідчить про випадки нейротоксичності, що траплялися раніше чи пізніше випадків, зареєстрованих під час клінічних досліджень. 

 

·         Синдром лізису пухлини.

Повідомлялося про синдром лізису пухлини у ХЛЛ пацієнтів із великою масою пухлини. Оскільки застосування препарату Флудара® може спричинити таку реакцію вже на першому тижні лікування, необхідно вживати запобіжних заходів при лікуванні пацієнтів із ризиком розвитку цього ускладнення, й під час першого курсу лікування таким пацієнтам можна рекомендувати госпіталізацію.

 

·         Реакція "трансплантат проти хазяїна".

Реакція "трансплантат проти хазяїна" (реакція перелитих імунокомпетентних лімфоцитів на організм "хазяїна") спостерігалася після переливання неопроміненої крові пацієнтам, яких лікують препаратом Флудара®. Часто повідомлялося про летальний наслідок цієї реакції. Зважаючи на це, з метою мінімізації ризику розвитку реакції "трансплантат проти хазяїна", пацієнтам, які потребують переливання крові та проходять або пройшли лікування препаратом Флудара®, необхідно переливати тільки опромінену кров.

 

 

 

·         Рак шкіри.

Повідомлялося про погіршення або раптове загострення вже існуючих уражень раку шкіри, а також про вперше виявлений рак шкіри у деяких пацієнтів під час або після лікування препаратом Флудара®.

 

·         Ослаблений стан здоров’я.

Пацієнтам з ослабленим станом здоров’я необхідно призначати препарат Флудара® з обережністю та після ретельної оцінки співвідношення ризик/користь. Це особливо стосується пацієнтів із серйозними порушеннями функції кісткового мозку (тромбоцитопенія, анемія та/або гранулоцитопенія), імунодефіцитом або з опортуністичною інфекцією в анамнезі.

 

·         Порушення функції нирок.

Загальний кліренс основного метаболіту плазми 2-Ф-ара-A з організму корелює із кліренсом креатиніну, що свідчить про важливість ниркового шляху екскреції для виведення даної сполуки. У пацієнтів зі зниженою функцією нирок спостерігався більший загальний вплив на організм (AUC 2Ф-ара-A). Існує обмежена кількість клінічних даних щодо пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну <70 мл/хв).

 

Пацієнтам із нирковою недостатністю необхідно з обережністю застосовувати препарат Флудара®. Пацієнтам із нирковою недостатністю помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну знаходиться в межах 30-70 мл/хв) дозу препарату слід зменшити до 50 % і здійснювати ретельний моніторинг стану пацієнтів (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Лікування препаратом Флудара® протипоказане, якщо кліренс креатиніну становить <30 мл/хв (див. розділ «Протипоказання»).

 

• Пацієнти літнього віку.

Оскільки дані стосовно застосування препарату Флудара® пацієнтам похилого віку (>75 років)  обмежені, слід з обережністю застосовувати препарат Флудара® цій категорії пацієнтів.

У пацієнтів віком від 65 років слід вимірювати кліренс креатиніну до початку лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та підрозділ «Порушенням функції нирок» цього розділу).

 

·         Вагітність.

Жінкам слід уникати вагітності під час здійснення терапії препаратом Флудара® (див. розділи «Застосування в період вагітності або годування груддю» та «Фармакологічні влістивості»).

Жінок репродуктивного віку необхідно поінформувати про потенційний негативний вплив препарату на плід.

 

·         Контрацепція.

Жінки та чоловіки репродуктивного віку повинні обов’язково застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом не менше 6 місяців після його припинення (див. розділ «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

 

·         Щеплення.

Під час та після лікування препаратом Флудара® слід уникати щеплень живими вакцинами.

 

·         Повторне лікування після початкового лікування препаратом Флудара®.

Слід уникати переходу від початкової терапії препаратом Флудара® на лікування хлорамбуцилом у разі відсутності відповіді на терапію препаратом Флудара®, оскільки більшість пацієнтів, які були резистентними до лікування препаратом Флудара®, продемонстрували також резистентність до терапії хлорамбуцилом.

 

 

·         Перехід з таблеток на препарат Флудара® для внутрішньовенного застосування

Повідомлялося про більший відсоток випадків нудоти/блювання при застосуванні таблеток порівняно з препаратом для внутрішньовенного застосування. Якщо дані реакції становлять постійну клінічну проблему, рекомендується перейти на препарат для внутрішньовенного застосування.

 

·         Допоміжні речовини

Кожна таблетка Флудара® 10 мг, вкрита оболонкою, містить 74,75 мг лактози моногідрату. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, лактазною недостатністю, мальабсорбцією глюкози-галактози не слід застосовувати даний препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Препарат ФлудараÒ може знижувати здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами, оскільки при його застосуванні спостерігалися такі побічні явища, як втома, слабкість, порушення зору, сплутаність свідомості, тривожне збудження та судоми.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

 У ході клінічних досліджень при застосуванні препарату Флудара® разом із пентостатином (дезоксикоформіцином) для лікування хронічного лімфолейкозу (ХЛЛ) спостерігався неприйнятно високий відсоток летальної легеневої токсичності. Зважаючи на це, не рекомендується застосовувати препарат Флудара® в комбінації з пентостатином.

 

Терапевтична ефективність препарату Флудара® може зменшуватися при застосуванні дипіридамолу та інших інгібіторів поглинання аденозину.

 

Результати клінічних досліджень та експериментів in vitro продемонстрували, що застосування препарату Флудара® в комбінації з цитарабіном може збільшити внутрішньоклітинну концентрацію та внутрішньоклітинну експозицію Ara-CTP (активного метаболіту цитарабіну) у лейкозних клітинах. Впливу на концентрацію Ara-C в плазмі та швидкість елімінації Ara-CТР не відзначалось.

 

У ході клінічних досліджень одночасне вживання їжі не чинило суттєвого впливу на фармакокінетичні параметри препарату Флудара® після перорального застосування (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Препарат Флудара® містить флударабіну фосфат, водорозчинний фторований нуклеотидний аналог противірусного засобу відарабіну, 9-β-D-арабінофуранозиладеніну (ара-А), який є відносно стійким до дезамінування аденозиндезаміназою.

 

Флударабіну фосфат швидко дефосфорилюється до 2Ф-ара-А, який поглинається клітинами та потім усередині клітин фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до активного три- фосфату, 2Ф-ара-АТФ. Було показано, що цей метаболіт інгібує рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полімеразу, α-, δ- та ε-ДНК-примазу і ДНК-лігазу, інгібуючи таким чином синтез ДНК. Крім того, відбувається часткове інгібування РНК-полімерази ІІ та, як наслідок, зниження синтезу білка.

 

Хоча деякі аспекти механізму дії 2Ф-ара-АТФ усе ще залишаються нез’ясованими, вважається, що дія на ДНК, РНК та синтез білка сприяє інгібуванню росту клітин й інгібування синтезу ДНК є домінуючим фактором у цьому процесі. Крім того, дослідження in vitro продемонстрували, що дія 2Ф-ара-А на ХЛЛ  лімфоцити  спричиняє масштабну фрагментацію ДНК та збільшує частку загиблих через апоптоз клітин.

 

У 3-й фазі дослідження, яке здійснювалося із залученням пацієнтів з раніше не лікованим   В-клітинним хронічним лімфолейкозом, у якому порівнювалося лікування препаратом Флудара®  з лікуванням хлорамбуцилом (40 мг/м2 кожні 4 тижні) у 195 та 199 пацієнтів відповідно, було отримано такий результат: статистично значно більший загальний показник реакції на лікування (ефективності терапії) й показник повної відповіді на лікування  після здійснення терапії першого ряду препаратом Флудара® порівняно з лікуванням хлорамбуцилом (61,1 % vs. 37,6 % та 14,9 % vs. 3,4 % відповідно); статистично значно довша тривалість  відповіді на лікування (19 vs. 12,2 міс.) й час до прогресування захворювання (17 vs. 13,2 міс.) у пацієнтів з групи, де здійснювалося лікування препаратом Флудара®. Медіана виживання пацієнтів в обох групах становила 56,1 місяця для групи, де застосовували препарат Флудара®, та 55,1 місяця для групи, де застосовували хлорамбуцил; незначна різниця також була продемонстрована щодо загального стану пацієнтів. Відсоток пацієнтів, у яких повідомляли про розвиток токсичних реакцій, був порівнювальним  у пацієнтів, яких лікували препаратом Флудара® (89,7 %), та пацієнтів, яких лікували із застосуванням хлорамбуцилу (89,9 %). У той час як різниця у загальному проценті гематологічної токсичності не була значною між двома групами, у значно більшого відсотка пацієнтів, яким застосовували препарат Флудара®, виникла токсичність лейкоцитів (p=0,0054) та лімфоцитів (p=0,0240), ніж у пацієнтів з групи, де застосовували хлорамбуцил. Процент пацієнтів, у яких виникли такі побічні реакції, як нудота, блювання та діарея, був значно нижчим у групі, де застосовували препарат Флудара® (p<0,0001, p<0,0001 та p=0,0489 відповідно), ніж у групі, де застосовували хлорамбуцил. Повідомляли також про значно менший процент токсичного ураження печінки (p=0,0487) у пацієнтів з групи, де застосовували препарат Флудара®, порівняно з групою, де застосовували хлорамбуцил.

У пацієнтів, які  з самого початку добре реагували на лікування препаратом Флудара®, існує ймовірність повторної гарної реакції  на монотерапію препаратом Флудара®.

 

У рандомізованому дослідженні препарату Флудара® порівняно з циклофосфамідом, адріаміцином та преднізоном (ЦАП) із залученням 208 пацієнтів із ХЛЛ у стадії В або С за Binet у підгрупі зі 103 пацієнтів, яким раніше здійснювали лікування, були отримані такі результати: загальний показник реакції на лікування (ефективності терапії) й показник повної відповіді на лікування був вищим при застосуванні препарату Флудара® порівняно з ЦАП (45 % vs. 26 % та 13 % vs. 6 % відповідно); тривалість  відповіді на лікування та загальний показник виживання  були подібними при застосуванні препарату Флудара® та ЦАП. У межах передбаченого періоду лікування, що становив 6 місяців, кількість смертельних випадків становила 9 (Флудара®) vs. 4 (ЦАП).

 

Відповідно до аналізу отриманих результатів (post-hoc), у якому були використані тільки дані за 6 місяців після початку лікування, виявлено різницю між кривими виживання у групі із застосуванням препарату Флудара® та групі із застосуванням ЦАП на користь групи із застосуванням ЦАП − у підгрупі пацієнтів зі стадією С за Binet, які попередньо отримували лікування.

 

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні параметри флударабіну (2Ф-ара-А) в плазмі та сечі

Фармакокінетика флударабіну (2Ф-ара-А) вивчалася після внутрішньовенного введення шляхом швидкої болюсної ін’єкції, короткотривалої інфузії та подальшої безперервної інфузії, а також після перорального застосування флударабіну фосфату (Флудара®, 2Ф-ара-АМФ).

 

Не встановлено будь-якої чіткої кореляції між фармакокінетикою 2Ф-ара-А та ефективністю лікування пацієнтів, хворих на рак.

 

Однак розвиток нейтропенії та зміни гематокриту вказують на залежне від дози пригнічення гемопоезу через цитотоксичність флударабіну фосфату.

 

 

·         Розподіл та метаболізм

2Ф-ара-АМФ є водорозчинними проліками флударабіну (2Ф-ара-А), які швидко та кількісно дефосфорилюються в організмі людини до нуклеозиду флударабіну (2Ф-ара-А).

Інший метаболіт, 2Ф-ара-гіпоксантин, який є основним метаболітом речовини у собак, спостерігався у людей лише у незначних кількостях.

 

Після здійснення інфузії одноразової дози 2Ф-ара-АМФ, що становила 25 мг на м2, ХЛЛ пацієнтам протягом 30 хв середнє значення максимальної концентрації 2Ф-ара-А в плазмі становило 3,5-3,7 мкМ наприкінці інфузії. Відповідні рівні 2Ф-ара-А після п’ятої дози продемонстрували помірну кумуляцію з середнім значенням максимальних рівнів

4,4-4,8 мкМ наприкінці інфузії. Протягом лікування за п'ятиденною схемою найнижчі рівні 2Ф-ара-А у плазмі крові збільшуються приблизно вдвічі. Накопичення 2Ф-ара-А через декілька циклів лікування  не відбувається. Постмаксимальні рівні знижуються упродовж трьох фармакокінетичних фаз з початковим періодом напіввиведення, що становить приблизно 5 хвилин, проміжним періодом напіввиведення – 1-2 години та кінцевим періодом напіввиведення – приблизно 20 годин.

 

Порівняння фармакокінетичних даних 2Ф-ара-А, одержаних під час різних досліджень, дало можливість  визначити середню швидкість загального кліренсу з плазми, що становить

79±40 мл/хв/м2 (2,2±1,2 мл/хв/кг) та середнє значення об’єму розподілу, що дорівнює      83±55 л/м2 (2,4±1,6 л/кг).

Дані показують високу індивідуальну варіабельність. Після внутрішньовенного та перорального застосування флударабіну фосфату рівень 2Ф-ара-А в плазмі та площі під кривими залежності рівня в плазмі від часу збільшуються лінійно разом із дозою, тоді як періоди напіввиведення, кліренс із плазми та об’єми розподілу залишаються постійними незалежно від дози, що свідчить про лінійний характер залежності від дози.

 

Після перорального застосування флударабіну фосфату максимальні рівні 2Ф-ара-А в плазмі досягають приблизно 20-30 % від відповідних внутрішньовенних рівнів наприкінці інфузії та зберігаються  протягом 1-2 годин після застосування. Середня системна доступність 2Ф-ара-А знаходиться в межах від 50 % до 60 % після одноразової та повторних доз та є подібною після застосування розчину чи таблетки з негайним вивільненням. Після перорального застосування 2Ф-ара-АМФ під час вживання їжі спостерігалося незначне збільшення (<10 %) системної доступності (AUC), незначне зниження максимальних рівнів 2Ф-ара-А у плазмі (Сmax) та затримка у досягненні Сmax; кінцеві періоди напіввиведення не змінилися.

 

·         Виведення з організму

Виведення 2Ф-ара-А з організму відбувається переважно шляхом ниркової екскреції. 40-60% введеної внутрішньовенно дози виводиться разом із сечею. Результати досліджень співвідношення маси у лабораторних тварин за допомогою 3Н-2Ф-ара-АМФ вказують на повне виведення радіоактивно мічених речовин із сечею.

 

·         Особливості у деяких  пацієнтів

В осіб з порушенням функції нирок знижений загальний кліренс в організмі, що свідчить про необхідність зменшення дози. Результати досліджень білків плазми людини  in vitro не виявили виразної тенденції зв'язування 2Ф-ара-А з білками.

 

Фармакокінетичні параметри флударабіну трифосфату в клітині

2Ф-ара-А активно транспортується в лейкозні клітини, де він рефосфорилюється до монофосфату, а після цього – до ди- та трифосфату. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ є головним внутрішньоклітинним метаболітом та єдиним метаболітом, що, як відомо, має цитотоксичну активність. Максимальний рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних лімфоцитах ХЛЛ пацієнтів спостерігався у середньому через 4 години та значно відрізнявся при середній піковій концентрації, що становила приблизно 20 мкМ. Рівень 2Ф-ара-АТФ у лейкозних клітинах був завжди значно вищим, ніж максимальний рівень 2Ф-ара-А в плазмі, що вказує на кумуляцію в цільових ділянках. При інкубації лейкозних лімфоцитів in vitro спостерігався лінійний взаємозв’язок між позаклітинною дією 2Ф-ара-А (внаслідок концентрації 2Ф-ара-А та тривалості інкубації) та внутрішньоклітинним збагаченням 2Ф-ара-АТФ. Виведення 2Ф-ара-АТФ із клітин-мішеней відбувається із середнім часом напіввиведення, що дорівнює 15 і 23 години.

 

Доклінічні дані з безпеки.

·         Системна токсичність

При здійсненні досліджень гострої токсичності застосування одноразових доз флударабіну фосфату, які вдвічі перевищували терапевтичну дозу, призводило до появи симптомів тяжкої інтоксикації або летальних випадків. Як й очікувалося при застосуванні цитотоксичної сполуки, застосування даного препарату негативно впливає на кістковий мозок, лімфоїдні органи, слизову оболонку шлунково-кишкового тракту, нирки та статеві залози чоловіків. Побічні реакції тяжкого ступеня у пацієнтів спостерігалися при застосуванні дози, що наближалася до рекомендованої терапевтичної дози (фактор 3-4) та включали в себе тяжку нейротоксичність, у деяких випадках з летальним наслідком (див. розділ «Передозування»).

 

Дослідження системної токсичності після багаторазового застосування флударабіну фосфату також продемонстрували очікувані реакції зі швидкою проліферацією тканин при застосуванні дози, що перевищувала порогову дозу. Тяжкість морфологічних проявів посилювалася з рівнями дози та тривалістю застосування, й зміни, які спостерігалися, загалом розглядалися як оборотні. В принципі, наявний досвід терапевтичного застосування препарату Флудара® вказує на подібний токсикологічний профіль у людей, хоча у них спостерігалися додаткові небажані реакції, такі як нейротоксичність (див. розділ «Побічні реакції»).

 

·         Ембріотоксичність

Результати досліджень ембріотоксичності при внутрішньовенному введенні щурам та кролям показали ембріолетальну та тератогенну дію флударабіну фосфату, яка проявлялася у мальформаціях скелету,  втраті маси плода та післяімплантаційній загибелі зародка (викидень). Зважаючи на невелику межу безпеки між тератогенними дозами у тварин та терапевтичною дозою у людей, а також відповідно до аналогії з іншими антиметаболітами, які, як вважається, перешкоджають процесу диференціації, терапевтичне застосування препарату Флудара® пов’язується з релевантним ризиком тератогенних ефектів у людей (див. розділи «Застосування в період вагітності або годування груддю»).

 

·         Генотоксична дія, онкогенність

Було виявлено, що флударабіну фосфат призводить до ДНК-ушкодження у дослідженні сестринського хроматичного обміну, спричиняє хромосомні аберації у цитогенетичному дослідженні in vitro та призводить до збільшення числа мікроядер у мікроядерному тесті in vivo на мишах, але він виявився негативним у ході досліджень мутації генів, а також у тесті домінантних леталей у мишей-самців.   Таким чином, мутагенна дія була продемонстрована у соматичних клітинах, але не виявлена у статевих клітинах.

Відома активність флударабіну фосфату на ДНК-рівні та результати досліджень на мутагенність лежать в основі підозри онкогенності препарату. Жодних досліджень на тваринах, які б безпосередньо були спрямовані на визначення онкогенності препарату, не здійснювалося, так як підозру щодо більшого ризику виникнення інших пухлин внаслідок терапії препаратом Флудара® можна верифікувати (перевірити) виключно шляхом епідеміологічних даних.  

 

 

 

·         Місцева переносимість

Відповідно до результатів, отриманих у ході досліджень  на тваринах з внутрішньовенним введенням флударабіну фосфату, жодного значного подразнення у місці введення препарату не очікується. Навіть у разі невідповідного введення жодних релевантних місцевих подразнень після паравенозного, внутрішньоартеріального та внутрішньом’язового застосування водного розчину, що містив 7,5 мг флударабіну фосфату/мл, не спостерігалось.

 

Подібність природи уражень, що спостерігалися у шлунково-кишковому тракті після внутрішньовенного або внутрішньошлункового застосування у ході досліджень на тваринах, підтримує припущення, що ентерит, спричинений флударабіном фосфатом, є системним ефектом.

 

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від оранжево-рожевого до рожевого кольору з  літерами “LN” в правильному шестикутнику, витисненими на одному боці таблетки.

 

Термін придатності.  3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати таблетки при температурі не вище 30 ºС у недоступному для дітей місці.  Препарат слід зберігати в оригінальній упаковці для запобігання потрапляння вологи.

 

Упаковка.  По 5 таблеток у блістерах; по 3 або 4 блістери в спеціальному контейнері; по 1 контейнеру в картонній пачці.

 

Категорія відпуску.  За рецептом.

Заявник. Джензайм Юроп Б. В. (Genzyme Europe B.V.)

Місцезнаходження.

 Гоймеєр 10, 1411 ДД Наарден, Нідерланди

(Gooimeer 10, 1411 DD Naarden, The Netherlands).

 

Виробник.  Байєр Шерінг Фарма  АГ, Німеччина (Bayer Schering Pharma AG, Germany).

Місцезнаходження.

Д-13342 Берлін, Мюллєрштрассе, 170-178, Німеччина.

D-13342, Berlin, Mullerstrasse, 170-178, Germany.