АДАЛАТ®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Байєр Шерінг Фарма АГ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Nifedipine

АТ код: C08CA05

Форма випуску: Розчин для інфузій, 0,1 мг/мл по 50 мл у флаконах № 1 у комплекті зі 1 шприцом "Перфузор"® та з'єднувальною трубкою для інфузій "Перфузор"®

Діючі речовини: 50 мл (1 флакон) інфузійного розчину містить 5 мг ніфедипіну (1 мл містить 0,1 мг)

Допоміжні речовини: Етанол 96 %, макрогол 400, натрію гідроксид 0,1 N, вода для ін’єкцій.

Фармакотерапевтична група: Антагоністи іонів кальцію

Показання: Вазоспастична стенокардія (стенокардія Принцметала, варіантна стенокардія), гіпертонічні кризи.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/5665/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

АДАЛАТ®

(ADALAT®)

 

Склад:

діюча речовина: ніфедипін, 50 мл (1 флакон) інфузійного розчину містить 5 мг ніфедипіну (1 мл містить 0,1 мг);

допоміжні речовини: етанол  96 %, макрогол 400, натрію гідроксид 0,1 N,  вода для ін’єкцій.

 

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні антагоністи кальцію з переважним впливом на судини. Похідні дигідропіридину. Код АТС С08С А05.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання. Вазоспастична стенокардія (стенокардія Принцметала, варіантна стенокардія), гіпертонічні кризи.

 

Протипоказання. Відома індивідуальна підвищена чутливість до ніфедипіну або до допоміжних речовин препарату, кардіогенний шок, нестабільна стенокардія, гострий інфаркт міокарда протягом перших 4-х тижнів. Застосування під чіс вагітності до 20-го тижня та у період  годування груддю. Комбіноване застосування з рифампіцином, у зв’язку з індукцією ферментів та, як наслідок, низьким (не ефективним) рівнем ніфедипіну у плазмі крові.

 

Спосіб застосування та дози. Дозу препарату підбирають індивідуально для кожного пацієнта, залежно від ступеня тяжкості захворювання і чутливості хворого до ніфедипіну, контролюючи рівень артеріального тиску та ЧСС.

Якщо лікарем не призначено інше, Адалат® вводять шляхом внутрішньовенньої інфузії по 50 мл (5 мг ніфедипіну) протягом 4-8 годин, тобто зі швидкістю 6,3-12,5 мл інфузійного розчину за 1 годину (що відповідає введенню ніфедипіну у дозах 0,63-1,25 мг/год).

Протягом 24 годин доза препарату, який вводиться, не повинна перевищувати 150-300 мл, що відповідає добовій дозі ніфедипіну 15-30 мг.

Інфузійна терапія може проводитись не більше 3-х днів, потім рекомендується призначати таблетовані форми ніфедипіну.

Готовий до застосування Адалат® слід вводити лише за допомогою шприців для систем "Перфузор" або "Інжектомат" і пристроїв, які до них додаються. У такий спосіб практично виключається втрата препарату.

Ніфедипін має високу чутливість до впливу світла, що необхідно враховувати при використанні розчину.

При підготовці змішаної інфузії також необхідно забезпечити захист розчину від впливу світла. Адалат® можна додавати тільки до іншого розчину, який вже надходить по системі, причому введення в систему варто здійснювати якнайближче до місця пункції вени. Категорично забороняється вливати розчин ніфедипіну безпосередньо в ємність із сольовим розчином та з розчинами  інших препаратів.

Парентерально можна вводити тільки розчин ніфедипіну, який має кімнатну температуру

(18-25 °С).

Рекомендується ретельно дотримуватися нижченаведених інструкцій:

 

Рис. 1

Голкою шприца з висунутим поршнем проколюють кришку флакона, підвищують тиск у флаконі шляхом повторних підкачувань повітря шприцем, набирають вміст флакона.

 

Рис. 2

Знімають голку і закріпляють на шприці інфузійну трубку. Видаляють все повітря зі шприца і проводящої системи.

 

Рис. 3а

Розміщають шприц в "Перфузор" і встановлюють швидкість інфузії.

 

 

або

Рис. 3б

Розміщають шприц в "Інжектомат" і встановлюють швидкість інфузії.

 

Рис. 4

З’єднують інфузійну трубку з інфузійною голкою. Рекомендується додатково ознайомитися з інструкціями щодо застосування систем "Перфузор" та "Інжектомат".

 

Пацієнти похилого віку

Фармакокінетика розчину препарату Адалат® змінена у пацієнтів похилого віку таким чином, що може виникнути потреба у нижчих підтримуючих дозах ніфедипіну у порівнянні з пацієнтами молодшого віку.

Пацієнти із порушеннями функції печінки

При введенні Адалату® пацієнтам із порушеннями функції печінки потрібен ретельний контроль активності ферментів печінки, а в деяких випадках – зменшення дози препарату.

Пацієнти із порушеннями функції нирок

На підставі фармакокінетичних даних пацієнти із порушеннями функції нирок не потребують корекції дози.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції на підставі плацебо-контрольованих досліджень із застосуванням ніфедипіну наведені нижче за категоріями частоти CIOMS III.

Побічні реакції, зазначені як «часті», спостерігалися з частотою менше 3%, за винятком набряку (9,9%) та головного болю (3,9%).

Побічні реакції, які найчастіше виникали при застосуванні ніфедіпіну, підсумовані нижче у таблиці. У межах кожної групи побічні реакції представлені в порядку зниження тяжкості. Частота побічних реакції визначена наступним чином: часті (від ≥1/100 до < 1/10), нечасті (від ≥ 1/1 000 до < 1/100) та поодинокі (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000). Побічні реакції, які були виявлені під час поточних постмаркетингових досліджень, та для яких частота не може бути визначена, наведені у колонці «Частота невідома».

Таблиця.

Органи та системи	Часті	Нечасті	Поодинокі	Частота невідома
Система крові та лімфатична система				Агранулоцитоз, лейкопенія
Імунна система		Алергічні реакції Алергічний набряк/ангіоневротичний набряк (у т.ч. набряк гортані*)	Свербіж Кропив’янка Висип	Анафілактичні/ анафілактоїдні реакції
Психічні розлади		Тривожність Порушення сну
Харчування та обмін речовин				Гіперглікемія
Нервова система	Головний біль	Вертиго Мігрень Запаморочення Тремор	Парестезія/ Дизестезія	Гіпостезія Сонливість
Розлади з боку очей		Порушення зору		Відчуття болю в очах
Серцеві розлади		Тахікардія Відчуття серцебиття		Біль у грудях (стенокардія)
Судинні розлади	Набряк Вазодилятація	Артеріальна гіпотензія Синкопальний стан
Респіраторні, торакальні розлади та розлади середостіння		Носові кровотечі Закладеність носа		Диспное
Шлунково-кишковий тракт	Запор	Біль у шлунку та кишечнику Нудота Диспепсія Здуття Сухість у роті	Гіперплазія ясен	Блювання Недостатність гастро-езофагеального сфінктера
Гепатобіліарна система		Транзиторне підвищення активності ферментів печінки		Жовтушність
Шкіра та підшкірна клітковина		Еритема		Токсичний епідермальний некроліз Алергічна реакція фоточутливості Пальпаторна  пурпура
Кісткова, м’язова та сполучна тканини		М’язові судоми Набряк суглобів		Артралгія Міаглія
Нирки та сечова система		Поліурія Дизурія
Репродуктивна система та молочні залози		Еректильна дисфункція
Загальний стан та розлади у місці введення препарату	Погане самопочуття	Неспецифічний біль Озноб Реакції у місці ін’єкції та інфузії Тромбофлебіт у місці інфузії

* = може бути причиною стану, що загрожує життю.

 

У пацієнтів зі злоякісною гіпертензією та гіповолемією на діалізі може виникнутни різке зниження артеріального тиску внаслідок вазодилатації.

 

Передозування.

Симптоми

Нижченаведені симптоми спостерігалися у випадку тяжкої інтоксикації на фоні ніфедипіну.

Втрата свідомості аж до розвитку коми, різке зниження артеріального тиску, тахікардія/брадикардія, гіперглікемія, метаболічний ацидоз, гіпоксія, кардіогенний шок, що супроводжується набряком легенів.

Лікування

Заходи під час надання невідкладної допомоги при передозуванні у першу чергу слід спрямувати на виведення препарату з організму та відновлення стабільної гемодинаміки.

Для ніфедипіну характерний високий ступінь зв’язування з білками плазми крові та відносно невеликий об’єм розподілу, тому гемодіаліз не ефективний, але рекомендується проведення плазмаферезу.

Брадикардію можна купірувати бета-симпатоміметиками. У разі уповільнення серцевого ритму, яке загрожує життю, рекомендується застосування штучного водія ритму.

Гіпотензію, що виникла внаслідок кардіогенного шоку і вазодилатації, можна купірувати препаратами кальцію (10-20 мл 10% розчину кальцію глюконату, що вводиться повільно внутрішньовенно і повторюють, за необхідності). Внаслідок цього концентрація кальцію в сироватці може досягнути верхньої межі норми або бути дещо підвищеною. Якщо введення кальцію недостатньо ефективне, доцільним є застосування таких симпатоміметиків, як допамін або норадреналін. Дози препаратів підбирають з урахуванням досягнутого ефекту. До додаткового введення рідини слід підходити дуже обережно, оскільки при цьому підвищується небезпека перевантаження серця.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Ніфедипін протипоказаний для застосування у період вагітності терміном до 20-го тижня.

Достовірних даних контрольованих клінічних досліджень щодо застосування ніфедипіну  вагітним жінкам немає. Під час досліджень на тваринах були зафіксовані ембріотоксичність, фетотоксичність та тератогенний вплив при введенні препарату під час або після періоду органогенезу.

Під час клінічного застосування ніфедипіну не було виявлено специфічного пренатального ризику. Проте повідомлялося про збільшення частоти випадків перинатальної асфіксії, кесаревих розтинів, а також про передчасні пологи та затримку внутрішньоутробного розвитку. Не визначено, що саме було причиною вищезазначених станів: супутня артеріальна гіпертензія, її лікування чи специфічна дія лікарського засобу.

Наявні дані недостатньо вагомі для виключення побічних реакцій у ненароджених та новонароджених дітей. Таким чином, застосування ніфедипіну у період вагітності після 20-го тижня потребує ретельного індивідуального аналізу ризик користь і має розглядатися тільки, якщо всі інші варіанти лікування неможливі, або були неефективними.

Необхідно проводити ретельний моніторинг артеріального тиску при призначенні ніфедипіну з магнію сульфатом внутрішньовенно, оскільки існує можливість різкого зниження артеріального тиску, що може бути загрозливим для жінки та плоду.

Ніфедипін проникає у грудне молоко. Оскільки немає даних про вплив ніфедипіну на немовлят, необхідно припинити годування груддю перед початком застосування ніфедипіну, якщо таке має місце у період лактації.

 

Діти.

Препарат не показаний до застосування дітям.

Безпека та ефективність застосування препарату дітям молодше 18 років не вивчалась.

 

 

Особливості застосування.

При вираженій артеріальній гіпотензії (систолічний тиск < 90 мм рт. ст.), у випадках вираженої серцевої недостатності та при вираженому стенозі аорти препарат можна застосовувати лише за умов постійного клінічного спостереження.

Адалат® не слід застосовувати, якщо можливий зв’язок між попереднім застосуванням ніфедипіну та ішемічним болем.

Як і при застосуванні інших вазоактивних засобів, дуже рідко можуть виникати напади стенокардії (дані спонтанних повідомлень при застосуванні ніфедипіну у капсулах) особливо на початку лікування. Дані, отримані під час клінічних досліджень ніфедипіну, підтверджують, що випадки нападів стенокардії були нечастими.

У пацієнтів зі стенокардією напади можуть виникати частіше, а їх тривалість та інтенсивність можуть збільшуватись, особливо на початку лікування.

Виникнення інфаркту міокарда спостерігалося у окремих випадках, проте його було не можливо відокремити від природнього перебігу супутнього захворювання.

Пацієнтам з печінковою недостатністю необхідно знаходитись під ретельним наглядом, а в особливо тяжких випадках можливе зменшення дози.

Ніфедипін метаболізується системою цитохрому Р450 3А4. Застосування лікарських засобів, що є інгібіторами або індукторами даного ферменту, може впливати на ефект першого проходження ніфедипіну через печінку (після перорального прийому) або його виведення з організму. 

Лікарські засоби-інгібітори цитохрому Р450 3А4, які можуть провокувати підвищення плазмового рівня ніфедипіну, включають:

-        антибіотики-макроліди (наприклад еритроміцин);

-        інгібітори ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавір);

-        антимікотичні препарати азольної групи (наприклад, кетоконазол);

-        антидепресанти нефазодон та флуоксетин;

-        хінупристин/далфопристин;

-        вальпроєва кислота;

-        циметидин.

При одночасному застосуванні вищенаведених лікарських засобів необхідним є моніторинг артеріального тиску та зниження дози ніфедипіну у разі потреби.

Даний лікарський засіб містить 18 % етанолу, тобто до 45 г на добову дозу (300 мл), що може бути небезпечно для пацієнтів, які страждають на алкоголізм або хворих з порушеним метаболізмом алкоголю. Також на це необхідно звернути увагу при застосуванні за рішенням лікаря у вагітних (після 20-тижня) та пацієнтам груп ризику, таких як пацієнти з печінковою недостатністю або епілепсією.

Кількість етанолу у даному лікарському засобі може впливати на дію інших препаратів.

Екстракорпоральне запліднення. В окремих випадках при проведенні екстракорпорального запліднення при застосуванні антагоністів кальцію, такі як ніфедипін, відзначалися оборотні біохімічні зміни в головці сперматозоїдів, що може призвести до погіршення якості сперми. Якщо спроби екстракорпорального запліднення кілька разів виявляються невдалими і, за відсутності інших пояснень, антагоністи кальцію, включаючи ніфедипін, слід розглядати як можливу причину цього явища у чоловіків, які застосовують препарати даного класу.   

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Реакції на цей препарат, характер яких є індивідуальним, можуть впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами (див. “Побічні реакції”). Зокрема, це стосується початку лікування, періоду після переходу від іншого препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ніфедипін метоболізується системою цитохрому Р450 3А4, що локалізується і в печінці і в інтерстинальному слизі. Застосування лікарських засобів, що є інгібіторами або індукторами даного ферменту, можуть впливати на ефект першого проходження ніфедипіну через печінку (після перорального застосування) або на його виведення з організму.

Ніфедипін має високий печінковий кліренс, який може бути визначений у крові печінкового кровообігу.

Таким чином, потенційні взаємодії, перелічені нижче, що впливають на фармакокінетичні властивості ніфедипіну при супутньому пероральному прийомі не завжди можуть бути порівняні з такими, що мають місце після внутрішньовенного введення ніфедипіну.

Рифампіцин є потужним інгібітором цитохрому Р450 3А4. Комбіноване застосування рифампіцину та ніфедипіну призводить до зниження біодоступності та ефективності останнього, і тому є протипоказаним.

Після супутнього застосування нижченаведених слабких або помірних інгібіторів системи цитохрому Р450 3А4 слід контролювати артеріальний тиск і, за необхідності, розглядати питання про зниження дози ніфедипіну (див. розділ «Спосіб застосування і дози»).

Не проводилося жодних досліджень взаємодії між ніфедипіном і макролідними антибіотиками (наприклад, еритроміцином). Деякі макролідні антибіотики, як відомо, інгібують опосередкований цитохромом Р450 3А4 метаболізм інших препаратів. Тому не можна виключити потенціал щодо збільшення плазмової концентрації ніфедипіну при одночасному застосуванні обох препаратів.

Азитроміцин, хоча структурно і відноситься до класу макролідних антибіотиків, не інгібує ​​CYP3A4.

Клінічні дослідження вивчення потенціалу взаємодії між ніфедипіном та деякими інгібіторами ВІЛ-протеази (наприклад, ритонавіром) не проводилися. Препарати цього класу, як відомо, інгібують систему цитохрому Р450 3А4. Крім того, дані препарати інгібують in vitro опосередкований цитохромом Р450 3А4 метаболізм ніфедипіну. При застосуванні одночасно з ніфедипіном не можна виключити істотного збільшення його плазмової концентрації через зниження метаболізму першого проходження і зниження виведення з організму.

Дослідження взаємодії, що вивчає потенціал взаємодії між ніфедипіном і деякими антимікотичними препаратами азольної групи (наприклад, кетоконазолом), ще не проводилося. Препарати цього класу інгібують систему цитохрому Р450 3А4. При пероральному застосуванні одночасно з ніфедипіном не можна виключити істотного збільшення його системної біодоступності через зниження метаболізму першого проходження.

Клінічні дослідження вивчення потенціалу взаємодії між ніфедипіном і флуоксетином, нефазодоном ще не проводилися. Флуоксетин та нефазодон інгібують in vitro опосередкований цитохромом Р450 3А4 метаболізм ніфедипіну. Тому не можна виключити збільшення плазмових концентрацій ніфедипіну при одночасному застосуванні цих лікарських засобів.

Одночасне застосування хінупристину/дальфопристину і ніфедипіну може призвести до збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі.

Не проводилося жодних офіційних досліджень для вивчення потенціалу взаємодії між ніфедипіном та вальпроєвою кислотою. Оскільки вальпроєва кислота збільшує плазмові концентрації структурно подібного блокатора кальцієвих канальців німодипіну за рахунок інгібування ферментів, не можна виключити підвищення концентрації ніфедипіну в плазмі і, отже, збільшення його ефективності.

Через інгібування системи цитохрому Р450 3А4 циметидин підвищує плазмові концентрації ніфедипіну та може потенціювати антигіпертензивний ефект.

Одночасне застосування цизаприду і ніфедипіну може призвести до збільшення концентрації ніфедипіну в плазмі.

Фенітоїн індукує систему цитохрому Р450 3А4. При одночасному застосуванні з фенітоїном, зменшується біодоступність ніфедипіну і, отже, знижується його ефективність. При одночасному введенні обох препаратів слід контролювати клінічну відповідь на введення ніфедипіну і, за необхідності, розглянути питання про збільшення дози ніфедипіну. Якщо доза ніфедипіну збільшується при одночасному застосуванні обох лікарських засобів, слід розглянути питання про зниження дози ніфедипіну при припиненні лікування фенітоїном.

Не проводилося жодних офіційних досліджень вивчення потенціалу взаємодії між ніфедипіном і карбамазепіном або фенобарбіталом. Оскільки, як було показано, обидва препарати знижують плазмові концентрації структурно подібного блокатора кальцієвих каналів німодипіну через індукцію ферментів, не можна виключити зниження плазмової концентрації ніфедипіну і, отже, зниження його ефективності.

Одночасне застосування ніфедипіну та інших антигіпертензивних препаратів, наведених нижче, може призвести до збільшення антигіпертензивного ефекту:

-        діуретики;

-        β-адреноблокатори (також можливе виникнення серцевого нападу у окремих випадках);

-        інгібітори  АПФ;

-        антагоністи ангіотензинових  рецепторів;

-        інщі антагоністи кальцію;

-        α-адреноблокатори;

-        інгібітори ПДЕ-5;

-        α-метилдофа.

Одночасне застосування ніфедипіну з такими лікарськими засобами як такролімус, дигоксин або хінідин може призвести до підвищення плазмових рівнів даних препаратів. Таким чином можливе зменшення дози такролімуса, дігоксину або квінідину у разі необхідності.

Інші види взаємодії.

При поєднанні інфузійного розчину ніфедипіну, який містить етиловий спирт, з розчинами інших лікарських засобів необхідно враховувати сумісність останніх з етанолом.

Застосування ніфедипіну може спричиняти хибно підвищені спектрофотометричні значення ваніліл-мигдальної кислоти в плазмі. Однак, при визначенні за допомогою ВЕРХ такого впливу не відзначається. 

 

Фармакологічні властивості.

 

Фармакодинаміка. Ніфедипін є кальцієвим антагоністом 1,4-дигідропіридинового типу. Кальцієві антагоністи гальмують трансмембранний потік іонів кальцію через повільний кальцієвий канал у клітину. Ніфедипін діє, зокрема, на клітини міокарда та гладенької мускулатури коронарних артерій та периферичних судин.

У серці ніфедипін розширює коронарні артерії, особливо великі кровопостачальні судини, і навіть інтактні сегменти стінок частково стенозованих судин. Крім того, ніфедипін знижує тонус гладких м’язів коронарних артерій, що призводить до збільшення коронарного кровотоку, та запобігає ангіоспазму. При довготривалому застосуванні запобігає розвитку атеросклеротичних бляшок у стінці судин.  Крім того, препарат зменшує потребу міокарда у кисні за рахунок зменшення після- навантаження.   

Ніфедипін знижує тонус гладкої мускулатури артеріол, тим самим зменшує підвищений опір периферичних судин, що призводить до зниження артеріального тиску. На початку лікування препаратом можливе тимчасове рефлекторне підвищення частоти серцевих скорочень та збільшення величини серцевого викиду.

До того ж, препарат збільшує виведення натрію та води з організму. Антигіпертензивна дія ніфедипіну особливо виражена у хворих на артеріальну гіпертензію.

При синдромі Рейно ніфедипін може попереджувати або знижувати периферичний вазоспазм.

Фармакокінетика. До 95% введеної дози зв’язується з білками плазми крові (альбуміном). Після внутрішньовенного введення ніфедипін дуже швидко розподіляється. Період розподілу становить приблизно 5-6 хвилин.

Після парентерального застосування ніфедипін майже повністю метаболізується в печінці, головним чином, за допомогою окислювальних процесів. Ці метаболіти не виявляють фармакодинамічної активності.

Ніфедипін виділяється у вигляді його метаболітів переважно через нирки, і приблизно 5 – 15% - через жовч з калом. Незмінена речовина виявляється лише у слідовій кількості (менше 1%) в сечі.

Період напіввиведення ніфедипіну з плазми крові становить приблизно 1,7 години. У випадках порушення функції нирок жодних істотних змін не виявлено у порівнянні зі здоровими добровольцями.

У випадках порушення функції печінки період напіввиведення виражено триваліший, і загальний кліренс знижується. У тяжких випадках може бути необхідним зниження дози.

 

Фармацевтичні характеристики.

 

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий злегка жовтого кольору розчин.

 

Несумісність.

Розчин Адалат® перевірений на сумісність при використанні у системі для парентерального введення з такими препаратами як 0,9 % ізотонічний розчин натрію хлориду, 5 % розчин глюкози та 5 % розчин фруктози (при швидкості введення, що становить 10 мл розчину ніфедипіну і максимально 40 мл одного із зазначених розчинів за 1 годину).

Застосовувати препарат у комбінації з іншими інфузійними розчинами не рекомендується.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці! Зберігати при температурі не вище 25 °С у захищеному від світла місці. Інфузійний розчин чутливий до впливу світла, тому захищений оболонкою флакон слід виймати з упаковки лише безпосередньо перед використанням. У флаконі із захисною пластиковою оболонкою розчин зберігає свої властивості при денному світлі протягом 1 години. При штучному освітленні – протягом 6 годин.

 

Упаковка. 1 флакон з 50 мл інфузійного розчину, шприц "Перфузор" та сполучна трубка для інфузії "Перфузор" у картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Байер Шерінг Фарма АГ, Німеччина (Bayer Schering Pharma AG, Germany).