ОКСАТЕРА

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Лабораторія Тютор С.А.С.І.Ф.І.А., вироблено Лабораторія ІМА С.А.І.С., Аргентина

Міжнародна непатентована назва: Oxaliplatin

АТ код: L01XA03

Форма випуску: Ліофілізат для приготування розчину для інфузій по 100 мг у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 флакон містить 100 мг ліофілізату оксаліплатину
1 мл відновленого розчину містить оксаліплатину 5 мг

Допоміжні речовини: Лактози моногідрат

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:
• ад’ювантної терапії колоректального раку ІІІ стадії після повного видалення первинної пухлини;
• лікування метастатичного колоректального раку

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/5548/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ОКСАТЕРА

(ОХАТЕRА)

 

Склад:

діюча речовина: оксаліплатин;

1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

1 мл відновленого розчину містить оксаліплатину 5 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат.

Лікарська форма. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби. Сполуки платини. Код АТС L01Х А03.

 

Клінічні характеристики.

Показання. У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

·         ад’ювантної терапії колоректального раку ІІІ стадії після повного видалення первинної пухлини;

·         лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання.

- Підвищена чутливість до оксаліплатину або до інших компонентів препарату в анамнезі;

- мієлосупресія до початку першого курсу (початковий рівень нейтрофільних гранулоцитів < 2х109/л і/або тромбоцитів <100х109/л), периферична сенсорна нейропатія, що супроводжується функціональними порушеннями до початку першого курсу;

- тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну менше 30 мл/хв);

Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують винятково дорослим пацієнтам.

Препарат вводити внутрішньовенно краплинно у вигляді 2-6 годинних інфузій. Проводити

попередню гіпергідратацію пацієнтів при застосуванні оксаліплатину не потрібно.

Рекомендована доза становить 85 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 2 тижні у режимі монотерапії або у комбінації з 5-фторурацилом. Доза препарату може бути скорегована відповідно до чутливості до препарату (див. «Особливості застосування»).

У випадку застосування оксаліплатину у комбінації з 5-фторурацилом, вливання оксаліплатину завжди має передувати введенню 5-фторурацилу (та інших фторпіримідинів). При повторному введенні кожні 2 тижні застосовується режим дозування з болюсного введення 5-фторурацилу та тривалої інфузії. Повторні введення оксаліплатину здійснюють тільки при кількості нейтрофілів > 1500/мкл і тромбоцитів > 50 000/мкл.

Кількість інфузій призначається індивідуально, залежно від тяжкості та перебігу захворювання.

Препарат зазвичай застосовується у вигляді 2-6-годинних внутрішньовенних інфузій у 250-500 мл

5 % розчину глюкози у такому розведенні, щоб отримати концентрацію препарату понад 0,2 мг/мл.

Препарат вводять у периферичну або центральну вену завжди до введення 5-фторурацилу. При

екстравазації введення оксаліплатину необхідно негайно припинити.

Розведення перед інфузією

Для отримання розчину для інфузій розчинений оксаліплатин розводити у 250-500 мл 5 % розчину

декстрози для отримання концентрації понад 0,2 мг/мл. Перед застосуванням розчину провести його

візуальний контроль. Застосовувати винятково прозорий розчин без частинок.

Препарат призначений для одноразового застосування. Невикористаний розчин підлягає знищенню.

Якщо розчин не було введено безпосередньо після приготування, відповідальність за дотримання умов і терміну зберігання несе фахівець, який його застосовує.

Інфузія.

Застосування препарату не потребує попередньої гідратації. Препарат, розведений у 250-500 мл

5 % розчину глюкози для отримання концентрації понад 0,2 мг/мл, слід ввести у периферичну

або центральну вену протягом 2-6 годин. При виникненні ознак екстравазації розчину введення

препарату необхідно негайно припинити. При застосуванні оксаліплатину у комбінації з

5-фторурацилом інфузія оксалплатину має передувати введенню 5-фторурацилу.

Рекомендації з корекції дози і режиму введення.

У випадку гематологічних порушень (кількість нейтрофілів < 1500/мкл і тромбоцитів  < 50 000/мкл)

призначення наступного курсу відстрочують до відновлення лабораторних показників.

При розвитку діареї IV ступеня токсичності (за шкалою ВООЗ), нейтропенії III-IV ступеня (кількість нейтрофілів < 1000/мкл), тромбоцитопенії III-IV ступеня (кількість тромбоцитів < 50 000/мкл) дозу препарату при наступних уведеннях слід знизити з 85 мг/м2 до 65 мг/м2 на додаток до звичайного зниження дози 5-фторурацилу у випадку їх комбінованого застосування. Хворим, у яких під час інфузії або протягом декількох годин після 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова парестезія, наступну інфузію препарату варто проводити протягом 6 годин.

Рекомендації з корекції дози препарату при розвитку нейротоксичності:

при симптомах (ознаках) нейротоксичності, що спричиняють біль тривалістю довше 7 днів або

при парестезії без функціональних порушень, що триває до наступного циклу, наступну дозу

препарату слід знизити на 25 %;

при парестезії з функціональними порушеннями, що триває до наступного циклу, введення

препарату необхідно відмінити;

при зменшенні вираженості ознак нейротоксичності після відміни препарату можна розглянути

питання про поновлення лікування.

При розвитку стоматиту і/або мукозитів ІІ-го і вище ступеня токсичності лікування оксаліплатином слід припинити до їх усунення або зменшення проявів токсичності до І ступеня.

Побічні реакції.

Частота побічних реакцій, наведених нижче, викладена відповідно до такої градації: дуже часто (>1/10), часто (>1/100, < 1/10), нечасто (>1/1000, < 1/100), рідко (>1/10000, < 1/1000), дуже рідко (<1/10000), включаючи окремі повідомлення.

З боку системи кровотворення: дуже часто анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія; часто — фебрильна нейтропенія (включаючи ІІІ -IV ступінь), сепсис на фоні нейтропенії; рідко — гемолітична анемія, імунна тромбоцитопенія.

При комбінації оксаліплатину з 5-фторурацилом і фоліновою кислотою частота виникнення нейтропенії та тромбоцитопенії вище порівняно із застосуванням лише 5-фторурацилу і фолінової кислоти.

З боку травного тракту: дуже часто — помірна нудота, блювання, діарея, стоматит, мукозит, болі в ділянці шлунка, запор, анорексія; часто — диспепсія, гастро-езофагеальний рефлюкс, гикавка;

нечасто — кишкова непрохідність; рідко — коліт, включаючи випадки псевдомембранозного коліту. Рекомендоване профілактичне або лікувальне застосування антиеметичних засобів. При сумісному застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом (у поєднанні з фоліновою кислотою або без неї) частота і тяжкість діареї і мукозиту значно зростають порівняно із застосуванням

5-фторурацилу/фолінової кислоти. Тяжка діарея і/або блювання можуть спричинити дегідратацію, гіпокаліємію, метаболічний ацидоз і ушкодження нирок, особливо при комбінації оксаліплатину з 5-фторурацилом. При лікуванні оксаліплатином часто відзначається підвищення активності печінкових ферментів І-II ступеня.

З боку центральної і периферичної нервової системи: дуже часто — периферична сенсорна нейропатія, порушення чутливості, головний біль, астенія; часто — запаморочення, менінгізм, депресія, безсоння; нечасто — підвищена нервозність; рідко - дизартрія.

Нейротоксичність (виникнення болю і/або функціональних порушень) є таким побічним явищем, що обмежує дозу. Часто симптоми сенсорної нейропатії провокуються холодом. Тривалість цих симптомів, що зазвичай усуваються у проміжку між курсами, збільшується залежно від сумарної дози оксаліплатину. Функціональні порушення, що полягають в утрудненні виконання точних рухів, є можливими наслідками сенсорного ушкодження. Ризик функціональних порушень для сумарної дози близько 850 мг/м2 (10 циклів) становить близько 10 %, досягаючи 20 % у випадку сумарної дози

1020 (12 циклів). У більшості випадків неврологічні ознаки зменшуються або зовсім зникають після припинення лікування. Однак у 3 % хворих через 3 роки після закінчення лікування спостерігалися або стійкі локалізовані парестезії помірної інтенсивності (2,3 %) або парестезії, що впливають на функціональну активність (0,5 %).

На фоні лікування оксаліплатином відзначені гострі нейросенсорні прояви, що зазвичай виникали протягом декількох годин після введення препарату і найчастіше провокувалися холодом. Вони характеризуються минущою парестезією кінцівок (з судомами або без них), дизестезією або гіпоестезією. рідко (1-2 %) гострим синдромом гортанно-глоткової дизестезії. Останній проявлявся суб'єктивним відчуттям дисфагії і задишки без об'єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (ціанозу або гіпоксії) або ж спазмом гортані або бронхоспазмом (без стридору або свистячого дихання). Також спостерігалися такі явища як спазм щелепи, дизестезія язика, дизартрія і відчуття тиску у грудній клітині. Зазвичай ці ознаки і симптоми швидко усувались як без застосування медикаментозної терапії, так і при введенні антигістамінних і бронхорозширювальних засобів.

Збільшення часу інфузії при наступних циклах терапії оксаліплатином дають змогу зменшити частоту

цього синдрому.

При лікуванні оксаліплатином відзначались також такі неврологічні ознаки як дизартрія, втрата

глибоких сухожильних рефлексів і симптом Лермітта. У поодиноких випадках розвивався неврит

зорового нерва.

З боку кістково-м'язової системи: дуже часто — болі у спині; часто — артралгія, болі в кістках.

З боку дихальної системи: дуже часто — кашель, задишка; часто — риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів; рідко — фіброз легень.

З боку серцево-судинної системи: часто — болі за грудниною, тромбофлебіт глибоких вен,

тромбоемболія легеневих артерій.

З боку сечовидільної системи: часто — гематурія, дизурія.

З боку шкіри та шкірних придатків: дуже часто — алопеція, шкірні висипання; часто — лущення шкіри долоней та ступнів, еритематозні висипання, підвищена пітливість, порушення структури нігтів.

З боку органів зору і слуху: часто — кон'юнктивіт, порушення зору; рідко — транзиторне зниження гостроти зору, випадіння полів зору, зниження слуху, неврит слухового нерва.

Алергічні реакції: рідко (при монотерапії оксаліплатином) або часто (при застосуванні у комбінації з

5-фторурацилом і фоліновою кислотою або без неї) спостерігались бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальна гіпотензія і анафілактичний шок.

Часто відзначалися випадки таких алергічних проявів як висип (особливо кропив’янка), кон'юнктивіт

та риніт.

Місцеві реакції: реакції в місці ін’єкцій, у тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

З боку лабораторних показників: дуже часто — підвищення рівня лужної фосфатази, активності печінкових ферментів, вмісту білірубіну, лактатдегідрогенази, гіпокаліємія, порушення вмісту натрію і глюкози в сироватці крові; часто — підвищення рівня креатиніну.

Інші: збільшення маси тіла (при ад'ювантній терапії), втрата маси тіла (при метастазах), біль у животі, гастроінтестинальна кровотеча, ректальна кровотеча, парез кишечнику, обструкція кишечнику, панкреатит, порушення смаку, неврит рухового нерва; синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії, оптичний неврит, тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії; ототоксичність, глухота, носова кровотеча, інтерстиціальний пневмоніт, іноді летальний, часті та болісні позиви до сечовипускання, розлади з боку шкіри, розлади з боку придатків шкіри; інфекції, кровотеча, гіперемія, артеріальна гіпертензія, озноб (тремтіння), гемолітичний уремічний синдром.

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м'язовий спазм, мимовільні скорочення м'язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стискання глотки або грудної клітини, пригніченість, дискомфорт та біль. Більше того, одночасно або окремо може виникати пошкодження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипоти, що іноді називають паралічем голосових зв'язок, дізестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болі у обличчі або очах, зниження гостроти зору, випадіння полів зору.

Синдром обструкції синусів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов'язані з ним, які включають пеліоз печінки (печінкову пурпуру), вузлову регенеративну дисплазію та перисинусовий фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ. Гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

 

Передозування. Специфічного антидоту на випадок передозування препаратом не існує. У випадку передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Слід здійснювати гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

 

Застосування під час вагітності або годуванню груддю

Вагітність. На сьогодні немає даних щодо безпеки застосування оксаліплатину у період вагітності. На підставі експериментальних даних оксаліплатин у рекомендованій терапевтичній дозі ймовірно може спричиняти загибель або вади розвитку плода, тому застосування препарату у період вагітності не рекомендується. Призначення препарату можливе винятково після детального інформування пацієнтки відносно ризику для плода і за умов отримання її письмової згоди.

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні заходи контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам — протягом 4-х місяців,

чоловікам — протягом 6 місяців. Оксаліплатин може мати негативний вплив на фертильність.

Годування груддю. Проникнення оксаліплатину у грудне молоко не вивчалося. У період лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

 

Діти.

Препарат призначений для застосування тільки у дорослих.

Особливі заходи безпеки.

•         НЕ застосовувати ін'єкційні матеріали (голки тощо), що містять алюміній.

•         НЕ застосовувати препарат у нерозведеному вигляді.

•         ЗАСТОСОВУВАТИ ВИНЯТКОВО рекомендовані розчинники (див. нижче).

•         НЕ застосовувати приготований розчин з ознаками випадання осаду; його слід знищити
відповідно до вимог щодо знищення токсичних відходів (див. нижче).

Розчинення препарату

Для розчинення препарату застосовують розчинники: вода для ін'єкцій або 5 % розчин глюкози.

Для флакона 100 мг: 20 мл розчинника додають до вмісту флакона для отримання розчину

оксаліплатину з концентрацією 5 мг/мл.

З міркувань мікробіологічної чистоти і хімічної стабільності відразу після розведення ліофілізату

необхідно розпочати готування розчину для інфузій.

Утилізація

Залишки препарату та всі предмети, що використовувалися для розчинення, розведення і введення

оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартних лікарняних заходів з видалення відходів цитотоксичних речовин, враховуючи чинні правові нормативні акти з видалення небезпечних

відходів.

Приготування ін'єкційних розчинів цитотоксичних препаратів має проводити тільки спеціально навчений персонал, знайомий з даною сполукою, в умовах, що гарантують його захист і захист навколишнього середовища.

Приготування розчинів слід проводити у спеціально відведеному для цієї мети приміщенні. У цьому приміщенні забороняється палити, пити або їсти. Персоналу слід використовувати захисний одяг, включаючи халат з довгими рукавами, захисну маску, шапочку, а також захисні окуляри, стерильні одноразові рукавички, захисні покриття для робочої поверхні, контейнери і пакети для збору відходів. Екскременти та блювальні маси хворих потрібно обробляти з обережністю. Вагітних жінок не можна допускати до роботи з препаратом.

При потраплянні порошку препарату, його розчину або розчину для вливання на шкіру або слизові оболонки його необхідно негайно і ретельно змити водою. Забруднені відходи збирають у марковані відповідним чином жорсткі контейнери і знищують шляхом спалювання.

Робота з препаратом і приготування розчину препарату медичним персоналом вимагає дотримання необхідних застережних заходів, звичайних при застосуванні потенційно токсичних речовин.

 

Особливості застосування.

Оксаліплатин необхідно застосовувати винятково у спеціалізованих онкологічних відділеннях для застосування цитотоксичних препаратів під контролем кваліфікованого клінічного лікаря-онколога, що має досвід проведення хіміотерапії.

Постійний контроль за можливими токсичними ефектами при лікуванні оксаліплатином обов'язковий.

Оксаліплатин не має нефротоксичної дії, однак у зв'язку з обмеженістю інформації відносно безпеки і чутливості до препарату у хворих із порушеннями функції нирок середньої тяжкості застосовувати препарат слід тільки після ретельного зважування відношення користі/ризику для хворого. У такому випадку функцію нирок необхідно регулярно контролювати, а дози препарату у разі необхідності коригувати.

Регулярно (раз на тиждень), а також перед кожним введенням препарату варто проводити контроль формених елементів периферичної крові і показників функції нирок і печінки.

Перед початком кожного циклу терапії оксаліплатином варто проводити неврологічне обстеження на предмет виявлення ознак нейротоксичності.

Хворим, у яких під час 2-годинної інфузії або протягом кількох годин після неї розвивається гостра гортанно-глоткова парестезія (див. розділ «Побічні реакції»), наступні введення препарату необхідно проводити протягом 6 годин.

Залежно від тривалості і тяжкості неврологічних симптомів (парестезія, дизестезія) рекомендації щодо коригування дози препарату такі:

•         якщо симптоми продовжуються більше 7 днів і супроводжуються болем, подальшу дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65 мг/м2;

•         якщо парестезія без функціональних порушень триває до наступного циклу, дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65 мг/м2;

•         якщо парестезія з функціональними порушеннями триває до наступного циклу, оксаліплатин необхідно відмінити;

•         якщо ці симптоми зникають після відміни оксаліплатину, можна розглянути питання щодо поновлення лікування.

Хворих варто поінформувати про можливість появи стійких симптомів периферичної сенсорної нейропатії після закінчення курсу лікування. Локалізовані помірні парестезії з функціональними порушеннями можуть тривати до 3 років після закінчення лікування за схемою ад'ювантного застосування препарату.

Стан хворих з алергічними реакціями на інші сполуки платини в анамнезі необхідно контролювати для виявлення проявів алергії. У випадку реакції на оксаліплатин, подібну до анафілактичної, інфузію препарату необхідно негайно припинити і призначити відповідне симптоматичне лікування. Повторне застосування оксаліплатину таким хворим протипоказано.

У випадку екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити і призначити місцеве симптоматичне лікування. Дозу препарату, що залишилася, варто ввести в іншу вену.

Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, що проявляється нудотою і блюванням, потребує застосування антимиметиків з профілактичною і/або лікувальною метою (див. розділ «Побічні реакції»). Тяжкий понос/блювання можуть призвести до дегідратації, паралітичної непрохідності кишечнику, обструкції кишечнику, гіпокаліємії. метаболічного ацидозу і порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

При розвитку стоматиту і/або мукозитів ІІ-го і вище ступеня токсичності лікування оксаліплатином припинити до їх усунення або зниження проявів токсичності до І ступеня.

У випадку розвитку гематологічних порушень (кількість нейтрофільних гранулоцитів < 1,5х109/л і/або кількість тромбоцитів < 50х109/л) затримують призначення наступного курсу до нормалізації лабораторних показників.

Хворого необхідно коректно поінформувати щодо можливості розвитку діареї, блювання, а також нейтропенії після застосування оксаліплатину і 5-фторурацилу, щоб він звернувся до лікаря за необхідною допомогою.

Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв'язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується коригування її дози.

При діареї ІV-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії III-ІV-го ступенів (кількість нейтрофільних гранулоцитів < 1-109/л) або тромбоцитопенії III-ІV-го ступенів (кількість тромбоцитів < 50-109/л) дозу оксаліплатину слід знизити з 85 до 65мг/м2, на додаток до зниження дози

5-фторурацилу.

При появі таких респіраторних симптомів як непродуктивний кашель, диспное, хрипи, легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиціального пневмоніту додатковими обстеженнями (див. розділ «Побічні реакції»).

Жінкам і чоловікам під час лікування оксаліплатином варто використовувати надійні засоби контрацепції.

Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

Фертильність: під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати протизаплідні засоби протягом всього періоду прийому оксаліплатину і 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може викликати необоротну безплідність. Жінки повинні уникати вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS): випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованій хіміотерапії. RPLS є рідкісним, зворотним, неврологічним захворюванням, що швидко розвивається, може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3-4 ступеня (кількість нейтрофілів

<1х109 /л) або тромбоцитопенії 3-4 ступеня (кількість тромбоцитів <50х109 /л) при зниженні дози

5-фторурацилу також: необхідно знизити дозу оксаліплатину від 85 до 65 мг/м2 (лікування метастазів) або до 75 мг/м2 (ад'ювантна терапія).

Пацієнти групи ризику

Хворі з порушеною функцією нирок

За пацієнтами із порушенням функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності.

Хворі з порушеною функцією печінки

У випадку порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Пацієнти літнього віку. Профіль безпеки препарату як засобу монотерапії або у комбінації з

5-фторурацилом у хворих старше 65 років аналогічний до того, що спостерігається у пацієнтів віком до 65 років. Спеціального коригування дозування для осіб літнього віку не потрібно.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Проте, оскільки прийом оксаліплатину викликає підвищений ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем. На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

У хворих, які отримували одноразову дозу 85 мг/м2 поверхні тіла оксаліплатину безпосередньо перед введенням 5-фторурацилу, не спостерігалося змін у фармакологічній дії 5-фторурацилу.

При зв'язуванні оксаліплатину з білками in vitro не спостерігалося істотного витіснення препаратами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел, вальпроат натрію.

При взаємодії з алюмінієм можливе утворення осаду і зниження активності оксаліплатину.

Фармацевтично несумісний з 0,9 % розчином натрію хлориду та іншими сольовими (лужними)

розчинами або розчинами, що містять хлориди.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин є протипухлинним препаратом, що належить до нового класу похідних платини, в якому атом платини утворює комплекс з оксалатом і 1,2-діаміноциклогексаном (DАСН). Оксаліплатин є енантіомером цис-[оксало(транс-1-1-1.2-DАСН)платини]. Оксаліплатин має широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo в різних моделях пухлин, включаючи колоректальний рак людини. Він також виявляє активність in vitro та in vivo на різних стійких до цисплатину моделях.

У комбінації з фторурацилом спостерігали синергічну цитотоксичну дію in vitro та in vivo. Вивчення механізму дії оксаліплатину, навіть коли він ще не повністю зрозумілий, підтверджує гіпотезу про те, що біотрансформовані водні похідні оксаліплатину взаємодіють із ДНК шляхом утворення між- та внутрішньониткових перехресних місткових з’єднань і пригнічують таким чином синтез ДНК, що призводить до цитотоксичності і протипухлинного ефекту.

Клінічне обстеження хворих, які не отримували раніше лікування з приводу колоректального раку, показує, що терапія оксаліплатином (85 мг/м2 поверхні тіла кожні 2 тижні) у комбінації з

5-фторурацилом і фоліновою кислотою (основна група), на відміну від даної комбінації, більш, ніж подвоює відсоток частоти відповіді на лікування (49 % порівняно з 22 %) і подовжує час виживання без прогресії захворювання (8,2 порівняно з 6-ма місяцями). Між двома групами хворих не було виявлено статистично достовірних відмінностей відносно будь-якого з параметрів якості життя. Однак такі показники якості життя, вираховані в балах, як загальний стан здоров’я і наявність болю, були кращими у контрольній групі, а нудота і блювання — гіршими в групі, що отримувала оксаліплатин.

У хворих із метастатичним колоректальним раком, які не отримували раніше лікування, оксаліплатин у дозі 130 мг/м2 кожні 3 тижні та його комбінація з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою також оцінювалась порівняно з комбінацією 5-фторурацилу з фоліновою кислотою. Результати ефективності бути такими самими, як при режимі застосування 85 мг/м2 препарату кожні 2 тижні.

 

Оксаліплатин у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою збільшував відсоток відповіді на лікування більш ніж у 2 рази (34 % порівняно з 12 %) і продовжував виживання без прогресії захворювання (8,3 порівняно з 4,2 місяця).

Однак профіль безпеки при двох схемах дозування розрізнявся. Порівняння двох схем приводиться нижче.

Система кровотворення: (% хворих)                                                                                           Таблиця 1.

Система травлення: (% хворих)                                                                                                   Таблиця 2.

Більш висока частота шлунково-кишкових побічних ефектів спостерігалася при тритижневому режимі дозування. Частота появи проносу (діареї) у процесі циклу зменшувалася при їх повторенні. Підвищення температури середнього ступеня тяжкості та приєднання інфекції (І та II ступеня тяжкості) відзначалися менш часто при тритижневому режимі дозування (відповідно 2 % і 6 % хворих). Неврологічна токсичність була аналогічна до ризику виникнення функціональних порушень і становила при кумулятивній дозі близько 800 мг/м2 (6 циклів) 15 % або менше.

При тритижневому режимі дозування застосовувалися ті самі правила корегування дози, що і при двотижневому (зниження дози від 130 до 100 мг/м2).

Ефективність препарату при лікуванні другої лінії не оцінювалась у порівняльних дослідженнях. В одному випробуванні II фази у хворих з документально підтвердженою прогресією захворювання після лікування 5-фторурацилом, додавання оксаліплатину до тієї ж схеми дозування 5-фторурацилу сприяло появі відповіді на лікування у 20 % випадків і, щонайменше у 30 % хворих не відзначалося прогресії через 6 місяців.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не встановлена. Фармакокінетика платини, що проходить ультрафільтрацію, тобто всіх форм некон'югованої активної та неактивної платини у плазмі крові, після двогодинного вливання препарату у дозі 130 мг/м кожні 3 тижні впродовж 1-5 курсів є такою:                                                                                                    

         Таблиця 3.

Середні значення ППК0-48 і Смакс розраховані за циклом 5.

Середні значення ППК0-∞, Vss і Cl розраховані за циклом 1.

t1/2α розраховані як середнє значення всіх циклів з використанням компартментного аналізу.

Наприкінці двогодинного вливання 15 % введеної платини перебуває у системному кровообігу, а інші 85 % швидко розподіляються по тканинах або виводяться із сечею. Необоротне зв'язування з еритроцитами і білками плазми крові призводить до напівперіодів існування платини у цих матриксах, близьких до природного обороту еритроцитів і альбуміну сироватки крові. Не спостерігається кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові як при застосуванні 85 мг/м кожні 2 тижні, так і при застосуванні 130 мг/м2 кожні 3 тижні; рівноважний стан досягається в цьому матриксі при першому циклі. Показники у різних хворих та у кожного окремого хворого відрізнялися незначним чином.

Вважають, що біотрансформація in vitro є результатом неферментативної деградації, не спостерігається опосередкованого цитохромом Р450 метаболізму діаміноциклогексанового (DАСН) кільця.

Оксаліплатин зазнає значної біотрансформації в організмі хворих, і незмінений препарат не виявляється в ультрафільтраті плазми крові до кінця двогодинного вливання. У більш пізній період у системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні продукти біотрансформації, включаючи монохлоро-, дихлоро- і дигідропохідні DАСН-платини, поряд з деякими неактивними кон'югатами. Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До п'ятого дня близько 54 % всієї дози виявляється у сечі і менш ніж 3 % — у калі. Значне зниження кліренсу: з 17,6 ± 2,18 л/годину до 9,95 ± 1,91 л/годину спостерігається при нирковій недостатності поряд зі статистично значущим зменшенням об'єму розподілу від 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої ниркової недостатності на кліренс платини не вивчено.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:  ліфілізований порошок білого кольору.

 

Несумісність.

•         НЕ змішувати з іншими розчинами, що містять хлориди.

•         НЕ змішувати і НЕ застосовувати одночасно з іншими препаратами в одній і тій самій інфузійній
системі (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом і засобами, що містять
фолінову кислоту і трометамол як допоміжну речовину).

•         Оксаліплатин можна застосовувати одночасно з фоліновою кислотою за допомогою Y-подібної інфузійної системи, з розвилкою безпосередньо перед місцем введення.

•         Препарати НЕ МОЖНА змішувати в одному флаконі. Фолінову кислоту слід розводити ізотонічними розчинами для інфузій, такими як 5 % розчин глюкози. НІКОЛИ НЕ розбавляти
фолінову кислоту 0,9 % розчином натрію хлориду або лужним розчином.

•         Після введення препарату систему потрібно промити.

•         Не комбінувати з лікарськими засобами або розчинами лужної природи (особливо лужними
      розчинами, розчином 5-фторурацилу, трометамолом та препаратами, що містять фолінову кислоту
      з трометамолом як носієм);

•         Не розчиняти і не розводити в розчинах хлориду натрію;

•         Не змішувати з іншими препаратами в одному флаконі або системі для інфузії (див. «Спосіб застосування та дози»);

•         Не застосовувати обладнання для внутрішньовенної інфузії, що містить алюміній.

Умови зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці, в захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Розчинений препарат в оригінальному флаконі слід зберігати не довше 24 годин при температурі

2-8 °С.

 

Термін придатності.

3 роки.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

Упаковка. Ліофілізат для приготування розчину для інфузій у флаконах по 50 або 100 мг № 1 з коричневого скла, герметично укупорених хлорбутиловими пробками та обтиснутих алюмінієвими ковпачками з пластиковою вставкою. Флакон вкладений у картонну пачку.

Виробник. Лабораторія Тютор С.А.С.І.Ф.І.А., вироблено Лабораторія ІМА С.А.І.С., Аргентина (Laboratory Tuteur S.A.C.I.F.I.A., manufactured by Laboratory IMA S.A.I.C. Argentina)