Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Веттер Фарма-Фертигун ГмбХ та Ко. КГ, Німеччина

Міжнародна непатентована назва: Fulvestrant

АТ код: L02BA03

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 250 мг/5 мл по 5 мл у попередньо заповненому шприці "SafetyGlide™" № 1, № 2 з 1 або 2 стерильними голками у контурних чарункових упаковках у коробці

Діючі речовини: 1 попередньо заповнений шприц містить фулвестранту 250 мг

Допоміжні речовини: Етанол (96 %), спирт бензиловий, бензилбензоат, олія рицинова

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Місцево-прогресуючий або метастатичний рак молочної залози з позитивними рецепторами естрогенів у жінок у постменопаузі при рецидиві або прогресуванні захворювання після або на фоні терапії антиестрогенами.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/5440/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ФАЗЛОДЕКС

(FASLODEX®)

 

Склад:

діюча речовина: 1 попередньо  заповнений шприц містить  фулвестранту 250 мг;

допоміжні речовини:  етанол (96 %), спирт бензиловий, бензилбензоат, олія рицинова.

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Засоби, що застосовуються при гормональній терапії.

Код АТС  L02B A03.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Місцево-прогресуючий або метастатичний рак  молочної залози з позитивними рецепторами естрогенів у жінок у постменопаузі при рецидиві або прогресуванні захворювання після або на фоні терапії антиестрогенами.

 

Протипоказання.

Фазлодекс протипоказаний:

- пацієнтам з відомою гіперчутливістю до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин;

- тяжка печінкова недостатність.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі жінки (включаючи осіб літнього  віку)

Рекомендована доза становить 500 мг з інтервалом 1 місяць, через 2 тижні після першої ін’єкції вводиться додаткова доза 500 мг.

Пацієнти з нирковою недостатністю

Для пацієнтів, з нирковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості (кліренс креатиніну ≥30 мл/хв), коригування дози не потрібно. Ефективність та безпека лікарського засобу не оцінювались у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну             <30 мл/хв), тому таким хворим препарат застосовують з обережністю.

Пацієнти з печінковою недостатністю

Корекція дози для пацієнток з легкою та помірною печінковою недостатністю не рекомендується. Однак, таким пацієнтам Фазлодекс застосовують з обережністю з огляду на можливе зростання експозиції фулвестранту. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.

Спосіб застосування

Фазлодекс слід вводити у вигляді двох послідовних, повільних (1-2 хвилини на  ін’єкцію), внутрішньом’язових ін’єкцій  по 5 мл, по одній у  кожну сідницю.

Інструкція з введення

Застереження – Не стерилізувати в автоклаві безпечну голку (вкриту ковпачком підшкірну голку «BD SafetyGlideтм ») перед використанням.

Упродовж усього часу використання та видалення руки знаходяться позаду голки.

 

Для кожного з двох шприців:

Витягнути скляний циліндр шприца з картриджа і перевірте, чи він не пошкоджений.	Рис. 1
Зламати печатку білого пластикового ковпачка на сполучній частині шприца Люера, щоб видалити ковпачок з приєднаною гумовою насадкою (див Рис. 1).
Звільнити безпечну голку (SafetyGlideтм) від зовнішньої упаковки. Приєднати безпечну голку до сполучної частини шприца (див. Рис. 2)	Рис. 2
Прокрутити до щільного прилягання.
Прокрутити, щоб закріпити голку на сполучній частині шприца Люєра.
Витягнити захисний ковпачок з голки прямо, щоб уникнути пошкодження кінчика голки.
Наблизити наповнений шприц до точки введення.
Зняти з голки ковпачок.
Перед введенням розчин необхідно перевірити візуально на вміст твердих часток та зміну забарвлення.
Видалити із шприца надлишок повітря.
Вводити повільно внутрішньом’язово                     (1-2 хвилини/ін’єкцію) у сідницю. Для зручності користувача зріз голки направлений на плече важеля (див. Рис. 3).	Рис. 3
Одразу після виведення голки натиснути одним пальцем на плече важеля, щоб активувати захисний поршневий механізм (див. Рис. 4). ПРИМІТКА: при активації тримати  голку направленою у сторону від себе та інших. Дослухатися до клацання та візуально переконатися, що кінчик голки повністю закрився.	Рис. 4

 

Якщо не вдасться активувати систему захисту голки, негайно слід викинути голку у спеціальний контейнер для гострих предметів.

Активація захисного механізму може спричинити мінімальне виливання рідини, що могла залишися у голці після ін’єкції.

Для більшої безпеки застосовувати  методику «однієї руки»  та активувати на деякій відстані від  себе та інших людей.

Після одноразового застосування голку утилізувати у спеціальному контейнері для гострих предметів відповідно до діючих директив.

 

Видалення невикористаного препарату або його відходів

Попередньо наповнені шприци призначені винятково для одноразового застосування.

Весь невикористаний препарат або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Побічні реакції.

Побічними реакціями, про які повідомляється найчастіше, є реакції у місці ін’єкції, астенія, нудота та збільшення рівнів печінкових ферментів.

Наведені нижче побічні реакції класифіковані за частотою та класами систем органів. Групування за частотою проводилось згідно з наступним порядком: дуже часті (≥1/10), часті (≥ 1/100 до - <1/10), нечасті (≥1/1000 до <1/100). У межах групи за частотою побічні реакції представлено у порядку зменшення їхньої серйозності.

Таблиця 1. Побічні реакції на препарат.

а Включено побічні реакції на препарат, для яких зв’язок із Фазлодексом не може бути точно встановлений через основне захворювання.

 

Передозування.

Випадки передозування не спостерігались. Дослідження на тваринах свідчать, що високі дози фулвестранту не спричиняли інших ефектів крім тих, що прямим або непрямим чином пов’язані з антиестрогенною дією. У випадку передозування, призначають симптоматичну  терапію.

 

Застосування у період вагітності  або  годування груддю.

Фазлодекс протипоказаний у період вагітності.

Якщо пацієнтка завагітніла у період лікування Фазлодексом, її слід поінформувати про потенційний ризик для плода і потенційний ризик переривання вагітності.

Враховуючи можливість виникнення у немовлят серйозних побічних реакцій, спричинених фулвестрантом, годування груддю протипоказане у період застосування цього лікарського засобу.

Діти.

Фазлодекс не рекомендується для застосування  дітям, оскільки його безпеку та ефективність для цієї вікової групи не встановлено.

 

Особливості  застосування.

Фазлодекс слід з обережністю застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю від легкого до помірного ступеня тяжкості.

Фазлодекс слід з обережністю застосовувати  пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну <30 мл/хв).

Фазлодекс слід з обережністю застосовувати при лікуванні пацієнтів, хворих на геморагічний діатез, тромбоцитопенію, або тих, хто приймає антикоагулянти.

У жінок, хворих на прогресуючий рак молочної залози, зазвичай спостерігаються тромбоемболічні явища. Це слід враховувати при призначенні Фазлодексу пацієнтам, які входять до групи ризику.

Не існує даних довгострокових досліджень щодо впливу фулвестранту на кістки. Через механізм дії фулвестранта існує потенційний ризик розвитку остеопорозу.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Фазлодекс не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або роботу з механізмами. Повідомлялося про випадки астенії у період лікування Фазлодексом. Тому пацієнтам, у яких розвинувся цей симптом, під час керування автомобілем або роботі  з механізмами, слід дотримуватися обережності.

 

Взаємодія з  іншими  лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Дослідження клінічної взаємодії з мідазоламом продемонструвало, що фулвестрант не інгібує CYP 3А4.

Дослідження клінічної взаємодії з рифампіцином (індуктором CYP 3А4) та кетоконазолом (інгібітором CYP 3А4) не показали клінічно значимих змін у кліренсі фулвестранту. Таким чином для пацієнтів, яким одночасно призначені фулвестрант та інгібітори або індуктори CYP 3А4, коррекція дози не потрібна.

Фармакологічні  властивості.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Фулвестрант – конкурентний антагоніст естрогенових рецепторів (ЕР), спорідненість до яких  порівняна з естрадіолом. Фулвестрант блокує трофічну дію естрогенів, не проявляючи часткової агоністичної (естрогеноподібної) активності. Механізм дії пов’язаний з негативною регуляцією рівня білків естрогенових рецепторів.

 

Клінічні дослідження за участю жінок у постменопаузі з первинним раком молочної залози показали, що фулвестрант, порівняно з плацебо, значно зменшує рівень білків ЕР при пухлинах з позитивними ЕР. Спостерігалось також значне зменшення експресії прогестеронових рецепторів, що узгоджується з відсутністю притаманних агоністам  естрогенів ефектів.

 

Клінічна безпека та ефективність застосування  на пізніх стадіях раку молочної залози

Клінічне дослідження фази ІІІ було проведено за участю 736 жінок у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на фоні або після ад’ювантної гормональної ендокринної терапії або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. Це дослідження порівнювало ефективність та безпеку Фазлодексу у дозі 500 мг (n=362) з Фазлодексом у  дозі 250 мг (n=374). Головною кінцевою точкою був час до прогресування, ключові другорядні точки ефективності включали рівень об’єктивної відповіді (РОВ), рівень клінічної користі (РКК) та загальну виживаність (ЗВ).

 

Результати ефективності для дослідження CONFIRM узагальнено у Таблиці 2.

 

 

 

 

Таблиця 2.     Узагальнені результати головної кінцевої точки ефективності (час до прогресування захворювання) та ключових другорядних точок у дослідженні CONFIRM

Перемінна	Тип оцінки; порівняння лікування	Фазлодекс 500 мг (N=362)	Фазлодекс 250 мг (N=374)	Порівняння між групами (Фазлодекс 500 мг/Фазлодекс 250 мг)
				Співвідношення ризиків/ співвідношення шансів	95 % ДІ	р-значення
ЧДП	Медіана К-М у місяцях; співвідношення ризиків	6,5	5,5	0,80	0,68, 0,94	0,006
РОВа	% пацієнток з ОВ; співвідношення шансів	13,8	14,6	0,94	0,57, 1,55	0,795
РКК	% пацієнток з КК; співвідношення шансів	45,6	39,6	1,28	0,95, 1,71	0,100
ЗВ	Медіана К-М в місяцях; співвідношення ризиків	25,1	22,8	0,84	0,69, 1,03	0,091

а РОВ оцінювався у пацієнток, які були придатними для оцінювання відповіді на вихідному рівні (у тих, у кого пухлина піддавалась вимірюванню на вихідному рівні: 240 пацієнток у групі Фазлодексу 500 мг і 261 пацієнтка в групі Фазлодексу 250 мг).

ЧДП: час до прогресування; РОВ: рівень об’єктивної відповіді; ОВ: об’єктивна відповідь; РКК: рівень клінічної користі; КК: клінічна користь; ЗВ: загальна виживаність; К-М: Каплан-Мейєр; ДІ: довірчий інтервал.

 

 Два клінічних дослідження фази ІІІ проведені за участю 851 жінки у постменопаузі з пізніми стадіями раку молочної залози, які мали рецидив захворювання на фоні або після ад’ювантної гормональної терапії або прогресування після гормональної терапії з приводу пізніх стадій захворювання. 77 % популяції дослідження хворіли на рак молочної залози з позитивними естрогеновими рецепорами. Ці дослідження порівнювали безпеку та ефективність щомісячного введення Фазлодексу у дозі 250 мг зі щоденним введенням 1 мг анастрозолу (інгібітор ароматази). Загалом, Фазлодекс у щомісячній дозі 250 мг був принаймні настільки ж ефективним, як анастрозол, у відношенні часу до прогресування, об’єктивної відповіді і часу до смерті. Між двома групами лікування не було статистично значущої різниці у жодній з цих кінцевих точок. Головною кінцевою точкою був час до прогресування. Об’єднаний аналіз обох досліджень показав, що прогресування спостерігалось у 83 % пацієнток, які приймали фулвестрант, порівняно з 85 % пацієнток, які приймали анастрозол. Об’єднаний аналіз обох досліджень виявив, що співвідношення ризиків для Фазлодексу 250 мг та анастрозолу становило 0,95 (95 % ДІ 0,82-1,10). Рівень об’єктивної відповіді для Фазлодексу 250 мг становив 19,2 % порівняно з 16,5 % для анстрозолу. Медіана часу до смерті становила                 27,4 місяця для пацієнток, яких лікували фулвестрантом, і 27,6 місяця для пацієнток, яких лікували анастрозолом. Співвідношення ризиків Фазлодексу 250 мг та анастрозолу у відношенні часу до смерті становило 1,01 (95 % ДІ 0,86-1,19).

 

Вплив на ендометрій у постменопаузальному періоді

Доклінічні дані свідчать про відсутність стимулюючого впливу фулвестранту на ендометрій у постменопаузальному періоді. Двотижневе дослідження за участю здорових добровольців у постменопаузальному періоді, яким вводили етинілестрадіол по 20 мкг на добу, показало, що, порівняно з попереднім лікуванням плацебо, попередне лікування Фазлодексом у дозі 250 мг призводило до значного зменшення стимулюючого впливу на ендометрій у постменопаузальному періоді за даними ультразвукового вимірювання товщини ендометрію.

 

Дані стосовно довгострокового впливу фулвестранту на постменопаузальний ендометрій відсутні. Немає доступних даних щодо морфології ендометрію.

 

У двох короткочасних дослідженнях (1 і 12 тижнів) за участю пацієнток у постменопаузі з доброякісними гінекологічними захворюваннями між групами фулвестранту і плацебо не спостерігалося статистично значущих відмінностей товщини ендометрію за даними ультразвукового вимірювання.

 

Вплив на кістки

Довгострокові дані стосовно впливу фулвестранту на кістки відсутні.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після введення Фазлодексу у вигляді внутрішньом’язової ін’єкції пролонгованої дії фулвестрант повільно абсорбується, а максимальна плазмова концентрація (Cmax) досягається приблизно через 5 днів. При режимі введення Фазлодексу у дозі 500 мг рівні експозиції рівноважного стану або близькі до нього, досягаються протягом першого місяця лікування (середнє значення [коефіцієнт варіації]: AUC 475 [33,4 %] нг.день/мл, Cmax 25,1 [35,1 %] нг/мл, Cmin 16,3 [25,9 %] нг/мл відповідно). У рівноважному стані плазмова концентрація фулвестранту зберігається у межах відносно вузького діапазону із приблизно триразовою різницею між максимальною та найнижчою концентраціями. Після внутрішньом’язового введення в діапазоні дозування від 50 до 500 мг експозиція є приблизно пропорційною до дози.

Розподіл

Фулвестрант екстенсивно і швидко розподіляється. Значний уявний об’єм розподілу у рівноважному стані (Vdss), що становить приблизно від 3 до 5 л/кг, свідчить про переважно екстраваскулярний розподіл. Фулвестранту властивий високий ступінь (99 %) зв’язування з білками плазми. Головними зв’язуючими компонентами є фракції ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) та ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ). Досліджень взаємодії у відношенні до конкурентного зв’язування білків не проводилось. Роль глобуліну, що зв’язується зі статевим гормоном (ГЗСГ), не встановлена.

Метаболізм

Метаболізм фулвестранту повністю не вивчений, але включає комбінацію численних можливих метаболічних шляхів біотрансформації, що є аналогічними до метаболічних шляхів біотрансформації ендогенних стероїдів. Ідентифіковані метаболіти (включаючи метаболіти            17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- та 17-глюкуронід) в антиестрогенних моделях є або менш активними, або демонструють подібну до фулвестранту активність. Дослідження з використанням препаратів людської печінки та рекомбінантних людських ферментів показують, що CYP3A4 є єдиним ізоферментом Р450, що бере участь в окисленні фулвестранту; однак вважається, що in vivo переважають не пов’язані з Р450 шляхи. In vitro дані свідчать, що фулвестрант не інгібує ізоферменти CYP450.

Виведення

Фулвестрант виводиться переважно у метаболізованій формі. Основний шлях виведення – з калом, пр цьому менше 1 % виводиться із сечею. Фулвестрант має високий кліренс,                   11±1,7 мл/хв/кг, що свідчить про високий печінковий коефіцієнт екстракції. Кінцевий період напіввиведення (t1/2) після внутрішньом’язового введення визначається швидкістю всмоктування і оцінений як 50 днів.

Особливі популяції

При популяційному фармакокінетичному аналізі даних досліджень фази ІІІ не виявлено відмінностей у фармакокінетичному профілі фулвестранту з огляду на вік (діапазон від             33 до 89 років), масу тіла (від 40 до 127 кг) або расову належність.

 

 

Ниркова недостатність

Ступінь впливу легкої або помірної ниркової недостатності на фармакокінетику фулвестранту не досягає клінічно істотного значення.

Печінкова недостатність

Фармакокінетика фулвестранту оцінювалась у клінічному дослідженні з використанням одноразової дози, проведеному за участю пацієнток з легкою та помірною печінковою недостатністю (класи А та В за Чайльд-П’ю). Нетривало застосовувалась висока доза препарату для внутрішньом’язових ін’єкцій. Порівняно зі здоровими особами, у пацієнток з печінковою недостатністю спостерігалося збільшення AUC до 2,5 раза. Очікується, що збільшення експозиції до такої величини у пацієнток, яким вводиться Фазлодекс, буде добре переноситись. Пацієнтки з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайльд-П’ю) не оцінювалися.

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозора, від безбарвного до жовтого кольору, в’язка рідина.

Несумісність

Оскільки дослідження сумісності відсутні, цей лікарський засіб не слід змішувати з іншими лікарськими препаратами.

Термін придатності.  4 роки.

Умови зберігання.

Зберігати при температурі від 2  до  8 °С,  у захищенному від світла місці

Зберігати в місцях недоступних для дітей.

Зберігати в картонній пачці для захисту від світла.

Упаковка.  1 картонна коробка містить 1 попередньо заповнений шприц з безпечною системою введення, що містить 5 мл розчину та 1 запечатану безпечну стерильну голку «SafetyGlideÔ» або містить 2 попередньо заповнених шприца з безпечною системою введення, кожен з яких містять по 5 мл розчину та 2  запечатані безпечні стерильні голки «SafetyGlideÔ» у контурній чарунковій упаковці, запечатаній  поліпропіленовою плівкою.

Категорія відпуску. За рецептом.

Виробник.

Веттер Фарма-Фертигун ГмбХ  та  Ко. КГ, Німеччина/

Vetter Pharma-Fertigun GmbH &  Co. KG, Germany.

 

Місцезнаходження.

Шутценштрассе 87, 88212, Равенсбург, Німеччина/