Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія, вироблено Рош С.п.А., Італія/Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія, вироблено Кремерс Урбан Фармасьютікалз Інк, США/Іверс-Лі АГ (пакування)/Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд (пакування)/Рош С.п.А. (пакування), Італія/США/Швейцарія/Швейцарія/Італія

Міжнародна непатентована назва: Erlotinib

АТ код: L01XX34

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 100 мг № 30 (10х3) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить ерлотинібу 100 мг у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 109,29 мг

Допоміжні речовини: Лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят (тип А); натрію лаурилсульфат; магнію стеарат;
плівкова оболонка: Опадрі білий Y-5-7068 (гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 400, титану діоксид (Е-171));
друкарське чорнило для відбитку: для 100 мг – Опакод сірий S-1-27645 (шелак, титану діоксид (Е-171), заліза оксид жовтий (Е-172), заліза оксид чорний (Е 172), спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, пропіленгліколь, вода очищена, спирт денатурований, аміаку розчин концентрований)

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Недрібноклітинний рак легень.
Підтримуюче лікування у режимі монотерапії місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легенів при відсутності прогресування захворювання після 4 курсів стандартної хіміотерапії першої лінії на основі платини.
Місцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії.
При призначенні Тарцеви слід враховувати фактори, пов’язані з продовженим виживанням.
Переваги щодо виживання або інші клінічно значимі ефекти лікування не були продемонстровані у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецептори епідермального фактора росту.
Рак підшлункової залози.
Метастатичний рак підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном.
При призначенні Тарцеви слід враховувати фактори, пов’язані з продовженим виживанням.
Переваги щодо виживання не були продемонстровані у пацієнтів з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 4 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/5372/01/02



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ТАРЦЕВА

(TARCEVA®)

 

Склад:

діюча речовина: erlotinib;

1 таблетка містить ерлотинібу 100 мг у вигляді ерлотинібу гідрохлориду 109,29 мг та ерлотинібу      150 мг у вигляді ерлотинібу гідрохлориду163,93 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію крохмальгліколят     (тип А); натрію лаурилсульфат; магнію стеарат;

плівкова оболонка: Опадрі білий Y-5-7068 (гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, макрогол 400, титану діоксид (Е-171));

друкарське чорнило для відбитку: для 100 мг – Опакод сірий S-1-27645 (шелак, титану діоксид (Е-171), заліза оксид жовтий (Е-172), заліза оксид чорний (Е 172), спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, пропіленгліколь, вода очищена, спирт денатурований, аміаку розчин концентрований); для 150 мг – Опакод коричневий S-1-26604 (шелак, заліза оксид червоний (Е-172), спирт бутиловий, спирт ізопропіловий, пропіленгліколь, вода очищена, спирт денатурований, аміаку розчин концентрований).  

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01X X34.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Недрібноклітинний рак легень.

Підтримуюче лікування у режимі монотерапії місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легенів при відсутності прогресування захворювання після 4 курсів стандартної хіміотерапії першої лінії на основі платини.

Місцевопоширений або метастатичний недрібноклітинний рак легенів після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії.

При призначенні Тарцеви слід враховувати фактори, пов’язані з продовженим виживанням.

Переваги щодо виживання або інші клінічно значимі ефекти лікування не були продемонстровані у пацієнтів з пухлинами, що не мають рецептори епідермального фактора росту.

Рак підшлункової залози.

Метастатичний рак підшлункової залози у комбінації з гемцитабіном.

При призначенні Тарцеви слід враховувати фактори, пов’язані з продовженим виживанням.

Переваги щодо виживання не були продемонстровані у пацієнтів з місцевопоширеним раком підшлункової залози.

 

Протипоказання.

Виражена гіперчутливість до ерлотинібу або до будь-якого компонента препарату.

 

Спосіб застосування та дози.

Метастатичний недрібноклітинний рак легень: препарат приймати за 1 годину або через 2 години після прийому їжі по 150 мг 1 раз на добу, тривало.

Рак підшлункової залози: препарат вживати за 1 годину або через 2 години після прийому їжі по           100 мг 1 раз добу, тривало у комбінації з гемцитабіном (див. також інструкцію для медичного застосування гемцитабіну, показання – рак підшлункової залози).

Якщо у пацієнта протягом перших 4-8 тижнів лікування не з’являються висипання, у подальшому терапію препаратом Тарцева слід продовжити.

При необхідності корекції дози дозу препарату слід зменшити поетапно по 50 мг. При одночасному застосуванні Тарцеви зі субстратами і модуляторами CYP3A4 може виникнути необхідність корекції дози.

Особливі вказівки щодо дозування.

У разі необхідності корекції дози препарату рекомендується знижувати дозу поступово на 50 мг.

Порушення функції печінки. Ерлотиніб елімінується шляхом печінкового метаболізму та виводиться з жовчю. Експозиція ерлотинібу у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Child-Pugh) порівнювана з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки чи метастазами у печінку. Проте необхідно проявляти обережність при призначенні Тарцеви хворим із порушенням функції печінки. При виникненні тяжких побічних реакцій дозу Тарцеви необхідно зменшити чи перервати лікування. Безпека та ефективність застосування Тарцеви хворим з тяжкою печінковою недостатністю не вивчалися, тому застосовувати Тарцеву таким пацієнтам не рекомендується.

Порушення функції нирок. Безпека та ефективність у хворих з порушенням функції нирок не вивчалися.

Курці: паління знижує експозицію ерлотинібу на 50-60 %. Максимально переносима доза Тарцеви у хворих з недрібноклітинним раком легенів, які палять цигарки, становить 300 мг. Ефективність і довготривала безпека дози, яка перевищує рекомендовану стартову дозу, не були встановлені у хворих, які продовжують палити.

 

Побічні реакції.

Клінічні дослідження

Безпека Тарцеви оцінювалась на основі даних понад 1200 хворих, які отримували щонайменше 1 дозу Тарцеви 150 мг у режимі монотерапії, і більше 300 хворих, які отримали Тарцеву у дозі 100 мг чи     150 мг у комбінації з гемцитабіном.

Монотерапія місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легенів після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії

Найчастішими побічними ефектами є висипання і діарея (будь-якого ступеня, 75 % та 54 % відповідно), більшість із яких I і II ступеня тяжкості і не вимагають втручання. Висипання і діарея III/IV ступеня тяжкості спостерігалися у 9 % і 6 % хворих із недрібноклінинним раком легені, які одержували Тарцеву, кожне з яких вимагало припинення терапії у 1 % хворих і корекції дози у 6 % та 1 % хворих відповідно. Середній час до виникнення висипань – 8 днів, до початку діареї – 12 днів.

Побічні ефекти, які виникали з частотою ≥ 10 %, у хворих із місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії, котрі одержували Тарцеву 150 мг як монотерапію:

Інфекції та інвазії: тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, фіброзне запалення підшкірної клітковини).

Порушення обміну речовин, метаболізму: анорексія.

Порушення з боку органу зору: кон’юнктивіт, сухий кератокон’юнктивіт.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: задишка, кашель.

Шлунково-кишкові розлади: діарея, нудота, блювання, стоматит, біль у животі.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання, свербіж, сухість шкіри.

Загальні розлади: слабкість.

Підтримуюча терапія місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легенів при відсутності прогресування захворювання після хіміотерапії першої лінії

Профіль безпеки у пацієнтів, які отримували підтримуючу терапію місцевопоширеного або метастатичного недрібноклітинного раку легенів при відсутності прогресування захворювання після хіміотерапії першої лінії на основі препаратів платини, був порівнюваним з таким у хворих із місцевопоширеним або метастатичним недрібноклітинним раком легенів після неефективної однієї або більше схем хіміотерапії.

Найчастішими побічними ефектами є висипання і діарея (будь-якого ступеня, 49 % та 20 % відповідно), більшість із яких I і II ступеня тяжкості і не вимагають втручання. Висипання і діарея       III ступеня тяжкості спостерігалися у 6 % і 2 % хворих відповідно. Висипання і діарея IV ступеня тяжкості не спостерігалися. Висипання і діарея III/IV ступеня тяжкості призвели до припинення терапії у 1 % та < 1% хворих відповідно. Корекція дози у зв’язку з висипанням та діареєю вимагалась у 8,3 % та 3 % пацієнтів відповідно.

Тарцева у комбінації з хіміотерапією

Найчастішими побічними ефектами у пацієнтів з раком підшлункової залози, які отримували Тарцеву в дозі 100 мг у комбінації з гемцитабіном, є слабкість, висипання та діарея. Висипання і діарея III/IV ступеня тяжкості виникали у 5 % пацієнтів. Середній час до виникнення висипань – 10 днів, до початку діареї – 15 днів, кожне з яких вимагало зменшення дози у 2 % хворих та припинення терапії    1 % хворих.

Побічні ефекти у хворих, котрі одержували Тарцеву 100 мг у комбінації з гемцитабіном:

Інфекції та інвазії: тяжкі інфекції (з або без нейтропенії, пневмонія, сепсис, фіброзне запалення підшкірної клітковини).

Порушення обміну речовин, метаболізму: зниження маси тіла.

Психічні розлади: депресія.

Неврологічні розлади: головний біль, нейропатія.

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: кашель.

Шлунково-кишкові розлади: діарея, стоматит, диспепсія, метеоризм.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання, алопеція.

Загальні розлади: гарячка, втомлюваність, озноб.

Побічні ефекти у хворих, котрі одержували Тарцеву 150 мг як монотерапію та Тарцеву 100 чи 150 мг у комбінації з гемцитабіном:

для опису частоти побічних реакцій використовуються наступні категорії: дуже часто (≥1/10), часто   (≥ 1/100 і < 1/10), нечасто (≥1/1000 і < 1/100), рідко (≥1/10000 і < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000),           у тому числі поодинокі випадки.

Шлунково-кишкові розлади: випадки шлунково-кишкової перфорації на тлі застосування Тарцеви спостерігались рідко (менш ніж у 1 % хворих), в окремих випадках – з летальним наслідком            (див. розділ «Особливості застосування»), деякі з яких були пов'язані з одночасним застосуванням варфарину або нестероїдних протизапальних засобів. Спостерігалися випадки шлунково-кишкової кровотечі (в тому числі окремі випадки з летальним наслідком), деякі з яких були пов’язані з одночасним застосуванням варфарину або нестероїдних протизапальних засобів.

Розлади гепатобіліарної системи: порушення функції печінки (включаючи підвищення АЛТ, АСТ, білірубіну), виникали часто та в основному швидко зникали, і були легкого або помірного ступеня тяжкості або пов'язані з метастазами в печінку. Рідко повідомлялося про печінкову недостатність        (у тому числі фатальні випадки). Ускладнюючими факторами були захворювання печінки, одночасне застосування гепатотоксичних лікарських засобів.

Порушення з боку органа зору: випадки перфорації чи звиразкування рогівки на фоні застосування Тарцеви спостерігались дуже рідко, кон’юнктивіту – часто (див. розділ «Особливості застосування»). Аномальний ріст вій включав: вростання вій, надмірний ріст та потовщення вій (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ), включаючи ІЗЛ з фатальним результатом рідко спостерігалося у хворих із недрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або іншими солідними пухлинами, які отримували Тарцеву (див. розділ «Особливості застосування»). Носові кровотечі спостерігалися часто у хворих із недрібноклітинним раком легень/раком підшлункової залози.

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: висипання спостерігалися дуже часто та в цілому виникали у вигляді еритематозних та папулопустульозних висипів легкого чи середнього ступеня тяжкості. Висипки могли виникати чи погіршуватись на ділянках шкіри, доступних для сонячного опромінення. Для захисту від сонця рекомендується носити захисний одяг та/чи сонцезахисні екрани (наприклад, що містять у складі мінерали). Часто спостерігалися переважно несерйозні поверхневі тріщини, які в більшості випадків асоціювалися з висипом та сухістю шкіри. Нечасто спостерігались інші шкірні реакції легкого ступеня тяжкості, такі як гіперпігментація (менш ніж у 1 % хворих). Були зареєстровані бульозні, пухирчаті та ексфоліативні ураження шкіри, в тому числі дуже рідко випадки, що нагадували синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були фатальними (див. розділ «Особливості застосування»). Спостерігалися зміни волосся та нігтів, у більшості випадків несерйозні: рідко: пароніхія; нечасто: гірсутизм, зміни вій, брів, ламкість нігтів.

Побічні дії, зареєстровані у післяреєстраційному періоді

Зміни з боку шкіри і підшкірної клітковини: нечасто: зміни волосся та нігтів, в основному несерйозні (гірсутизм, зміни вій, брів, пароніхія), ламкість нігтів.

Передозування.

Одноразові дози ерлотинібу до 1600 мг внутрішньо переносяться задовільно. При прийомі ерлотинібу в дозах вище рекомендованих можуть спостерігатися тяжкі побічні ефекти: діарея, шкірні висипання та можливе підвищення рівня печінкових трансаміназ. При підозрі на передозування лікування припиняють і проводять симптоматичну терапію.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність або годування груддю.

Безпека лікування Тарцевою вагітних вивчена недостатньо. Доклінічні вивчення репродуктивної токсичності ерлотинібу у дозах, близьких до терапевтичних, спричиняють ембріотоксичність. Тому жінкам фертильного віку рекомендується під час лікування та мінімум протягом 2 тижнів після лікування використовувати методи контрацепції. Ерлотиніб у період вагітності можна застосовувати лише тоді, коли очікувана користь для матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю: невідомо, чи проникає препарат у грудне молоко. Тому слід враховувати потенційний ризик впливу препарату на новонародженого, матері слід повідомити лікарю про годування груддю до лікування Тарцевою. Жінкам, які годують груддю, при застосуванні препарату рекомендовано відмовитися від грудного вигодовування.

 

Діти. Безпека та ефективність застосування Тарцеви дітям не вивчалися.

 

Особливості застосування.

Інтерстиціальне захворювання легень (ІЗЛ), включаючи ІЗЛ із фатальним результатом, рідко спостерігалося у хворих з недрібноклітинним раком легень, раком підшлункової залози або іншими солідними пухлинами, які отримували Тарцеву. У пацієнтів з недрібноклітинним раком легені, які отримували плацебо або Тарцеву, частота ІЗЛ становила 0,8 % у кожній групі. Частота випадків ІЗЛ у хворих з раком підшлункової залози, котрі отримували Тарцеву і гемцитабін, становила 2,5 % порівняно з 0,4 % у групі, які отримували гемцитабін та плацебо. Загальна частота випадків ІЗЛ у хворих, які отримували Тарцеву, включаючи застосування у комбінації з хіміотерапією, становить     0,6 %. ІЗЛ включає пульмоніт, променевий пульмоніт, пульмоніт при реакціях гіперчутливості, інтерстиціальну пневмонію, інтерстиціальне захворювання легенів, облітеруючий бронхіоліт, фіброз легенів, гострий респіраторний дистрес-синдром, інфільтрацію легенів та альвеоліт, які виникали через кілька днів до кількох місяців після початку терапії Тарцевою.

Більшість випадків ІЗЛ були пов'язані з супутнім або попереднім проведенням хіміо-, променевої терапії, паренхіматозними захворюваннями легенів в анамнезі, метастатичними враженнями легень або інфекцією. При розвитку нових та/або прогресуванні нез’ясованих легеневих симптомів (задишка, кашель і гарячка) прийом Тарцеви необхідно тимчасово припинити до з'ясування причин. У разі розвитку ІЗЛ необхідно відмінити приймання Тарцеви і провести необхідне лікування.

Діарея. При виникненні тяжкої чи помірної діареї необхідно призначити лоперамід. У деяких випадках потрібне зниження дози ерлотинібу. При тяжкій або стійкій діареї, нудоті, анорексії або блюванні зі зневодненням Тарцеву тимчасово відміняють і проводять регідратацію.

Зафіксовані поодинокі випадки гіпокаліємії і ниркової недостатності (в тому числі летальні випадки). Деякі випадки ниркової недостатності були вторинними до тяжкої дегідратації у результаті діареї, блювання і/чи анорексії. Інші випадки виникали на тлі супутньої хіміотерапії. У пацієнтів із ризиком розвитку дегідратації необхідно моніторувати (контролювати) функцію нирок і рівень електролітів у сироватці крові, включаючи калій.

Гепатит, печінкова недостатність. На тлі застосування Тарцеви зареєстровані поодинокі випадки печінкової недостатності (у тому числі летальні випадки). Додатковими факторами були раніше існуюче захворювання печінки, супутнє застосування гепатотоксичних ліків. Тому у даної категорії пацієнтів необхідно проводити періодичний контроль функції печінки. При тяжкій зміні функції печінки лікування Тарцевою слід перервати.

Шлунково-кишкові перфорації. Випадки шлунково-кишкової перфорації на фоні застосування Тарцеви спостерігалися рідко (у тому числі окремі випадки з летальним наслідком). Підвищений ризик шлунково-кишкової перфорації спостерігається у пацієнтів, які отримують супутнє лікування анти-ангіогенними засобами, кортикостероїдами, нестероїдними протизапальними засобами, і/чи хіміотерапією на основі таксанів, з пептичною виразкою чи дивертикульозом в анамнезі. При виникненні шлунково-кишкової перфорації лікування Тарцевою необхідно відмінити назавжди.

Бульозні та ексфоліативні порушення з боку шкіри. На тлі застосування Тарцеви спостерігалися бульозні, пухирчаті та ексфоліативні ураження шкіри, в тому числі дуже рідко випадки, що нагадували синдром Стівенса-Джонсона/токсичний епідермальний некроліз, які в деяких випадках були фатальними. При виникненні бульозних, пухирчатих та ексфоліативних уражень шкіри лікування Тарцевою тимчасово відміняють або припиняють.

Порушення з боку органа зору. Випадки перфорації чи звиразкування рогівки на тлі застосування Тарцеви спостерігалися дуже рідко. Також були зареєстровані інші порушення з боку очей: аномальний ріст вій, сухий кератокон’юнктивіт, кератит, які є факторами ризику виникнення перфорації чи виразкування рогівки. При виникненні гострих/прогресуючих порушень з боку очей, наприклад, біль в очах, лікування Тарцевою тимчасово відміняють або припиняють.

Взаємодії. Тарцева може потенційно клінічно значимо взаємодіяти з іншими лікарськими засобами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати хворим зі спадковою непереносимістю галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози.

Утилізація невикористаного препарату та препарату із простроченим терміном придатності: надходження препарату у зовнішнє середовище необхідно звести до мінімуму. Препарат не слід викидати у стічні води і побутові відходи. Для утилізації необхідно використовувати так звану «систему збору відходів» при наявності такої.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження впливу на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами не проводилися, проте дія ерлотинібу не передбачає порушень психомоторних реакцій.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ерлотиніб метаболізується в печінці за участю ферментів CYP3A4, меншою мірою – CYP1A2, та за участю легеневих ізоформ CYP1A1. Можлива взаємодія при застосуванні ерлотинібу в комбінації з інгібіторами або індукторами ферментів, а також препаратами, які метаболізуються за допомогою цих ферментів.

Інгібітори CYP3А4 (кетоконазол) знижують метаболізм ерлотинібу і збільшують його концентрацію у плазмі крові. Інгібування метаболізму CYP3А4 під дією кетоконазолу (200 мг внутрішньо 2 рази на добу протягом 5 днів) призводить до збільшення експозиції ерлотинібу (AUC) на 86 % і максимальної концентрації (Cmax) на 69 % у порівнянні з тими ж показниками при прийомі лише ерлотинібу. Необхідно бути обережними при призначенні Тарцеви з потужними інгібіторами CYP3А4, зокрема протигрибковими засобами азольного ряду (кетоконазол, ітраконазол, воріконазол), інгібіторами протеази, еритроміцином, кларитроміцином. У разі розвитку токсичності необхідно зменшити дозу Тарцеви.

При застосуванні Тарцеви з ципрофлоксацином, інгібітором ферментів CYP3A4 і CYP1A2, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна концентрація (Cmax) збільшуються на 39 % і 17 % відповідно. Тому необхідно бути обережними при призначенні Тарцеви з потенційними інгібіторами CYP3A4 чи комбінованими інгібіторами CYP3A4/CYP1A2. У цьому випадку при розвитку токсичності необхідно знизити дозу Тарцеви.

Індуктори CYP3А4 (рифампіцин) збільшують метаболізм ерлотинібу і значно знижують його концентрацію у плазмі крові. Індукція метаболізму за участю CYP3А4 при одночасному прийомі ріфампіцину (600 мг внутрішньо 4 рази на добу протягом 7 днів) призводить до зниження медіани AUC ерлотинібу на 69 % при прийомі Тарцеви у дозі 150 мг.

Попереднє лікування і одночасний прийом рифампіцину з одноразовим прийомом Тарцеви у дозі       450 мг призводить до отримання середньої експозиції ерлотинібу (AUC), яка становить 57,5 % такої після одноразового прийому Тарцеви у дозі 150 мг при відсутності терапії рифампіцином. У разі можливості необхідно передбачити альтернативний метод лікування без індукції активності CYP3А4.

У хворих, які потребують супутнього лікування Тарцевою і потенційним індуктором CYP3A4 (наприклад, рифампіцин), слід розглянути підвищення дози Тарцеви до 300 мг при ретельному спостереженні безпеки. При добрій переносимості протягом більше 2 тижнів дозу Тарцеви необхідно збільшити до 450 мг при ретельному спостереженні безпеки. Вищі дози препарату не вивчалися при застосуванні щодо даного показання. Зниження експозиції ерлотинібу може спостерігатися при одночасному застосуванні з іншими індукторами CYP3A4 (фенітоїн, карбамазепін, барбітурати, препарати, що містять звіробій). Необхідно бути обережними при призначенні Тарцеви з вказаними індукторами CYP3A4. При можливості слід призначити альтернативні лікарські засоби, що не є потужними індукторами CYP3A4.

Попереднє лікування чи супутнє застосування Тарцеви не призводило до зміни кліренсу прототипових субстратів CYP3A4 мідазоламу і еритроміцину. У зв’язку з цим значимі взаємодії з кліренсом інших субстратів CYP3A4 малоймовірні. Відзначалось зниження доступності при пероральному прийомі мідазоламу на 24 %, що не було пов’язано із впливом на активність CYP3A4.

Розчинність ерлотинібу залежить від показника pH. Розчинність ерлотинібу знижується при зростанні pH вище 5. Таким чином, препарати, які змінюють рН у верхніх відділах шлунково-кишкового тракту, можуть впливати на розчинність ерлотинібу і його біодоступність. При одночасному застосуванні Тарцеви з омепразолом, інгібітором протонної помпи, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (Cmax) зменшуються на 46 % і 61 % відповідно. При цьому Tmax чи період напіввиведення не змінювались. При одночасному застосуванні Тарцеви з ранітидином (300 мг), блокатором Н2-гістамінових рецепторів, експозиція ерлотинібу (AUC) і максимальна його концентрація (Cmax) зменшувалися на 33 % і 54 % відповідно. Тому при можливості слід уникати одночасного прийому препарату Тарцева і засобів, що зменшують секрецію залоз шлунка. Малоймовірно, що збільшення дози Тарцеви при одночасному прийомі з подібними препаратами може компенсувати зниження його експозиції. Однак у тих випадках, коли Тарцева призначалася в різні години, тобто за 2 години до або через 10 годин після прийому ранітидину (150 мг 2 рази на добу), AUC і Cmax ерлотинібу зменшувалися лише на 15 % і 17 % відповідно. У разі необхідності терапії даними препаратами слід віддавати перевагу прийому блокаторів Н2-гістамінових рецепторів, таких як ранітидин, в різні години. Слід приймати препарат Тарцева щонайменше за 2 години або через 10 годин після прийому блокатору Н2-гістамінових рецепторів.

Варфарин та інші похідні кумарину. Відзначено підвищення міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) і кровотечі, в тому числі окремі випадки з летальним наслідком. У хворих, які отримують антикоагулянти групи похідні кумарину, необхідно регулярно контролювати протромбіновий час або МНВ.

При комбінованому застосуванні Тарцеви та статинів підвищується ризик виникнення міопатії, в тому числі рабдоміолізу, індукованого терапією статинами. Вказані явища спостерігалися рідко.

Курцям потрібно радити припинити палити, що, як відомо, призводить до індукції CYP1A1 і CYP1A2 та зниження експозиції ерлотинібу на 50-60 %.

У дослідженні Ib фази не був виявлений суттєвий вплив гемцитабіну на фармакокінетику ерлотинібу і ерлотинібу на фармакокінетику гемцитабіну.

Ерлотиніб збільшує концентрацію платини в плазмі крові. Одночасний прийом ерлотинібу з карбоплатином і паклітакселом призводить до статистично значимого, але клінічно не значимого підвищення експозиції загальної платини (AUC) на 10,6 %. Підвищення експозиції карбоплатину може бути пов’язане з іншими факторами, наприклад порушенням функції нирок.

Не виявлено значного впливу карбоплатину або паклітакселу на фармакокінетику ерлотинібу.

Капецитабін збільшує концентрацію ерлотинібу в плазмі крові. Застосування ерлотинібу в комбінації з капецитабіном у порівнянні з монотерапією ерлотинібом призводить до статистично значимого підвищення експозиції ерлотинібу і незначного підвищення максимальної концентрації ерлотинібу. Не виявлено значного впливу ерлотинібу на фармакокінетику капецитабіну.

Ерлотиніб є субстратом для білка-переносника Р-глікопротеїну. Одночасне застосування Тарцеви та інгібіторів Р-глікопротеїну (наприклад, циклоспорину і верапамілу) може супроводжуватися порушенням розподілу і/або виведення ерлотинібу. Наслідки такої взаємодії зокрема для центральної нервової системи не встановлені. Необхідно бути обережними при призначенні Тарцеви з інгібіторами Р-глікопротеїну.

Оскільки ерлотиніб є інгібітором УДФ-глюкуронілтрансферази UGT1A1, можлива взаємодія з препаратами, які є субстратами UGT1A1 і для яких реакція кон’югації з глюкуроновою кислотою є основним шляхом метаболізму. Необхідно бути обережними при призначенні Тарцеви пацієнтам з низьким рівнем експресії UGT1A1 або з генетичними порушеннями, що викликають зменшення швидкості реакції глюкуронізації (наприклад, синдром Жильбера), оскільки можливе збільшення концентрації білірубіну в плазмі крові.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Ерлотиніб потужно інгібує внутрішньоклітинне фосфорилювання рецепторів епідермального фактора росту HER1/EGFR (HER1 = рецептор епідермального фактора росту людини 1 типу/ EGFR = рецептор епідермального фактора росту). HER1/EGFR експресується на поверхні як нормальних, так і ракових клітин. Інгібування фосфотирозину EGFR зупиняє ріст ліній пухлинних клітин та/або призводить до їх загибелі.

Фармакокінетика.

Експозиція

Після прийому внутрішньо 150 мг ерлотинібу у рівноважному стані медіана максимальної концентрації ерлотинібу (Cmax) в плазмі крові становить 1,995 нг/мл і досягається приблизно через     4 години. Перед прийомом наступної дози через 24 год. медіана мінімальної концентрації (Cmin) ерлотинібу у плазмі крові становить 1,238 нг/мл. Медіана площі під кривою «концентрація діючої речовини – час» (AUC) у міждозовому інтервалі при досягненні рівноважної концентрації становить 41,3 мкг*год/мл.

Всмоктування.

Ерлотиніб добре всмоктується після прийому внутрішньо. Має тривалу фазу всмоктування, а середнє значення часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові досягається через 4 години. Згідно з даними дослідження, у здорових добровольців біодоступність ерлотинібу становить 59 %. Вживання їжі може збільшувати біодоступость ерлотинібу.

Після всмоктування в крові ерлотиніб на 95 % знаходиться у зв’язаному стані, в першу чергу з білками плазми крові (альбумін і альфа1-кислий глікопротеїн). Вільна фракція становить приблизно 5 %.

Розподіл.

Уявний об’єм розподілу становить 232 л з розподілом у тканину пухлини. У зразках пухлинної тканини на 9-й день лікування середня концентрація ерлотинібу дорівнює 1,185 нг/г тканини, що становить 63 % від максимальної концентрації у плазмі крові в рівноважному стані. Концентрація основних активних метаболітов у тканині пухлини 160 нг/г, що відповідає 113 % максимальної концентрації у плазмі крові в рівноважному стані. Дослідження щодо вивчення розподілу у тканинах міченого 14С ерлотинібу після перорального прийому у безтимусних мишей з мутацією по гену nude з НТ5 пухлинним ксенотрансплантантом (із застосуванням загальної ауторадіографії) продемонстрували швидкий і інтенсивний розподіл у тканинах. Сmax у тканині становила близько     73 % концентрації ерлотинібу, TСmax у тканині – 1 година.

Метаболізм.

Ерлотиніб метаболізується в печінці ізоферментами системи цитохрому Р450 головним чином за участю ферментів CYP3А4, меншою мірою – CYP1А2. Позапечінковий метаболізм ерлотинібу відбувається за участю CYP3A4 в кишечнику, CYP1A1 – в легенях, CYP1B1 – у тканині пухлини, що потенційно сприяє метаболічному кліренсу ерлотинібу. In vitro 80-95 % ерлотинібу метаболізується за участю CYP3А4. Метаболізм відбувається трьома шляхами: 1) О-диметилування одного з бічних або обох ланцюгів з подальшим окисленням до карбонових кислот; 2) окиснення ацетиленової частини молекули з подальшим гідролізом до арилкарбонової кислоти; 3) ароматичне гідроксилювання феніл-ацетиленової частини молекули. Основні метаболіти утворюються у результаті О-диметилування одного з бічних ланцюгів і мають активність, порівняну з ерлотинібом. Вони присутні у плазмі крові в концентраціях, які становлять <10 % концентрації ерлотинібу, їх фармакокінетика аналогічна

фармакокінетиці ерлотинібу.

Виведення.

Метаболіти і слідові кількості ерлотинібу виводяться переважно з калом (>90 %), нирками – невелика кількість перорально введеної дози.

Кліренс

При монотерапії препаратом Тарцева середній кліренс становив 4,47 л/год, а середній період напіввиведення – 36,2 години. Тому очікується, що рівноважна концентрація буде досягнута на 7-8-й день. Значного зв’язку між кліренсом, віком, масою тіла, статтю і расою хворого не виявлено. Фармакокінетика ерлотинібу залежала від наступних показників: концентрації загального білірубіну, альфа1-кислого глікопротеїну і куріння в даний час. Зниження кліренсу ерлотинібу відзначено при підвищенні концентрації загального білірубіну і альфа-1 кислого глікопротеїну, а його підвищення – у курців (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Супутнє застосування ерлотинібу і гемцитабіну не впливає на кліренс ерлотинібу у плазмі крові.

Фармакокінетика в особливих популяціях хворих.

Спеціальні дослідження у дітей та пацієнтів літнього віку не проводилися.

Порушення функції печінки. Ерлотиніб в основному виводиться з жовчю. Експозиція ерлотинібу у пацієнтів з порушенням функції печінки середнього ступеня тяжкості (7-9 балів за шкалою Child-Pugh) порівнювана з такою у пацієнтів з нормальною функцією печінки, в тому числі у пацієнтів з первинним раком печінки чи метастазами в печінку.

Порушення функції нирок. Ерлотиніб та його метаболіти виводяться нирками в незначних      кількостях – менше 9 % одноразової дози. Клінічні дослідження у хворих із порушенням функції нирок не проводилися.

Курці: результати фармакокінетичного дослідження осіб, які не палять, і курців, які палять на даний момент, показали, що паління збільшує кліренс і зменшує експозицію ерлотинібу. AUC0-infinity у осіб, які палять, становила 1/3 від AUC0-infinity у осіб, які не палять/у курців, які палили раніше.  Зменшення експозиції у активних курців, можливо, пов’язане з індукцією CYP1A1 в легенях і CYP1A2 у печінці.

У пацієнтів з недрібноклітинним раком легень, які палять, мінімальна рівноважна концентрація становила 0,65 мкг/мл, що в 2 рази нижча, ніж у осіб, які не палять/у курців, які палили раніше        (1,28 мкг/мл). При цьому уявний кліренс ерлотинібу збільшується на 24 %.

При збільшенні дози ерлотинібу від 150 мг до 300 мг (максимально переносима доза) спостерігається дозозалежне збільшення експозиції ерлотинібу. Мінімальна рівноважна концентрація ерлотинібу у дозі 300 мг у курців становила 1,22 мкг/мл (див. розділи «Особливі вказівки щодо дозування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки 100 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з одного боку таблетки напис «Тarceva 100» сірого кольору та логотип;

таблетки 150 мг: круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до жовтуватого кольору, з одного боку таблетки напис «Тarceva 150» коричневого кольору та логотип.

 

Термін придатності. 4 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С.

 

Упаковка. По 10 таблеток у блістері, 3 блістери в картонній упаковці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія, вироблено Рош С. п. А., Італія.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія, вироблено Кремерс Урбан Фармасьютікалз Інк,     США.

Пакування: Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд, Швейцарія.

                    Іверс Лі АГ, Швейцарія.

                    Рош С. п. А., Італія.

 

Місцезнаходження. Віа Мореллі 2, 20090 Сеграте, (провінція Мілан), Італія

                                   1101 С Західна Авеню, Сеймур, Індіана 47274, США

                                   Вурмісвег CH-4303 Кайсераугст, Швейцарія