МІКОБУТИН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Пфайзер Італія С.р.л., Італія

Міжнародна непатентована назва: Rifabutin

АТ код: J04AB04

Форма випуску: Капсули по 150 мг № 15х2

Діючі речовини: 1 капсула містить: рифабутину (LM427) 150 мг

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, силікагель

Фармакотерапевтична група: Протитуберкульозні препарати

Показання: Профілактика інфекцій, спричинених Mycobacterium avium-внутрішньоклітинним комплексом (МАС-інфекції), у пацієнтів з імунодепресією з кількістю CD4-лімфоцитів 200/мкл і менше; симптоматичне лікування дисемінованої інфекції, спричиненої M. Avium, у пацієнтів зі СНІДом; лікування легеневого туберкульозу як хронічного резистентного, так і вперше діагностованого.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/5172/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

МІКОБУТИН

 (MYCOBUTIN®)

 

Склад.

Діюча речовина: 1 капсула містить рифабутину (LM427) 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, силікагель.

 

Лікарська форма. Капсули. 

 

Фармакотерапевтична група. Протитуберкульозні засоби. Антибіотики.                      Код АТС J04A B04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Профілактика інфекцій, спричинених Mycobacterium avium-внутрішньоклітинним комплексом (МАС-інфекції), у пацієнтів з імунодепресією з кількістю CD4-лімфоцитів 200/мкл і менше; симптоматичне лікування дисемінованої інфекції, спричиненої M. Avium, у пацієнтів зі СНІДом; лікування легеневого туберкульозу як хронічного резистентного, так і вперше діагностованого.

 

Протипоказання.

Мікобутин протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до рифабутину або інших рифаміцинів (у тому числі рифампіцину) в анамнезі.

Через недостатній клінічний досвід застосування у вагітних, жінок, які годують груддю і дітей Мікобутин не повинен застосовуватися у цих групах хворих.

 

Спосіб застосування та дози.

Мікобутин може призначатися перорально один раз на добу, незалежно від прийому їжі.

Дорослі

Мікобутин у вигляді монотерапії:

·         профілактика МАС-інфекції у пацієнтів з імунодепресією: 300 мг (2 капсули) 1 раз на добу.

Мікобутин у комбінації з іншими препаратами:

·         при нетуберкульозній мікобактеріальній інфекції: 450 - 600 мг (3 - 4 капсули) 1 раз на добу протягом 6 місяців з моменту отримання негативного посіву;

·         при лікуванні МА-комплексу, коли Мікобутин призначається в комбінації з кларитроміцином, доза Мікобутину може бути зменшена до 300 мг 1 раз на добу після першого місяця лікування;

·         при легеневому туберкульозі: 150 мг (одна капсула) на добу протягом 6 - 9 місяців чи протягом 6 місяців з моменту отримання негативного посіву. Доза може бути збільшена до 300 – 450 мг (2 – 3 капсули) 1 раз на добу для пацієнтів, які раніше отримували протитуберкульозні препарати.

Особи літнього віку

Для людей літнього  віку не передбачається ніяких змін дозування.

 

Побічні реакції.

Враховуючи той факт, що Мікобутин у дослідженнях часто призначається у складі комбінованої терапії, часто виявляється неможливим встановити причинно-наслідковий зв’язок у виникненні побічних ефектів. Побічні ефекти, про які згадується найчастіше і які розташовані за частотою в порядку зменшення, були: травний тракт: нудота, блювання, підвищення рівнів активності печінкових ферментів, жовтяниця; кровотворна система: лейкопенія, тромбоцитопенія і анемія; ­опорно - рухова система: артралгія, міалгія.

Також можуть відмічатися пропасниця, висип і у поодиноких випадках інші реакції гіперчутливості, такі як еозинофілія, бронхоспазм і шок. Крім того, при призначенні Мікобутину відмічався оборотний увеїт, ступінь тяжкості якого варіював від легкого до тяжкого. У деяких ВІЛ-позитивних дітей, які отримували Мікобутин як компонент медикаментозної профілактики МА-комплексу, під час огляду офтальмологом спостерігалися відкладення на рогівці ока. Ці відкладення були дрібні, майже прозорі, асимптоматичні і не порушували зір.

 

Передозування.

При передозуванні слід промити шлунок і застосувати діуретики. Показане проведення симптоматичного лікування.

 

Застосування у період вагітності та годування груддю.

Відсутні адекватні та добре контрольовані дослідження застосування Мікобутину у вагітних та жінок, які годують груддю.Тому застосування препарату в цій категорії пацієнтів можливе лише в тому випадку, коли потенціальна користь перевищує ризик для плода.

Діти.

Відомості про застосування Мікобутину у дітей відсутні. Тому препарат не застосовують у цій категорії пацієнтів.

 

Особливості застосування.

Мікобутин може забарвлювати шкіру, сечу, і виділення в червонувато-оранжевий колір. У пацієнтів, які приймають Мікобутин, контактні лінзи, особливо м’які, можуть забарвлюватися.

Лікування мікобактеріальних інфекцій. Мікобутин слід завжди застосовувати у комбінації з іншими антимікобактеріальними агентами, що не належать до сімейства рифампіцинів.

 Повинно бути розглянуто зменшення дози при застосовуванні Мікобутину у разі тяжкої печінкової недостатності. Якщо є помірні порушення функції печінки і нирок дозу можна не змінювати. Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну нижче 30 мл/хв,) потребують зниження дози на 50%. Незначні і помірні порушення функції нирок не потребують корекції дози.

Під час лікування рекомендується періодично контролювати кількість лейкоцитів, тромбоцитів і активність печінкових ферментів.

При призначенні Мікобутину в поєднанні з кларитроміцином добову дозу Мікобутину необхідно зменшити до 300 мг у зв’язку зі зростанням концентрації Мікобутину в плазмі. Через можливість розвитку увеїту пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом лікаря, коли Мікобутин призначається у поєднанні з кларитроміцином (або іншими макролідами) та/або флюконазолом (чи аналогічними сполуками).

При підозрі на увеїт, пацієнта слід направити до офтальмолога та у разі доцільності, застосування препарату треба тимчасово припинити. Ризик виникнення увеїту знижується, якщо Мікобутин застосовується як монотерапія в дозі 300 мг для профілактики МАС-інфекції, і підвищується, коли Мікобутин застосовується у комбінації з кларитроміцином і у  вищих дозах. Можлива роль флюконазолу (та аналогічних сполук) у підвищенні ризику розвитку увеїту не встановлена. Увеїт не відмічався у пацієнтів, які отримували Мікобутин (150 – 600 мг/день) для лікування легеневого туберкульозу в поєднанні з іншими препаратами.

Мальабсорбція. Зменшення кислотності середовища шлунка, спричинене прогресуванням ВІЛ-інфекції, може спричиняти мальабсорбцію деяких препаратів, які застосовуються для лікування ВІЛ-позитивних пацієнтів (напр., рифампін, ізоніазид). Вивчення рівня сироваткової концентрації медикаментів у хворих на СНІД з різною тяжкістю цього захворювання (на основі кількості CD4-лімфоцитів), показало, що всмоктування Мікобутину не зменшується при прогресуванні ВІЛ-інфекції.

Випадки діареї, асоційованої з Clostridium difficile (СДАД) повідомляються при використанні практично всіх антибактеріальних засобів, включаючи Мікобутин, та можуть бути за тяжкістю від помірної діареї до тяжкого фатального коліту. Лікування із застосуванням антибактеріальних засобів змінює нормальну флору ободової кишки, що веде до надмірного росту C difficile.

C difficile продукує токсини А та В, що спричиняють виникнення  СДАД. Гіпертоксичні штами C difficile спричиняють збільшення захворюваності та смертності, оскільки ці інфекції можуть бути рефрактерними до антимікробної терапії та можуть потребувати колектомії. У всіх пацієнтів, у яких виникла діарея протягом застосування антибіотиків, повинна бути розглянута можливість розвитку СДАД.

Уважне спостереження за пацієнтом необхідно з моменту повідомлення про виникнення СДАД до двох місяців після використання антибактеріальних агентів.

Вагітність і годування груддю. Дослідження щодо застосування препарату у вагітних та жінок, які годують груддю не проведено. Зважаючи на це, рифабутин у вагітних жінок слід застосовувати тільки, якщо користь від застосування препарату перевищує потенційний ризик для плода.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з  іншими механізмами.

Препарат не впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Було показано, що Мікобутин індукує ферменти підсімейства СYР450 ІІІА. Головний метаболіт рифабутину  (25-дезацетил рифабутин; LM 565) також може забезпечувати цей ефект. Метаболічна індукція рифабутину, ймовірно, сприяє зниженню рівня циркулюючих медикаментів, що застосовуються одночасно (особливо тих, що метаболізуються шляхом СYР450 ІІІА).

Фармакокінетичні дослідження припускають, що ензиматична індукція рифабутином закінчується протягом 5 діб та є дозонезалежною у діапазоні від 300 до 600 мг.

Аналогічно одночасне призначення медикаментів, які пригнічують діяльність цитохрому СYР450 ІІІА, може спричинити збільшення рівня циркулюючого рифабутину.

 В таблиці 1 наведено інформацію про взаємодію рифабутину з деякими медикаментами. Клінічна доцільність врахування таких процесів взаємодії повинна ґрунтуватися на досвіді застосування препарату, тяжкості перебігу хвороби, медикаментозному профілі пацієнта та виваженості ризику чи користі застосування певних медикаментозних комбінацій. Хоча рифабутин та рифампіцин мають подібну структуру, їхні фізико-хімічні властивості (напр., іонізація чи коефіцієнт розподілу) вказують на досить відмінні біорозподіл та вплив на ферменти сімейства цитохрому Р450. Ензим-індукуючі властивості рифабутину менш виражені (у 2 - 3 рази), ніж властивості рифампіцину. Однак клінічні прояви взаємодії цих препаратів виражені незначно, що зумовлено їхньою сумісною дією.

 

 

 

 

Таблиця 1

Взаємодія Мікобутину (рифабутину) з деякими медикаментами

 

Препарат	Вплив засобів на Мікобутин	Вплив Мікобутину на інші засоби	Коментар
Противірусні
Делавірдин	Дані відсутні	Пероральний кліренс ↑ 5-разово внаслідок істотного зменшення концентрації у плазмі (з 18 ± 15 до 1.0 ± 0.7 мікромоль)	Дослідження виконано у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, Мікобутин не рекомендовано для лікування у пацієнтів, яким призначено делавірдину мезилат по 400 мг кожні 8 год.
Діданозин	Зміни у фармакокінетиці відсутні	Зміни у фармакокінетиці відсутні
Індинавір	204 % ↑ AUC *	32 % ↓ AUC
Саквінавір	Дані відсутні	40 % ↓ AUC
Ритонавір	4-разове збільшення в AUC, 2,5-разове збільшення в Сmax	Дані відсутні	У присутності ритонавіру зростає ризик виникнення побічних ефектів, у тому числі увеїту. Якщо існує необхідність призначення інгібіторів протеаз одночасно з Мікобутином, слід вибрати інший препарат, а не ритонавір.
Зидовудин	Зміни у фармакокінетиці відсутні	Приблизно 32 % ↓ у Сmax та AUC	Ця взаємодія не має істотного клінічного значення.
Протигрибкові
Флуконазол	82 % ↑ в AUC	Зміни концентрації у плазмі відсутні
Ітраконазол	Дані відсутні	Від 70 % до 75 % ↓ у Сmax і AUC	Відомий один випадок розвитку увеїту.
Засоби для лікування пневмоцистної пневмонії
Дапсон	Дані відсутні	Приблизно від 27% до 40% ↓ в AUC	Дослідження проводилося у ВІЛ-інфікованих хворих.
Сульфаметокса-зол – Триметоприм	Зміни відсутні	Приблизно від 15% до 20% ↓ в AUC
Засоби для лікування Mycobacterium avium-внутрішньоклітинного комплексу
Азитроміцин	Дані відсутні	Дані відсутні	Дослідження ще не завершено, попередні дані взаємодії не виявили.
Кларитроміцин	Приблизно 77% ↑ в AUC	Приблизно 50% ↓ в AUC	Дослідження проводилося у ВІЛ-інфікованих хворих. Доза Мікобутину повинна бути зменшена.
Протитуберкульозні засоби
Етамбутол	Дані відсутні	Зміни концентрації у плазмі відсутні
Ізоніазид	Дані відсутні	Фармакокінетика не змінюється
Піразинамід	Дані відсутні	Дані відсутні	Дані дослідження ще вивчаються
Інші
Метадон	Дані відсутні	Дані відсутні
Пероральні контрацептиви	Дані відсутні	Дані відсутні	Дані дослідження ще вивчаються. Пацієнтам бажано рекомендувати інші методи контрацепції.
Такролім	Дані відсутні	Дані відсутні
Теофілін	Дані відсутні	Фармакокінетика не змінюється

*AUC – крива залежності концентрації препарату від часу виділення.

**Сmax – максимальна концентрація в сироватці.

 

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Мікобутин (рифабутин) пригнічує ДНК-залежну РНК-полімеразу в чутливих штамах прокаріотичних організмів (Escherichia coli та Bacillus subtilis), але не діє на клітини ссавців. Препарат пригнічує включення тимідину в ДНК рифампіцин-резистентних M. tuberculosis, що свідчить про те, що препарат також пригнічує і синтез ДНК, чим можна пояснити його активність проти рифампіцин-резистентних організмів. Рифабутин in vitro виявляв високу активність відносно лабораторних штамів і клінічно виділених культур M.tuberculosis. Дослідження in vitro показали, що від однієї третини до половини штамів M.tuberculosis, які мають резистентність до рифампіцину, є чутливими до рифабутину, що вказує на неповну перехресну резистентність між двома цими антибіотиками. Активність рифабутину in vivo в разі експериментальної інфекції M.tuberculosis була в 10 разів вища за активність рифампіцину, що відповідає даним, отриманим in vitro. Було виявлено, що рифабутин активний також і відносно нетуберкульозних (атипових) бактерій, включаючи M. Avium-intracellulare (MAC) як in vitro, так і в разі експериментальної інфекції, спричиненої цим патогеном у мишей з індукованим імунодефіцитом. Спектр рифабутину включає грампозитивні і грамнегативні бактерії.

Фармакокінетика.

У людини рифабутин швидко абсорбується, максимальна концентрація препарату в плазмі (Сmax) досягається приблизно через 2 – 4 год після прийому внутрішньо. Рівень препарату в плазмі підтримується вище мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) для M.tuberculosis до 30 год з моменту прийому. Як було показано на здорових добровольцях, при одноразовому прийомі 300, 450 і 600 мг препарату фармакокінетика рифабутину мала лінійний характер, при цьому Сmax визначається в діапазоні 0,4 – 0,7 мкг/мл. Рифабутин широко розподіляється у різних органах, за винятком мозку. Зокрема, концентрація рифабутину в легеневій тканині, жовчному міхурі та стінці кишки людини у декілька разів перевищувала концентрацію препарату в плазмі крові.

Здатність рифабутину проникати всередину клітин дуже висока, на що вказує співвідношення внутрішньоклітинної до позаклітинної концентрації, що дорівнює у людини 9 для нейтрофілів і 15 для моноцитів. Висока внутрішньоклітинна концентрація відіграє, очевидно, ключову роль у забезпеченні високої ефективності рифабутину проти внутрішньоклітинних патогенів, таких як мікобактерії.

Рифабутин та його метаболіти виводяться, в основному, з сечею. Період напіввиведення рифабутину у людини становить приблизно 35 – 40 год.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді, желатинові капсули червоно-коричневого кольору з замком з маркуванням «MYCOBUTIN-PHARMACIA&UPJOHN», що містять фіолетовий порошок.

 

 

Термін придатності.

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати  в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище +25 ºС.

 

Упаковка. По 15 капсул у блістерах з алюмінієвої фольги та ПХВ-плівки, по 2 блістери в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Пфайзер Італія С.р.л., Італія.    

 

Місцезнаходження.Via del Commercio 25/27 63046 Marino del Tronto, Ascoli Piceno, Italy.