ТЕЛЗІР™

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед/Глаксо Веллком С.А., Сполучене Королiвство/Іспанія

Міжнародна непатентована назва: Fosamprenavir

АТ код: J05AE07

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 700 мг № 60 у флаконах

Діючі речовини: 1 таблетка містить фосампренавіру 700 мг (у формі фосампренавіру кальцію)

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, повідон К30, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, оболонка Opadry Pink 03K14881: гіпромелоза, титану діоксид (E 171), триацетин, заліза оксид червоний (E 172)

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування ВІЛ-інфекції (разом з низькими дозами ритонавіру у складі комбінованої терапії).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/5154/02/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

 ТЕЛЗІР™

(TELZIR™)

 

Склад:

діюча речовина: фосампренавір;

1 таблетка містить фосампренавіру 700 мг (у формі фосампренавіру кальцію);

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, повідон К30, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, оболонка Opadry Pink 03K14881: гіпромелоза, титану діоксид (E 171), триацетин, заліза оксид червоний (E 172).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати для системного застосування. Інгібітори протеаз. Код АТС J05A Е07.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування ВІЛ-інфекції (разом з низькими дозами ритонавіру у складі комбінованої терапії).

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до фосампренавіру, ампренавіру, ритонавіру або до будь-якого іншого компонента, що входить до складу цих препаратів.

Телзір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати одночасно з препаратами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами для цитохрому Р450 3А4 (CYP 3A4). Сумісне застосування цих препаратів може спричинити конкурентну інгібіцію метаболізму цих препаратів і створити потенційну можливість виникнення серйозних та життєво небезпечних побічних реакцій, таких як серцеві аритмії (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), тривала седативна дія або пригнічення дихання (тіазолам, мідазолам), периферичний вазоспазм або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін), (див. розділ «Взаємодія  з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ритонавір також гальмує CYP2D6 in vitro та in vivo, але меншою мірою, ніж  CYP3A4.  Телзір у комбінації з ритонавіром не слід призначати разом з препаратами, що значною мірою залежать від CYP2D6 метаболізму і для яких збільшений рівень концентрації у плазмі крові асоціюється із серйозними та/або життєво небезпечними результатами. Ці препарати включають у себе флекаїнід і пропафенон (за інформацією про інші потенційні взаємодії ритонавіру звертатися до інструкції для його медичного застосування), (див. розділ «Взаємодія  з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Телзір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати разом з рифампіцином у зв’язку з очікуваним значним зниженням концентрації ампренавіру у плазмі крові (див. розділ «Взаємодія  з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Спосіб застосування та дози.

Лікування має розпочинати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфікованих хворих.

Препарат застосовують перорально, таблетки можна приймати з їжею або без неї.

Препарат також випускається у формі суспензії для перорального застосування, її можна застосовувати, якщо хворому важко ковтати таблетки.

Дорослі

Хворі, які отримують лікування вперше

Телзір 1400 мг 1 раз на добу плюс ритонавір 200 мг 1 раз на добу.

Телзір 700 мг 2 рази на добу плюс ритонавір 100 мг 2 рази на добу.

Хворі, які вже лікувалися інгібіторами протеаз

Телзір 700 мг 2 рази на добу плюс ритонавір 100 мг 2 рази на добу.

Застосування Телзіру 1 раз на добу плюс ритонавір не рекомендується для лікування хворих, які вже лікувалися інгібіторами протеаз.

Усі зазначені режими лікування слід застосовувати у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Не рекомендується застосовувати більші, ніж затверджені, дози комбінації Телзіру та ритона віру (див. розділ «Особлиовсті застосування).

Діти (від 2 до 17 років)

Застосовують режим дозування такий як для лікування дорослих: Телзір 700 мг 2 рази на добу плюс ритонавір 100 мг 2 рази на добу ( для хворих, які отримують лікування вперше і для хворих, які вже лікувалися інгібіторами протеаз) для дітей з масою тіла не менше    39 кг та які можуть проковтнути цілу таблетку. Капсули ритонавіру 100 мг у комбінації з Телзіром пероральною суспензією можна застосовувати для лікування дітей, маса тіла яких становить не менше 33 кг і які можуть проковтнути цілу капсулу.

Діти віком до 2 років

Безпека та ефективність застосування Телзіру у комбінації з ритонавіром у цій віковій категорії на встановлена.

Пацієнти літнього віку

Фармакокінетика Телзіру у цієї групи пацієнтів не вивчалась, тому рекомендацій щодо дозування препарату цій віковій групі немає.

Ниркова недостаність

Змінювати дозування немає потреби.

Печінкова недостатність

В організмі людини фосампренавір перетворюється на ампренавір. Головним шляхом виведення ампренавіру і ритонавіру є печінковий метаболізм.

Для лікування дорослих із легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайльд-П’ю   5-6) Телзір слід застосовувати з обережністю та у зменшеній дозі: 700 мг Телзіру 2 рази на добу з 100 мг ритонавіру 1 раз на добу.

Для лікування дорослих із помірним ступенем печінкової недостатності (індекс  Чайльд-П’ю 7-9) Телзір слід застосовувати з обережністю та у зменшеній дозі: 450 мг Телзіру       2 рази на добу з 100 мг ритонавіру 1 раз на добу. Для такого зменшення дози слід застосовувати препарат у формі суспензії для перорального застосування.

Для лікування хворих із тяжким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайльд-П’ю    10-15) Телзір слід застосовувати з обережністю та у зменшених дозах – 300 мг Телзіру      2 рази на добу з 100 мг ритонавіру 1 раз на добу. Для такого зменшення дози слід застосовувати препарат у формі суспензії для перорального застосування.

У деяких хворих навіть при такому зменшенні дози при лікуванні печінкової недостатності можуть спостерігатися вищі за очікувані рівні плазмових концентрацій ампренавіру та ритонавіру у зв’язку з індивідуальною варіабельністю. Тому перед початком лікування та періодично під час лікування слід проводити відповідне лабораторне визначення функціональних печінкових тестів (див. розділ «Особливості застосування»). 

Рекомендацій щодо дозування препарату для лікування дітей (віком від 2 до 17 років) з порушенням функції печінки немає.

 

Побічні реакції.

Найчастіше (більше, ніж у 5 % дорослих пацієнтів) можливі побічні ефекти з боку травного тракту (нудота, діарея, біль у животі і блювання) і головний біль. Більшість побічних реакцій, асоційованих з лікуванням Телзіром/ритонавіром, були легкої або помірної тяжкості, виникали рано і рідко обмежували лікування. Для багатьох із цих реакцій залишається нез‘ясованим, чи дійсно вони спричинені застосуванням комбінації Телзіру/ритонавіру або спричинені застосуванням супутніх препаратів для лікувіання ВІЛ, або є наслідком самої хвороби.

Найчастіші побічні дії не менше помірного ступеня тяжкості (ІІ-го ступеня і вище), спричинені препаратом дослідження у двох великих клінічних дослідженнях,  наведені нижче. Сумовані всі побічні дії, які виникали у не менш, ніж 2 % пацієнтів.

Побічна дія згрупована за органами і системами організму і частотою виникнення. Частота визначена як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – 1/100),  рідко (> 1/10000 та < 1/1000).

Метаболічні розлади та розлади травлення: дуже часто – гіперхолестеринемія, часто –  гіпертригліцеридемія (див. розділ «Особливості застосування»).

Травний тракт: часто – діарея, нудота, блювання, біль у животі, метеоризм.

Нервова система: часто – головний біль,  парестезія у порожнині рота.

Серцево-судинна система: нечасто – інфаркт міокарда.

Шкіра та підшкірна клітковина: часто – висип; рідко – синдром Стівенса Джонсона, ангіоневротичний набряк.

Еритематозні або макулопапульозні шкірні висипання з або без свербежу можуть виникати під час лікування. Зазвичай такі висипання минають без лікування і не потребують припинення лікування Телзіром/ритонавіром.

У випадку появи тяжких висипань або якщо висип легкої або помірної інтенсивності супроводжується системними проявами чи симптомами з боку слизових оболонок, терапію Телзіром/ритонавіром слід припинити (див. розділ «Особливості застосування»).

Сечовидільна система: нечасто – конкременти у нирках.

Загальні  розлади: часто – підвищена втомлюваність.

Діти

Профіль побічних реакцій у дітей базується на інтегрованих даних з безпеки застосування препарату, отриманих у 2 дослідженнях. Загалом профіль безпеки препарату у дітей був порівняний з таким у дорослих.

У деяких пацієнтів, які знаходилися на комбінованому лікуванні антиретровірусними препаратами, що включають інгібітори протеаз, спостерігався перерозподіл жирових відкладень, включаючи зменшення периферичних підшкірних жирових відкладень, збільшення інтраабдомінальних відкладень, гіпертрофію молочних залоз і накопичення жиру у ретроцервікальній ділянці (горб буйвола). При комбінованих режимах лікування із застосуванням інгібіторів протеаз спостерігалися випадки метаболічних порушень, включаючи гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, резистентність до інсуліну або гіперглікемію (див. розділ «Особливості застосування»).

У хворих, які лікувалися антиретровірусними інгібіторами протеаз, спостерігалися випадки захворювання на цукровий діабет, виникнення гіперглікемії або загострення існуючого цукрового діабету (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлялося про випадки збільшення креатинінфосфокінази, міалгії, міозиту і дуже рідко – рабдоміолізу у хворих, які лікувалися інгібіторами протеаз, але більш специфічними ці випадки були для комбінованої терапії з нуклеозидними аналогами.

Є повідомлення про збільшення випадків спонтанних кровотеч у хворих на гемофілію, які лікувалися антиретровірусними інгібіторами протеаз.

Загалом клінічно значущими лабораторними порушеннями (ІІІ або ІV ступеня), що потенційно можуть виникати при лікуванні фосампренавіром у комбінації з ритонавіром і про виникнення яких повідомлялося у 2 % або більше пацієнтів, є збільшення рівня АЛТ, АСТ, сироваткової ліпази і тригліцеридів.

 

Передозування.

Антидот Телзіру невідомий. Невідомо, чи може бути ампренавір видалений  з організму за допомогою перитонеального або гемодіалізу. Симптоми передозування не вивчені. У випадку передозування пацієнтам слід знаходитися під ретельним медичним наглядом для виявлення ознак токсичності та проведення стандартної підтримуючої терапії при необхідності.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Телзір у період вагітності застосовують лише тоді, коли потенційна користь для матері від застосування препарату переважає можливий ризик для плода.

Годування груддю

Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, годування груддю протипоказане.

 

Діти.

Препарат не застосовують для лікування дітей віком до 2 років. Безпека та ефективність застосування Телзіру у комбінації з ритонавіром у цій віковій категорії на встановлена.

 

Особливості застосування.

Пацієнтів слід попередити, що Телзір у комбінації з ритонавіром, як і будь-який інший антиретровірусний препарат, не виліковує ВІЛ, у них можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Пацієнтам слід пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Телзір/ритонавір-комбінацію, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров’ю. Тому необхідно продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

Телзір містить сульфанамідний компонент. Потенційна перехресна чутливість між сульфонамідами і Телзіром невідома. За даними базових клінічних досліджень, збільшення ризику появи висипу у хворих з алергією на сульфонаміди, які отримували Телзір, порівняно з групою хворих, які лікувалися Телзіром, але не мали алергії на сульфонаміди в анамнезі, не було. Однак Телзір/ритонавір слід застосовувати з обережністю при лікуванні хворих з відомою алергією на сульфонаміди.

Безпека і ефективність Телзіру для лікування дітей віком до 2 років ще не повністю встановлені.

Застосування Телзіру з ритонавіром у більших, ніж затверджені, дозах призводить до збільшення рівня трансаміназ у деяких хворих і не рекомендується для застосування.

Порушення функції печінки/нирок: головним шляхом метаболізму та виведення ампренавіру і ритонавіфру є печінковий, тому Телзір/ритонавір слід з обережністю призначати хворим з легкою, помірною та тяжкою стадією печінкової недостатності (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Хворі на гепатит В або С або зі значним збільшенням рівня трансаміназ перед лікуванням мають збільшений ризик розвитку підвищення рівня трансаміназ. Необхідні лабораторні аналізи слід проводити як перед початком терапії, так і періодично під час проведення лікування.

Оскільки нирковий кліренс ампренавіру і ритонавіру є дуже незначним, у хворих із нирковою недостатністю не очікується збільшення рівня концентрації препарату у плазмі крові. Ампренавір і ритонавір мають високий рівень зв‘язування з білками крові, тому малоймовірно, що гемодіаліз або перитонеальний діаліз може ефективно видалити їх із організму.

Лікарські засоби – потенційна взаємодія.

Ампренавір і ритонавір є інгібіторами ферменту CYP3А4 цитохрому Р450. Отже, Телзір у комбінації з ритонавіром може збільшувати рівень у плазмі крові препаратів з вузьким терапевтичним індексом, які є субстратами для цитохрому CYP3A4, тому не рекомендується їх сумісне застосування. Існує ще ряд препаратів, які є індукторами, інгібіторами або субстратом CYP3A4, що можуть спричиняти серйозні та/або життєво небезпечні лікарські взаємодії, тому з обережністю Телзір у комбінації з ритонавіром слід призначати разом з цими препаратами  (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується сумісне застосування Телзіру і ритонавіру з галофантрином, оскільки збільшується концентрація галофантрину, що потенційно збільшує ризик виникнення такого серйозного ефекту як серцеві аритмії (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Метаболізм інгібіторів гідрокси-3-метилглютарил-коензиму А (ГМГ-КоA)-редуктази ловастатину і симвастатину великою мірою залежать від CYP3A4, тому сумісне застосування Телзіру і ритонавіру з ловастатином або симвастатином не рекомендується з огляду на збільшений ризик виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз. Також з обережністю Телзір і ритонавір призначається разом аторвастином, який метаболізується  CYP3A4. У цьому разі слід зменшувати дозу аторвастину. У ситуації, коли показано лікування інгібіторами ГМГ-КoA-редуктази, рекомендується застосовувати правастатин або флювастатин.

Сумісне застосування Телзіру з ритонавіром і флютиказоном пропіонатом або іншими глюкокортикоїдами, що метаболізуються за допомогою CYP3A4, не рекомендується, якщо тільки потенціальна користь від лікування не буде перевищувати ризик системного кортикостероїдного ефекту, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Оскільки ампренавір і ритонавір є інгібіторами ізоферменту CYP3A4, що бере активну участь у метаболізмі препарату, та у зв‘зку зі збільшеним рівнем бепридилу у плазмі крові збільшується ризик розвитку життєво небезпечних аритмій. Тому Телзір з обережністю застосовують разом з бепридилом.

Серйозна та/або життєво небезпечна взаємодія може виникнути між ампренавіром і аміодароном, лідокаїном (системним), трициклічними антидепресантами, хінідином і варфарином. Рекомендується контроль концентрації (варфарин – міжнародне нормалізоване співвідношення) цих препаратів, оскільки це може мінімізувати ризик потенційних проблем з безпеки при сумісному застосуванні цих препаратів.

Сумісне застосування Телзіру/ритонавіру з інгібіторами фосфодіестерази-5   (ФДЕ-5) (наприклад, зі силденафілом) не рекомендується. Сумісне застосування Телзіру, ритонавіру з інгібіторами ФДЕ-5 може значно підвищити концентрацію інгібіторів ФДЕ-5 і спричинити небажані  побічні дії, включаючи артеріальну гіпотензію, непритомність, розлади зору і пріапізм (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 Сумісне застосування ампренавіру з рифабутином збільшує на 200 % концентрацію рифабутину у плазмі крові. Якщо застосовується одночасно ще ритонавір, концентрація рифабуцину збільшується ще більше, тому  зменшення дози рифабуцину не менше, ніж на 75 % рекомендується при його сумісному застосуванні із Телзіром і ритонавіром. Пацієнтові слід бути на клінічному спостереженні (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Не рекомендується сумісне застосування комбінації Телзіру/ритонавіру і препаратів, що містять Hypericum perforatum (звіробій). Фармакокінетичне дослідження з індинавіром показало, що Hypericum perforatum (звіробій) може зменшувати концентрацію ампренавіру та/або ритонавіру  у разі сумісного застосування (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

З огляду на можливий збільшений ризик зростання рівня печінкових трансаміназ та зміну гормонального рівня при сумісному застосуванні Телзіру, ритонавіру та пероральних контрацептивів, рекомендується застосовувати альтернативний метод контрацепції жінкам репродуктивного віку (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Наявних даних щодо сумісного застосування Телзіру та ритонавіру з естрогенами та/або прогестогенами, що застосовуються  як гормональна замісна терапія, немає. Ефективність та безпека застосування такої терапії з Телзіром та ритонавіром не встановлені.

Ритонавір, що є інгібітором CYP3A4, також гальмує CYP2D6 і є індуктором CYP1A2, CYP2С9 і глюкуронілтрансферази. Телзір у комбінації з ритонавіром не слід призначати разом з препаратами, метаболізм яких великою мірою залежать від CYP2D6 і відносно яких збільшений рівень концентрації у плазмі крові асоціюється з серйозними та/або життєво небезпечними результатами (флекаїнід і пропафенон), (див розділ «Протипоказання»). Перед початком визначення дозового режиму Телзіру та ритонавіру слід ознайомитися з детальною інформацією щодо застосування ритонавіру.

Висипання/шкірні реакції: більшість хворих із легкими або помірними висипаннями можуть продовжувати лікування Телзіром. Відповідні антигістамінні засоби можуть зменшити свербіж і прискорити резолюцію висипань. Тяжкі або життєво небезпечні шкірні реакції, включаючи синдром Стівенса-Джонсона, траплялися рідко, у менш, ніж 1 % пацієнтів, включених до клінічних досліджень. У випадку появи тяжких висипань або якщо висипання легкої або помірної інтенсивності супроводжується системними проявами або симптомами з боку слизових оболонок, терапію Телзіром слід назавжди припинити (див. розділ «Побічні реакції»).

Хворі на гемофілію:  існують повідомлення про збільшення випадків кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартрози у хворих на гемофілію А і В, які лікувалися інгібіторами протеаз. Деякі хворі додатково отримували лікування фактором VIII. Більш ніж у половини відзначених випадків лікування інгібіторами протеаз було продовжено або поновлено після припинення лікування. Припускається наявність причинного взаємозв‘язку,  хоча механізм дії його не вивчений. Тому хворих на гемофілію слід проінформувати про можливість посилення у них кровотеч.

Гіперглікемія: у хворих, які лікуються антиретровірусними препаратами, включаючи інгібітори протеаз, можливе виникнення цукрового діабету, гіперглікемії або загострення вже існуючого цукрового діабету. Деякі хворі для лікування цих ускладнень потребували призначення або коригування дози інсуліну або пероральних гіпоглікемічних препаратів. Є окремі повідомлення про виникнення діабетичного кетоацидозу. Причинний взаємозв‘язок між застосуванням інгібіторів протеаз і виникненням цих ускладнень не встановлений.

Перерозподіл жирових відкладень: комбінована антиретровірусна терапія, включаючи режими лікування із застосуванням інгібіторів протеаз, асоціюється з перерозподілом/акумуляцією жирових відкладень в організмі деяких хворих. Причинний взаємозв‘язок не встановлений.

Збільшення рівня ліпідів: лікування Телзіром разом з ритонавіром спричиняє збільшення концентрації тригліцеридів та холестерину. Перед початком лікування Телзіром та періодично під час лікування слід проводити визначення рівня тригліцеридів та холестерину. У разі порушення рівня ліпідів проводиться відповідна клінічно обгрунтована його корекція.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути реакція запалення на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно без затримки дослідити  та розпочати їх лікування при необхідності.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Досліджень щодо вивчення впливу препарату на здатність керувати автомобілем і іншими механізмами не проводилося.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При застосуванні комбінації Телзіру і ритонавіру профіль метаболічної взаємодії ритонавіру може бути домінуючим, оскільки ритонавір є більш потужним інгібітором CYP3A4. Якщо розпочинається лікування Телзіром разом з ритонавіром, слід звернутися до повної інструкції для медичного застосування ритонавіру.

Дослідження з медикаментозної взаємодії проводилися на дорослих пацієнтах.

Ритонавір є сильним інгібітором цитохрому Р450 його ферменту CYP3A. Ритонавір також інгібує CYP2D6 та індукує CYP3A, CYP1A2, CYP2C9 та глюкуронілтрансферазу. Ампренавір є менш сильним інгібітором CYP3A4, ніж ритонавір.

Були проведені спеціальні фармакокінетичні дослідження щодо вивчення взаємодії між комбінацією фосампренавір/ритонавір і іншими лікарськими засобами. Додатково були проведені широкі дослідження щодо вивчення взаємодії між ампренавіром, активним метаболітом фосампренавіру, і іншими лікарськими засобами. Оскільки фосампренавір швидко і інтенсивно перетворюється на ампренавір в епітелії кишечнику та забезпечує порівняно з ампренавіром фармакокінетику при застосуванні разом з ритонавіром, результати досліджень, проведених з ампренавіром, можуть бути екстрапольовані на фосампренавір.

Взаємодія із залученням  CYP3A4: препарати, що метаболізуються тим же самим шляхом або змінюють активність CYP3A4, можуть змінювати фармакокінетику ампренавіру. Аналогічним чином Телзір у комбінації з ритонавіром може впливати на фармакокінетику інших препаратів, метаболізм яких здійснюється тим же самим чином.

Взаємодія із залученням  CYP2D6: ритонавір є інгібітором CYP2D6. Тому Телзір у комбінації з ритонавіром може збільшувати плазмову концентрацію препаратів, що метаболізуються за допомогою CYP2D6 (див. розділ «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Протипоказані асоціації: Телзір у комбінації з ритонавіром не можна застосовувати одночасно з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним індексом, що є субстратами цитохрому  P450 3A4 (CYP3A4). Сумісне застосування цих препаратів може спричинити конкурентну інгібіцію метаболізму цих препаратів та створити потенційну можливість виникнення серйозних та життєвонебезпечних побічних реакцій, таких як серцеві аритмії (при застосуванні, наприклад, астемізолу, терфенадину, цисаприду, пімозиду), тривала седативна дія або пригнічення дихання (тіазолам, мідазолам), периферичний вазоспазм або ішемія (ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін, метилергоновін).

Ритонавір є інгібітором CYP2D6. Телзір у комбінації з ритонавіром не слід призначати разом з препаратами, що значною мірою залежать від метаболізму CYP2D6 і для яких збільшений рівень концентрації у плазмі крові асоціюється із серйозними та/або життєвонебезпечними результатами. Ці препарати включають у себе флекаїнід і пропафенон.

Сумісне застосування Телзіру і ритонавіру разом з рифампіцином може значно збільшувати концентрацію ампренавіру у плазмі крові.

Антиретровірусні препарати

Ненуклеозидні інгібітори протеази

Ефавіренц: сумісне застосування ефавіренцу (600 мг 1 раз на добу) разом із Телзіром і ритонавіром у режимі 1 раз на добу (Телзір 1400 мг 1 раз на добу і ритонавір 200 мг  1 раз на добу)  зменшує AUC ампренавіру у плазмі на 13 % і Cmin на 36 %. При збільшенні дози ритонавіру до 300 мг 1 раз на добу концентрація ампренавіру у плазмі крові підтримується. При застосуванні ефавіренцу (600 мг 1 раз на добу) разом з Телзіром і ритонавіром у режимі 2 рази на добу (Телзір  700 мг 2 рази на добу і ритонавір 100 мг       2 рази на добу) концентрація ампренавіру у плазмі крові істотно не змінювалася.

Невірапін:  AUC і Cmin ампренавіру зменшуються на 11 % і 19 % відповідно, Cmax не змінюється при застосуванні Телзіру (700 мг 2 рази на добу) плюс ритонавір   (100 мг        2 рази на добу) сумісно з невірапіном (200 мг 2 рази на добу).  AUC, Cmax і  Cmin ніверапіну  збільшуються на 14 %, 13 % і 22 % відповідно. Тому при застосуванні ніверапіну у комбінації з Телзіром  (700 мг 2 рази на добу) плюс ритонавір  (100 мг 2 рази на добу) будь-яких змін дози не потрібно. Режим дозування Телзіру плюс ритонавір 1 раз на добу не вивчався.

Делавірдин: дозових рекомендацій щодо сумісного застосування Телзіру/ритонавіру і делавірдину немає.

Нуклеозиди/нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази: немає необхідності коригувати дози при сумісному застосуванні Телзіру разом із зидовудином, діданозином, ставудином, ламівудином, абаковіром і тенофовіром.

Інгібітори протеази:  дозових рекомендацій щодо сумісного застосування Телзіру у комбінації з ритонавіром разом іншими інгібіторами протеази немає.

Лопінавір/ритонавір: Cmax, AUC і  Cmin лопінавіру зменшувалися на 30 %, 37 % і 52 % відповідно при застосуванні комбінації лопінавіру/ритонавіру (400 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) разом з Телзіром/ритонавіром (700 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів). Cmax, AUC і  Cmin ампренавіру зменшуються на 58 %, 63 % і  65 % відповідно.

Cmax, AUC і  Cmin лопінавіру не змінювалися (порівняно з тими величинами, що спостерігалися при застосуванні лопінавіру/ритонавіру 400 мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів) при застосуванні комбінації лопінавіру/ритонавіру  (533 мг/133 мг       2 рази на добу протягом 2 тижнів) разом з Телзіром (1400 мг 2 рази на добу протягом        2 тижнів). Cmax, AUC і  Cmin ампренавіру зменшуються на 13 %, 26 % і 42 % відповідно порівняно з величинами, що спостерігалися при застосуванні Телзіру/ритонавіру      700мг/100 мг 2 рази на добу протягом 2 тижнів.

Відповідні дози комбінації стосовно безпеки та ефективності ще не встановлені.

Індинавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом з індинавіром (800 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax, AUC і  Cmin ампренавіру збільшувався на 18 %, 33 % і 25 % відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC і  Cmin індинавіру зменшувався на 22 %, 38 % і 27 % відповідно.

Саквінавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом із саквінавіром (800 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax, AUC і  Cmin ампренавіру зменшувалися на 37 %, 32 % і 14 % відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC і  Cmin саквінавіру збільшувалися на 22 %, зменшувались на 19 % і  на  48 % відповідно.

Нелфінавір: пацієнти отримували лікування ампренавіром (750 або 800 мг 3 рази на добу) разом із нелфінавіром (750 мг 3 рази на добу) протягом 2 тижнів. Cmax і  Cmin ампренавіру зменшувалися на 14 % і збільшувалось на 189 % відповідно. Порівняно з історичними даними Cmax, AUC і  Cmin нелфінавіру збільшувалися на 12 %, 15 % і 14 %  відповідно.

Атазанавір: сумісне застосування Телзіру (700 мг 2 рази на добу) з ритонавіром (100 мг   2 рази на добу) разом атазанавіром (300 мг раз на добу) протягом 10 днів не змінює фармакокінетику ампренавіру у плазмі крові. AUC атазанавіру у плазмі крові зменшується на 22 %, Сmax на 24 % та Сτ залишається незміненим відносно значень, отриманих при застосуванні атазанавіру (300 мг 1 раз на добу) з ритонавіром (100 мг 1 раз на добу).

Інгібітори інтегрази

Ралтегравір: при сумісному застосуванні Телзіру/ритонавіру 700мг/100 мг 2 рази на добу та ралтегревіру у дозі 400 мг 2 рази на добу спостерігалося зменшення Cmin ампренавіру на 19-33 % та Cmin ралтегревіру на 36-54 %.  При сумісному застосуванні Телзіру/ритонавіру 1400мг/100 мг 2 рази на добу та ралтегревіру у дозі 400 мг 2 рази на добу спостерігалося зменшення Cmin ампренавіру на 17-50 % та Cmin ралтегревіру на   25-41 %.  Клінічна значущість цього зменшення невідома.

Антибіотики/протигрибкові препарати

Кларитроміцин: ритонавір збільшує плазмову концентрацію кларитроміцину. При сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром для лікування хворих із нирковою недостатністю слід зменшить дозу кларитроміцину.

Еритроміцин: фармакокінетичних досліджень щодо вивчення сумісного застосування Телзіру і еритроміцину не проводилося, однак рівень обох препаратів у плазмі крові може збільшуватися при сумісному застосуванні.

Кетоконазол/ітраконазол:  ампренавір і ритонавір збільшують концентрацію кетоконазолу у плазмі крові, ймовірно, збільшують концентрацію ітраконазолу. Високі дози кетоконазолу та ітраконазолу  (понад 200 мг на добу) не рекомендовані при сумісному застосуванні разом з Телзіром і ритонавіром без оцінки співвідношення користь/ризик та ретельного контролю побічних дій кетоконазолу та ітраконазолу.

Рифампіцин: рифампіцин є сильним індуктором CYP3A4. Сумісне застосування з ампренавіром призводить до зменшення Cmax і AUC ампренавіру на 92 % і 82 % відповідно. Рифампіцин не можна застосовувати разом з комбінацією Телзір/ритонавір (див. розділ «Протипоказання»).

Рифабутин:  сумісне застосування ампренавіру з рифабутином призводить до 200 % збільшення концентрації рифабутину у плазмі крові (AUC) і збільшує рифабутинасоційовані побічні дії. При сумісному застосуванні з ритонавіром очікується ще більше збільшення концентрації  рифабутину. При сумісному застосуванні Телзіру з ритонавіром дозу рифабутину слід зменшувати не менше, ніж на 75 %. Може виникнути необхідність у подальшому зменшенні дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Інші лікарські засоби

Антациди: AUC і Cmax  ампренавіру зменшувалися на 18 % і 35 % відповідно, тоді як Cmin збільшувалося на 14 % при застосуванні разової дози 1400 мг Телзіру  разом з разовою 30 мл дозою антацидної суспензії (еквівалент 2,75 г алюмінію гідрооксидсу і    1,8 г магнію гідрооксиду). При сумісному застосуванні цих препаратів корекція  дози не потрібна.

Антагоністи Н2-рецепторів гістаміну: рівень ампренавіру у сироватці крові може бути зменшеним при сумісному застосуванні з антагоністами Н2-рецепторів гістаміну (наприклад, з ранітидином і циметидином). Сумісне застосування ранітидину                (300 мг/дозу) з Телзіром (1400 мг/дозу) зменшує концентрацію ампренавіру у плазмі крові на 30 %  і  Cmax на 51 %, тоді як Cmin ампренавіру не змінювалося. При сумісному застосуванні цих препаратів корекція доз не потрібна.

Інгібітори протонної помпи: сумісне застосування езомепразолу (20 мг на добу) з Телзіром (700 мг х 2 рази на добу) у комбінації з ритонавіром (100 мг х 2 протягом 14 днів не змінює AUC ампренавіру у плазмі крові, його максимальну та мінімальну концентрацію у плазмі крові, При сумісному застосуванні цих препаратів корекція дози будь-якому з цих препаратів не потрібна.

Відносно деяких лікарських засобів, що можуть спричинити серйозні або життєвонебезпечні побічні реакції, таких як аміодарон, хінідин, лідокаїн (для системного застосування), трициклічні антидепресанти, фарфарин, слід моніторувати їх концентрацію у плазмі крові. При застосуванні цих препаратів моніторування концентрації їх у сироватці крові може зменшити потенційну небезпеку при їх спільному застосуванні з Телзіром.

Лікарські засоби, наведені нижче, є прикладами препаратів, які є субстратами, інгібіторами або індукторами CYP3A4, що можуть взаємодіяти з Телзіром у комбінації з ритонавіром при їх сумісному застосуванні. Цей перелік не є вичерпним. Клінічна значущість цих потенційних взаємодій невідома і не вивчалася. Тому хворим, які лікуються комбінацією Телзіру/ритонавіру з цими препаратами, слід знаходитися під медичним наглядом для виявлення ознак токсичності, пов‘язаних із цими препаратами.

Алфузосін: може збільшуватися концентрація у сироватці крові, що може збільшувати ризик артеріальної гіпотензії.

Протисудомні препарати (фенітоїн): при сумісному застосуванні Телзіру плюс ритонавір з фенітоїном змінювати дозування Телзіру/ритонавіру не потрібно. Однак рекомендується контролювати концентрацію фенітоїну у плазмі крові та відповідно збільшувати дозу фенітоїну. Режим застосування Телзіру з ритонавіром 1 раз на добу не вивчався.

Інші протисудомні препарати: сумісне застосування з протисудомними препаратами, що є, як відомо, індукторами ферментів (фенобарбітал і карбамазепін), не досліджувалося, але може спричиняти зменшення концентрації ампренавіру у плазмі крові.

Бензодіазепіни: алпразолам, хлоразепат, діазепам і флуразепам – може збільшуватися концентрація їх у плазмі крові, що призведе до посилення їх дії.

Блокатори кальцієвих канальців: амлодипін, дилтіазем, фелодипін, ізрадипін, нікардипін, ніфедипін, німодипін, нізолдипін і верапаміл – може збільшуватися концентрація їх у плазмі крові, що призведе до посилення їх дії і токсичності.

Дексаметазон: може індукувати CYP3A4 і зменшувати концентрації ампренавіру у плазмі крові.

Інгібітори ФДЕ-5:  базуючись на даних для інших інгібіторів протеази, концентрації інгібіторів ФДЕ-5 (наприклад, силденафілу) у плазмі крові істотно збільшуються при сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром і можуть призводити до збільшення  ФДЕ-5 інігібіторів асоційованих побічних дій. Сумісне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Флютиказону пропіонат (взаємодія з ритонавіром) за даними клінічного дослідження, де ритонавір капсули 100 мг х 2 рази на добу застосовувася разом з 200 мкг інтраназального флютиказону пропіонату (1 раз на добу) протягом 7 днів у здорових добровольців, рівень флютиказону пропіонату у плазмі крові збільшувався суттєво, тоді як рівень кортизолу, що виробляється організмом, зменшувався приблизно на 86 %. Очікується, що ризик системного ефекту збільшується, якщо застосовувати флютиказону пропіонату при інгаляційному застосуванні через порожнину рота. 

Системний кортикостероїдний ефект, включаючи синдром Кушинга і пригнічення функції надниркових залоз, спостерігався у пацієнтів, які лікувалися ритонавіром і інгаляційним або інтраназальним флютиказоном пропіонатом. Така взаємодія очікується також при застосуванні інших кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою Р450 3А (див. розділ «Особливості застосування»).

Тому сумісного застосування флютиказону пропіонату і ритонавіру слід уникати, якщо тільки потенційна користь для пацієнта буде перевищувати ризик системних корикостероїдних побічних ефектів.

Галофантрин: при сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром концентрація галофантрину у плазмі крові може збільшуватися і призводити до збільшення галофантринасоційованих побічних дій, таких як аритмії. Сумісне застосування не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Інгібітори ГМГ-КоA-редуктази: інгібітори ГМГ-КоA-редуктази значною мірою залежать від метаболізму CYP3A4. Очікується, що значно збільшиться концентрація у плазмі  крові таких препаратів як ловастатин і симвастатин, при їх сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром. Оскільки підвищені концентрації інгібіторів ГМГ-КоA-редуктази можуть спричиняти виникнення міопатії, включаючи рабдоміоліз, сумісне їх застосування з Телзіром і ритонавіром не рекомендується. Cmax, AUC Cmin аторвастину збільшуються на 184 % і 153 % і 73 % відповідно при сумісному застосуванні аторвастину (10 мг 1 раз на добу протягом 4 днів) і Телзіру/ритонавіру (700 мг/100 мг 2 рази на добу протягом        2 тижнів). Cmax,  AUC і Cmin ампренавіру не змінюються. При застосуванні разом з Телзіром і ритонавіром слід застосовувати аторвастин у дозах не більше 20 мг на добу і ретельно контролювати стан хворого для виявлення ознак токсичності аторвастину. Метаболізм правастатину і флувастатину не залежить від CYP3A4, і взаємодія з інгібіторами протеази не очікується. Якщо пацієнтам показано лікування інгібіторами ГМГ-КоA-редуктази, рекомендується застосування правастатину і флувастатину (див. розіл «Особливості застосування»).

Імуносупресанти: плазмові концентрації циклоспорину, рапаміцину і такролімусу можуть збільшуватися при сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром. Тому до стабілізації рівнів необхідний моніторинг їхніх терапевтичних концентрацій.

Метадон: сумісне застосування Телзіру 700 мг і ритонавіру 100 мг 2 рази на добу з метадоном 1 раз на добу (≤ 200 мг) протягом 14 днів зменшує AUC активного (R-) енантіомера метадону та Cmax на 18 % і 21 % відповідно. Незв‘язана фракція R-метадону збільшується через 2 години (12,4 % порівняно з 8,5 %) і через 6 годин (11,5 % порівняно з 9,3 %), але концентрація у плазмі крові незв‘язаного R-метадону (активного) через             2 години і через 6 годин суттєво не змінюється. Базуючись на історичному порівнянні, метадон не змінює фармакокінетичні параметри ампренавіру у плазмі крові. Тому змінювати дозу препаратів при сумісному застосуванні Телзіру/ритонавіру і метадону не потрібно

Пароксетин: концентрація пароксетину у плазмі крові може суттєво зменшуватися при сумісному застосуванні з Телзіром і ритонавіром. Дозу пароксетину слід коригувати відповідно до клінічного ефекту (переносимість і ефективність).

Стероїди:  сумісне застосування Телзіру 700 мг 2 рази на добу + ритонавір 100 мг 2 рази на добу з Бревінором (етилестрадіол (ЕЕ) 0,035 мг/норетістерон (NE) 0,5 мг) 1 раз на добу зменшує AUC (0-τ) і Cmax EE  у плазмі крові  на 37 % і 28 % відповідно і зменшує AUC (0-τ), Cmax і Сτ NE у плазмі крові на 34 % і 38 % і 26 %. Фармакокінетичні параметри ампренавіру у плазмі крові суттєво не змінюються при сумісному застосуванні з Бревінором, однак AUC(0-τ) і Cmax ритонавіру були відповідно на 45 % і 63 % вище  порівняно з історичними даними самостійного застосування Телзіру/ритонавіру у пацієнтів жіночої статі. Додатково до зменшеного рівня гормональних контрацептивів паралельне застосування Телзіру з ритонавіром і Бревінором спричиняє  клінічно значуще збільшення рівня печінкових трансаміназ у деяких здорових осіб. Тому жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати альтернативний метод контрацепції (див. розділ «Особливості застосування»).

Трава звіробою: рівні ампренавіру можуть зменшуватися при сумісному застосуванні з рослинними препаратами звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Особливості застосування»).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка

Фосампренавір є пролікарською речовиною ампренавіру. Це монокальцієва сіль ефіру фосфату ампренавіру, який гідролізується до неорганічного фосфату та активного метаболіту ампренавіру, як тільки він абсорбується через епітелій кишечнику. Ампренавір – це небілковий конкурентний інгібітор протеази ВІЛ. Він блокує здатність протеази вірусу приєднувати прекурсор поліпротеїнів, необхідний для реплікації вірусу. Доведено, що фосампренавір має невелику антивірусну активність або не має її зовсім, або він не може пригнічувати ферменти в умовах in vitro.

Ампренавір – це сильний і селективний інгібітор реплікації ВІЛ-1 і ВІЛ-2 в умовах in vitro. У дослідженнях in vitro був показаний синергізм ампренавіру у комбінації з аналогами нуклеозидів, у тому числі з диданозином, зидовудином, абакавіром і інгібітором протеаз, саквінавіром. У комбінації з індинавіром, ритонавіром і нелфінавіром препарат має адитивну дію.

При сумісному застосуванні Телзіру з ритонавіром (у дозах Телзір/ритонавір 700мг/100 мг 2 рази на добу або 1400мг/200 мг 1 раз на добу) площа під кривою «концентрація/час» (AUC) ампренавіру  у плазмі крові збільшується приблизно у 2 рази та плазмова концентрація  збільшується у 4-6 разів порівняно з величинами, отриманими при прийомі одного Телзіру (у дозі  1400 мг 2 рази на добу). Обидві комбінації Телзіру/ритонавіру (у дозах Телзір/ритонавір 700мг/100 мг 2 рази на добу та 1400мг/200 мг 1 раз на добу) підтримують концентрації ампренавіру у плазмі крові вище середнього значення ІС50 проти ВІЛ для великої кількості хворих, від таких, які вперше отримували лікування інгібіторами протеази (середня ІС50 зв‘язування білком = 0,146 мкг/мл) до таких, які вже отримували лікування інгібіторами протеази (середня ІС50 зв‘язування білком =             0,90 мкг/мл).

Телзір не рекомендується як монотерапія через швидку появу резистентних вірусів.

Фармакокінетика

Після перорального прийому фосампренавір швидко та майже повністю гідролізується до ампренавіру та неорганічного фосфату, після чого він потрапляє у системний кровообіг. Вважається, що перетворення фосампренавіру в ампренавір головним чином відбувається в епітелії кишечнику.

Ритонавір гальмує метаболізм ампренавіру шляхом інгібіції CYP3A4, що призводить до збільшення концентрації ампренавіру у плазмі крові.

Абсорбція

Після багаторазового перорального прийому Телзіру у дозі 1400 мг 2 рази на добу ампренавір швидко всмоктувався і сягав максимальної концентрації у плазмі крові при стаціонарному стані ампренавіру (Сmax) 4,82 мкг/мл. Така концентрація визначається приблизно через 1,3 години після прийому (Tmax).

Після прийому натщесерце Телзіру у таблетках та у формі пероральної суспензії показники площа під кривою «концентрація/час» AUC були однаковими. Після прийому пероральної суспензії рівень Cmax був на 14 % вищим, ніж при прийомі таблеток.

Абсолютна біодоступність фосампренавіру у людини не встановлена.

Прийом Телзіру у формі таблеток разом з жирною їжею не впливав на фармакокінетику ампренавіру порівняно з прийомом таблеток натщесерце.

Розподіл

Видимий об‘єм розподілення ампренавіру після прийому Телзіру становить приблизно 430 літрів (6 л/кг для людини з масою тіла 70 кг), що припускає великий об‘єм розподілення з вільним  проникненням ампренавіру у тканини із системного кровообігу.

Приблизно 90 % ампренавіру зв‘язується з білками плазми крові: альфа1-глікопротеїном і альбуміном, з більшим афінітетом до глікопротеїну.

Метаболізм

Після перорального прийому фосампренавір швидко та майже повністю гідролізується до ампренавіру та неорганічного фосфату, оскільки він всмоктується через епітелій кишечнику. Метаболізується головним чином у печінці, менше 1 % препарату виділяється з сечею у незміненому вигляді. Головний шлях метаболізму здійснюється через фермент CYP3A4 системи цитохрому Р450. Тому препарати-індуктори, інгібітори або субстрати CYP 3A4 у комбінації з ампренавіром слід призначати з обережністю.

Виведення

Період напіввиведення ампренавіру становить 7,7 години. Головний шлях елімінації ампренавіру через печінковий метаболізм із виведенням менше 1 % препарату у незміненому вигляді з сечею. Метаболіти становлять приблизно 14 % прийнятої дози ампренавіру у сечі і приблизно 75 % – у фекаліях.

Діти

Фармакокінетика фосампренавіру у дітей є подібною до такої у дорослих.

Хворі літнього віку

У хворих віком старше 65 років фармакокінетика фосампренавіру не вивчалася. При лікуванні хворих літнього віку слід брати до уваги потенційну можливість появи у них печінкової, ниркової, серцево-судинної недостатності, супутніх захворювань або прийому інших препаратів.

Ниркова недостатність

Спеціальних досліджень у хворих із нирковою недостатністю не проводилося. Менше 1 % терапевтичної дози препарату виводиться у незміненому вигляді з сечею. Вплив ниркової недостатності на виведення ампренавіру має бути мінімальним, тому змінювати дозу фосампренавіру не потрібно.

Печінкова недостатність

За даними фармакокінетичних досліджень, для лікування пацієнтів із легким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайльд-П’ю 5-6) Телзір слід застосовувати з обережністю та у зменшеній дозі: 700 мг Телзіру 2 рази на добу з 100 мг ритонавіру 1 раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), оскільки у таких хворих злегка збільшується концентрація Сmax ампренавіру у плазмі крові (17 %), злегка збільшується площа під кривою «концентрація/час» для ампренавіру AUC у плазмі крові (22 %) при аналогічному значенні Сτ порівняно з хворими з нормальною функцією нирок, які отримують стандартну дозу Телзіру/ритонавіру 700 мг/100 мг 2 рази на добу.

Для лікування дорослих з помірним ступенем печінкової недостатності (індекс  Чайльд-П’ю 7-9) Телзір слід застосовувати з обережністю та у зменшеній дозі: 450 мг Телзіру       2 рази на добу з 100 мг ритонавіру 1 раз на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Хоча застосування Телзіру у дозі 450 мг 2 рази на добу разом з 100 мг ритонавіру 1 раз на добу призведе до зменшеного рівня (приблизно на 35 %)  Сτ загального ампренавіру у плазмі крові, значення Сτ незв‘язаного ампренавіру буде приблизно на      67 % вищим, ніж у хворих з нормальною функцією печінки, які лікуються стандартною дозою Телзіру/ритонавіру 700 мг/100 мг 2 рази на добу.

При застосуванні Телзіру/ритонавіру у дозі 700 мг/100мг 1 раз на добу для лікування хворих з помірною печінковою недостатністю досягається нижчий (на 24 %) рівень Сavg ампренавіру у плазмі крові, нижчий (на 65 %) рівень Сτ и приблизно на 42 % нижчий рівень незв‘язаного Сτ порівняно з хворими з нормальною функцією печінки, які лікуються стандартними дозами Телзіру/ритонавіру. Тому Телзір у формі таблеток при його застосуванні для лікування хворих із помірним ступенем недостатності печінки не досягне порівняних фармакокінетичних параметрів ампренавіру, які одержуються при лікуванні стандартними дозами Телзіру/ритонавіру хворих із нормальною функцією печінки.

При застосуванні зменшеної дози Телзіру 300 мг 2 рази на добу зі зменшеною дозою ритонавіру 100 мг 1 раз на добу для лікування хворих з тяжким ступенем печінкової недостатності (індекс Чайльд-П’ю 10-13) досягається нижчий (на 19 %) рівень Cmax ампренавіру у плазмі крові, нижчий (на 38 %) рівень Сτ, але аналогічний рівень незв’язаного ампренавіру у плазмі крові порівняно з хворими з нормальною функцією печінки, які лікуються стандартними дозами Телзіру/ритонавіру (700 мг/100 мг    2 рази на добу). Незважаючи на зменшення частоти дозування ритонавіру, у хворих із тяжким ступенем печінкової недостатності  рівень Cmax ритонавіру на 64 % вищий, рівень Сavg ритонавіру на 40 % вищий, рівень Сτ ритонавіру на 38 % вищий порівняно з хворими з нормальною функцією печінки, які лікуються стандартними дозами Телзіру/ритонавіру (700 мг/100 мг 2 рази на добу).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, рожевого кольору, у формі капсули,  двоопуклі, з одного боку таблетки маркування «GX LL7».

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 60 таблеток у флаконі з поліетилену високої щільності з кришечкою, що забезпечує захист від відкривання дітьми. По 1 флакону у картонній коробці.  

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

«Глаксо Оперейшнс ЮК Лімітед», Сполучене Королівство/

«Glaxo Operations UK Limited», UK.

 

Місцезнаходження.

Прайорі Стріт, Веа, SG12 0DJ, Сполучене Королівство/

Priory Street, Ware, SG12 0DJ, UK.

 

Виробник.

«Глаксо Веллком С.А.», Іспанія/

«Glaxo Wellcome S.A.», Spain.                                      

 

Місцезнаходження.

09400 Аранда де Дуеро, Бургос, Іспанія/