Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Астеллас Ірланд Ко., Лтд., Ірландія

Міжнародна непатентована назва: Tacrolimus

АТ код: L04AA05

Форма випуску: Капсули по 1 мг № 50 (10х5) у блістерах

Діючі речовини: 1 капсула містить: такролімусу 1 мг

Допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), желатин, оксид заліза жовтий (Е 172) (для капсул 0,5 мг), оксид заліза червоний (Е 172) (для капсул 5 мг).

Фармакотерапевтична група: Імунодепресивні засоби (імуносупресори)

Показання: – Профілактика та лікування відторгнення при трансплантації наступних органів: трансплантація нирки, або печінки, або серця, або легенів, або підшлункової залози;
– профілактика та лікування відторгнення трансплантата та реакції «трансплантат проти хазяїна» при пересадженні кісткового мозку;
– міастенія (Myasthenia gravis);
– ревматоїдний артрит, що погано піддається загальноприйнятій терапії;
– вовчаковий нефрит (у випадку неефективності кортикостероїдів або наявності небажаних реакцій кортикостероїдів);
– рефрактерний (кортикостероїд-резистентний або кортикостероїд-залежний) активний виразковий коліт (середнього та важкого ступеня активності).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки.
Після відкриття первинної упаковки (запаяного алюмінієвого пакета) – 1 рік.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4994/02/02



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

ПРОГРАФ

(PROGRAF®)

 

Склад:

діюча речовина: такролімус; 1 капсула містить такролімусу 0,5 мг або 1 мг, або 5 мг;

допоміжні речовини: гідроксипропілметилцелюлоза, натрію кроскармелоза, лактози моногідрат, магнію стеарат, титану діоксид (Е 171), желатин, оксид заліза жовтий            (Е 172) (для капсул 0,5 мг), оксид заліза червоний (Е 172) (для капсул 5 мг).

 

Лікарська форма. Капсули.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A A05.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

– Профілактика та лікування відторгнення при трансплантації наступних органів: трансплантація нирки, або печінки, або серця, або легенів, або підшлункової залози;

– профілактика та лікування відторгнення трансплантата та реакції «трансплантат проти хазяїна» при пересадженні кісткового мозку;

– міастенія (Myasthenia gravis);

– ревматоїдний артрит, що погано піддається загальноприйнятій терапії;

– вовчаковий нефрит (у випадку неефективності кортикостероїдів або наявності небажаних реакцій кортикостероїдів);

– рефрактерний (кортикостероїд-резистентний або кортикостероїд-залежний) активний виразковий коліт (середнього та важкого ступеня активності).

 

Протипоказання. Відома гіперчутливість до такролімусу (або інших макролідів) та до інших неактивних інгредієнтів препарату.

 

Спосіб застосування та дози. програф капсули застосовують у стаціонарних та амбулаторних умовах під контролем лікаря. Дозування препарату необхідно корегувати залежно від індивідуальних потреб пацієнта, враховуючи результати моніторингу рівнів препарату у крові.

програф капсули застосовують перорально. Якщо потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді та вводити через назогастральний зонд.

Рекомендується розподілити добову пероральну дозу препарату на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Капсули слід приймати одразу ж після вилучення їх з блістерної упаковки. Капсули необхідно проковтнути, запиваючи рідиною (краще – водою).

Для досягнення максимальної абсорбції препарат слід приймати на порожній шлунок (натще) або як мінімум за 1 годину до або 2-3 години після приймання їжі.

Не відзначено помітного впливу їжі на абсорбцію препарату у пацієнтів з трансплантатом нирки.

Тривалість застосування препарату для лікування виразкового коліту зазвичай не перевищує 3 місяців.

Трансплантація печінки

Первинна імуносупресія – дорослі.

Пероральну терапію прографом необхідно розпочинати з дозування                             0,1-0,2 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід розпочинати приблизно через 12 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньовенну терапію.

Первинна імуносупресія – діти.

Початкову дозу препарату для перорального застосування 0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо клінічний стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньовенну терапію.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування прографу, як правило, знижується. У деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф у якості монотерапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз прографу разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може виникнути необхідність у зниженні дози прографу.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії. (При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ див. інформацію у розділі «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів; перехід з терапії циклоспорином). 

Трансплантація нирки

Первинна імуносупресія  – дорослі.

Пероральну терапію прографом необхідно розпочинати з дозування                             0,2-0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Терапію препаратом слід розпочинати протягом 24 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньовенну терапію.

Первинна імуносупресія – діти.

Пероральну терапію прографом необхідно розпочинати з дозування 0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері). Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньовенну терапію.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дозування прографу знижуються. У деяких випадках можливо відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф у якості базового компонента подвійної терапії. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба у корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз прографу разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може виникнути необхідність у  зниженні дози прографу.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються ті самі початкові дози, як і при первинній імуносупресії. (При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ див. інформацію у розділі «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів; перехід з терапії циклоспорином). 

Трансплантація серця

Первинна імуносупресія – дорослі.

ПРОГРАФ можна застосовувати разом з індукцією антитілами (з урахуванням відкладеного початку терапії ПРОГРАФом) або без призначення антитіл у клінічно стабільних хворих.

Після індукції антитілами пероральну терапію ПРОГРАФом необхідно розпочинати з дозування 0,075 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийми (наприклад, зранку та ввечері). Застосування препарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, проводять внутрішньовенну терапію.

Існує опублікований альтернативний підхід, при якому пероральний прийом такролімусу розпочинається протягом 12 годин після трансплантації. Цей підхід призначений для пацієнтів без ознак порушень функції внутрішніх органів (наприклад, нирки).  У цьому випадку такролімус у початковій дозі 2-4 мг/добу комбінується з мікофенолату мофетилом та кортикостероїдами або сиролімусом та кортикостероїдами.

Первинна імуносупресія – діти.

Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію ПРОГРАФом можна проводити як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, ПРОГРАФ вводиться внутрішньовенно інфузійно протягом 24 годин до досягнення концентрації  такролімусу у нерозведеній крові 15-25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату у початковій дозі 0,30 мг/кг/добу, яку призначають через 8 - 12 годин після закінчення внутрішньовенної інфузії.

Після індукції антитілами пероральну терапію ПРОГРАФом необхідно розпочинати з дозування 0,1-0,3 мг/кг/добу, розподіливши цю дозу на два прийоми (наприклад, зранку та ввечері).

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дози прографу зменшуються. Покращення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографу разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на два прийми (наприклад, зранку та ввечері).

При переведенні дітей на терапію ПРОГРАФом початкову дозу препарату                        0,2 - 0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийми (наприклад, зранку та ввечері).

Інформація щодо переведення пацієнтів із терапії циклоспорином на ПРОГРАФ викладена у розділах «Особливості застосування»: коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів; перехід з терапії циклоспорином. 

 

Трансплантація легені

Первинна імуносупресія.

Зазвичай ПРОГРАФ призначають перорально у початковій дозі 0,05-0,15 мг/кг 2 рази на день.

Лікування відторгнення.

Для лікування відторгнення трансплантату ПРОГРАФ призначають перорально у початковій дозі 0,075-0,15 мг/кг 2 рази на день.

Підтримуюча терапія.

У ході підтримуючої терапії дози ПРОГРАФа зазвичай знижують до досягнення мінімально ефективної підтримуючої дози. Дозу можна корегувати залежно від симптомів пацієнта. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу; при цьому виникне потреба у корекції дози препарату.

 

Трансплантація підшлункової залози

Первинна імуносупресія та лікування реакції відторгнення.

Зазвичай ПРОГРАФ призначають перорально у початковій дозі 0,15 мг/кг 2 рази на день.

Підтримуюча терапія.

У ході підтримуючої терапії дози ПРОГРАФа зазвичай знижують до досягнення мінімально ефективної підтримуючої дози. Дозу мона корегувати залежності від симптомів  пацієнта. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу; при цьому виникне потреба у корекції дози препарату.

Рекомендації  з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу у крові при трансплантації

Абсорбція такролімусу при пероральному застосуванні непостійна і розрізняється у пацієнтів. Тому необхідно проводити моніторинг концентрації такролімусу у крові залежно від стану пацієнта та корегувати дозу препарату для запобігання розвитку небажаних реакцій, пов'язаних з надлишковими концентраціями такролімусу у крові, а також відторгнення трансплантата через недостатню концентрацію такролімусу. Особливо частий моніторинг концентрації такролімусу у крові рекомендується здійснювати  безпосередньо після трансплантації або після початку лікування препаратом.

Якщо протягом тривалого часу контрольні (мінімальні) концентрації препарату у крові перевищують 20 нг/мл, то підвищується ризик розвитку небажаних реакцій.

 

Трансплантація кісткового мозку

Первинна імуносупресія.

Зазвичай ПРОГРАФ призначають перорально у початковій дозі 0,06 мг/кг 2 рази на день за день до трансплантації. У початковій стадії трансплантації такролімус призначають в дозі 0,06 мг/кг 2 рази на день, а потім дозу поступово знижують.

Лікування відторгнення.

Для лікування реакції «трансплантат проти хазяїна», звичайна доза ПРОГРАФа складає 0,15 мг/кг 2 рази на день.

Підтримуюча терапія.

У ході підтримуючої терапії дози ПРОГРАФа звичайно знижують до досягнення мінімально ефективної підтримуючої дози. Доза може коректуватися в залежності від симптомів у пацієнта. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімуса; при цьому виникне потреба в корекції дози препарату.

Рекомендації  з моніторингу терапевтичної концентрації такролімуса в крові при трансплантації кісткового мозку.

Після трансплантації кісткового мозку при низької концентрації такролімусу у крові розвивається реакція «трансплантат проти хазяїна». У такому випадку концентрацію препарату в крові варто підтримувати в межах 10-20 нг/мл.

При високих концентраціях такролімусу в крові можливе порушення ниркової функції. Щоб уникнути ниркової дисфункції варто підтримувати концентрацію такролімусу в крові (визначається приблизно через 12 годин після прийому препарату) нижче 20 нг/мл або на мінімально достатньому рівні. Якщо протягом тривалого часу контрольні (мінімальні) концентрації препарату в крові перевищують 20 нг/мл, підвищується ризик розвитку небажаних реакцій. Крім того, якщо рівні креатинину збільшилися на 25 % або більше від вихідних значень (до пересадження кісткового мозку) прийняти необхідні міри, наприклад, зниження дози препарату на 25 % або більше, слід повне скасування препарату.

 

Міастенія (Myasthenia gravis)

Дорослим пацієнтам ПРОГРАФ призначають перорально у дозі 3 мг 1 раз у день після вечері. У разі потреби варто корегувати дозу. При досить високій ефективності препарату рекомендується знижувати його дозу до досягнення мінімального необхідного для збереження ефекту значення. 

Рекомендації  з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові при міастенії (Myasthenia gravis)

Для запобігання небажаних реакцій у пацієнтів з міастенією (Myasthenia gravis) рекомендується щомісячне моніторування концентрації препарату в крові (приблизно через 12 годин після прийому) протягом 3 місяців після початку терапії такролімусом, а потім періодично.

 

Ревматоїдний артрит

Дорослим пацієнтам такролімус, як правило, призначають перорально у дозі 3 мг 1 раз на день після вечері. Лікування пацієнтів літнього віку, хворих на  ревматоїдний артрит, варто розпочинати з дози такролімусу 1,5 мг 1 раз у день протягом 4 тижнів, а після підтвердження безпеки терапії при недостатньому ефекті рекомендується збільшити дозу до 3 мг (максимально) 1 раз у день.

Рекомендації  з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу у крові при ревматоїдному артриті

Для профілактики небажаних реакцій під час збільшення дози рекомендується робити моніторинг концентрацію препарату в крові (через 12 годин після прийому) і корегувати дозу на підставі результатів моніторингу.

 

Вовчаковий нефрит

Дорослим пацієнтам такролімус, як правило, призначають перорально у дозі 3 мг 1 раз на день після вечері. У разі потреби варто корегувати дозу. Якщо даний препарат не поліпшує клінічні прояви нефриту, такі як протеїнурія, імунологічні показники після 2 місяців безперервного лікування, то прийом препарату варто припинити або перевести пацієнта на інший препарат. При досить високій ефективності рекомендується знижувати дозу препарату до досягнення мінімального необхідного для збереження ефекту значення.

Рекомендації  з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу у крові при вовчаковому нефриті

Для попередження небажаних реакцій у пацієнтів з вовчаковим нефритом рекомендується щомісячно проводити моніторинг концентрації препарату в крові (приблизно через 12 годин після прийому) протягом 3 місяців після початку терапії такролімусом, а потім періодично.

 

Виразковий коліт

Рекомендації з дозування і моніторингу терапевтичної концентрації такролімуса в крові при виразковому коліті

Через те, що на ранніх стадіях лікування виразкового коліту потрібне часте визначення мінімальних концентрацій такролімусу у крові, даний препарат рекомендується застосовувати у стаціонарних або подібних умовах.

Дорослим пацієнтам такролімус зазвичай призначають у початковій дозі 0,025 мг/кг перорально 2 рази на день після сніданку та обіду. У наступні 2 тижні дозу варто корегувати, визначаючи мінімальні концентрації такролімусу у крові, поки не будуть досягнуті цільові мінімальні концентрації 10-15 нг/мл. Після двотижневого періоду необхідно підібрати дозу, що дозволяє підтримувати цільові мінімальні концентрації в крові 5-10 нг/мл. Тривалість застосування препарату для лікування виразкового коліту зазвичай не перевищує 3 місяців.

Дозу препарату варто ретельно корегувати  відповідно до наступних рекомендацій:

1) у перші 2 тижні з моменту прийому першої дози:

· перша корекція дози виконується залежно від значень контрольних (мінімальних) концентрацій такролімусу у крові, отриманих через 12 і 24 години після прийому першої дози;

· залежно від значень контрольних (мінімальних) концентрацій такролімусу, отриманих у результаті двох вимірів, виконаних, принаймні, через 2 дні після першої корекції дози, виконується друга корекція дози;

· залежно від значення контрольної (мінімальної) концентрації такролімусу у крові при однократному вимірі, виконаному, принаймні, через 1,5 дня після другої корекції дози, здійснюється третя корекція дози на 2 тижні;

2) після перших 2-х тижнів:

· з метою подальшої корекції дози приблизно через 1 тиждень після третьої корекції дози на 2 тижні слід виконати визначення контрольної (мінімальної) концентрації такролімусу у крові. Після 4 тижнів терапії рекомендується регулярно визначати мінімальні концентрації  препарату у крові, наприклад, кожного 4-го тижня.

Концентрацію такролімуса в крові з метою наступної корекції дози необхідно визначати при однакових умовах, пов'язаних із прийомом їжі (після їжі або натще).

Для лікування виразкового коліту такролімус необхідно застосовувати тільки у капсулах.

Корегування дози слід здійснювати шляхом збільшення або зменшення дози на 0,5 мг.

Якщо двотижневе лікування цим препаратом не дає поліпшення плину виразкового коліту, то лікування варто припинити. 

Тривалість застосування даного препарату для лікування виразкового коліту зазвичай не має перевищувати 3 місяців.

 

Рекомендовані дозування після алотрансплантації інших органів

Рекомендації щодо дозування ПРОГРАФу для пацієнтів після алотрансплантації кишки основані на даних окремих проспективних клінічних дослідженнях. Для пацієнтів після алотрансплантації кишки початкова доза становить 0,3 мг/кг/добу.

 

Побічні реакції.

У зв'язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, що застосовуються одночасно після трансплантації, профіль небажаних явищ імунодепресантів точно встановити складно.

Багато з небажаних явищ, наведених нижче, оборотні і/або зменшуються при зниженні дози. У рамках кожної групи небажані явища наведені у порядку зменшення ускладнень. Небажані явища, класифіковані за органами і системами, наведені нижче за частотою виявлення: дуже часті (> 1/10), часті (від >  1/100 до < 1/10), нечасті (від > 1/1000 до < 1/100), рідкі (від > 1/10 000 до < 1/10 000), дуже рідкі (< 1/10 000), невідомі (для встановлення частоти яких даних недостатньо).

Судинна система.

Дуже часті: артеріальна гіпертензія;

часті: кровотеча, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія;

нечасті: інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.

Серце.

Часті: ішемічні коронарні розлади, тахікардія;

нечасті: шлуночкові аритмії і зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, аномальні показники ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу, перикардит;

рідкі: перикардіальний випіт;

дуже рідкі: аномальні показники ехокардіограми.

Шлунково-кишкові розлади.

Дуже часті: діарея, нудота;

часті: запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки і перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразка слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишковий і абдомінальний біль, диспепсія, запори, метеоризм, відчуття здуття і розпирання в животі, рідкі випорожнення, симптоми порушень з боку шлунково-кишкового тракту;

нечасті: паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка;

рідкі: часткова непрохідність (субілеус), панкреатичні псевдокісти.

Гепатобіліарна система.

Часті: підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, жовчокам'яна хвороба і жовтяниця, ураження клітин печінки і гепатит, холангіт;

рідкі: тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен;

дуже рідкі: печінкова недостатність, стеноз жовчних протоків.

Кров і лімфатична система.

Дуже часті: лейкоцитоз;

часті: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення у показниках аналізу еритроцитів;

нечасті: коагулопатії, відхилення у показниках коагулограми, панцитопенія, нейтропенія;

рідкі: тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія;

невідомі: міастенічний криз; інтерстиціальна пневмонія.

Сечовивідна система.

Дуже   часті:   порушення   ниркової   функції,   підвищення   концентрації   креатиніну,  pN-мікроглобуліну, підвищення N-ацетил-бета-D-глюкозамінидази в сечі, протеїнурія;

часті: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура та уретри;

нечасті: анурія, гемолітичний уремічний синдром;

рідкі: нефротичний синдром;

дуже рідкі: нефропатія, геморагічний цистит.

Метаболізм і обмін речовин.

Дуже часті: гіперглікемія, цукровий діабет, підвищення рівня глікозильованого гемоглобіну, гіперкаліємія, гіперурикемія, гіпомагніємія;

часті: гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, глюкозурія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення;

нечасті: зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

Кістково-м'язова система і сполучна тканина.

Часті: артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині;

нечасті: розлади з боку суглобів.

Нервова система.

Дуже часті: тремор, головний біль;

часті: напади, порушення свідомості, парестезії і дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення писання, розлади нервової системи;

нечасті: кома, крововиливи у центральній нервовій системі і порушення мозкового кровообігу, параліч і парез, енцефалопатія, порушення мовлення і артикуляції, амнезія;

рідкі: підвищення м'язового тонусу;

дуже рідкі: міастенія.

Дихальна система і середостіння.

Дуже часті: назофарингіт;

часті: задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт;

нечасті: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма;

рідкі: гострий респіраторний дистрес-синдром.

Шкіра і підшкірна клітковина.

Часті: свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз;

нечасті: дерматит, фотосенсибілізація;

рідкі: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла);

дуже рідкі: синдром Стівенса-Джонсона.

Загальні розлади та ускладнення.

Часті: астенія, гарячкові стани, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції;

нечасті: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприймання температури навколишнього середовища, відчуття стиснення у грудях, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зменшення маси тіла;

рідкі: спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття стиснення у грудній клітці, утруднення руху;

дуже рідкі: збільшення маси жирової тканини.

Доброякісні, злоякісні і неідентифіковані новоутворення.

Нечасті/часті: лімфома або інші злоякісні пухлини;

пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію, мають більш високий ризик утворення злоякісних пухлин; при застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, так і злоякісних новоутворень, у тому числі вірус Епштейн-Барр (EBV) – асоційованих  лімфопроліферативних захворювань і раку шкіри. 

Імунна система (алергічні реакції).

У пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися алергічні та анафілактичні реакції (викладено у розділі «Особливості застосування»).

Імунна система (інфекції та інвазії).

Часті: інфекції;

на фоні терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик локальних і генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань.

Випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також  прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом, спостерігались на фоні імуносупресивної терапії, включаючи терапію Прографом.

Ендокринна система.

рідкі: гірсутизм.

Орган зору.

часті: нечіткість зору, фотофобія, захворювання очей;

нечасті: катаракта;

рідкі: сліпота.

Орган слуху і рівноваги.

Часті: шум у вухах;

нечасті: зниження слуху;

рідкі: нейросенсорна глухота;

дуже рідкі: порушення слуху.

Травми, отруєння, ускладнення процедур.

Часті: первинна дисфункція трансплантата.

Репродуктивна система і молочні залози.

Нечасті: дисменорея і маткова кровотеча.

Психічна сфера.

Дуже часті: безсоння;

часті: тривожність, сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади;

нечасті: психотичні розлади.

 

Передозування. Клінічний досвід лікування передозування обмежений. Відзначено кілька випадків випадкового передозування препарату, при цьому спостерігались такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекції, кропив’янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини крові та підвищення сироваткових концентрацій креатиніну,  збільшення рівнів аланінамінотрансферази.

Специфічний антидот до ПРОГРАФа відсутній. Якщо розвинулось передозування, необхідно прийняти стандартні засоби підтримки та провести симптоматичне лікування.

У зв’язку з високою молекулярною вагою, поганою розчинністю у воді та зв’язуванням з еритроцитами та білками плазми крові значною мірою очікується, що при передозуванні такролімусу діаліз не буде ефективним. У окремих хворих з дуже високими рівнями препарату у плазмі крові гемофільтрація та діафільтрація виявились ефективними, знижуючи токсичні концентрації препарату. У випадках розвитку інтоксикації після перорального застосування препарату може допомогти промивання шлунка та/або приймання адсорбентів (таких як активоване вугілля).

 

Застосування у  період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Результати доклінічних досліджень і досліджень, проведених на людях, показують, що препарат може проникати через плаценту. Є повідомлення про передчасні пологи (< 37 тижнів),   а   також   випадки   гіперкаліємії,   що   спонтанно  зникли,  у  немовлят  (8 з 111 (7,2 %) немовлят). Через те, що безпека застосування такролімусу вагітним жінкам не встановлена достатньою мірою, не слід призначати цей препарат вагітним жінкам, за винятком випадків, коли отримана користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних небажаних реакцій такролімусу рекомендується контролювати стан немовлят, матері яких під час вагітності приймали такролімус (зокрема звернути увагу на ниркову функцію).

Період годування груддю

Згідно з клінічним досвідом, такролімус проникає у грудне молоко. Через те що виключити несприятливий вплив такролімусу на немовля неможливо, жінкам, які приймають ПРОГРАФ, слід утриматися від годування груддю.

 

Діти. Для досягнення подібних рівнів препарату в крові  дітям, як правило, потрібні дозування в 1,5-2 рази вищі, ніж дорослим.

Безпека препарату для дітей з низькою масою тіла при народженні, немовлят та дітей, яких годують груддю, не встановлена для трансплантації нирки та трансплантації кісткового мозку (недостатньо клінічного досвіду).

Безпека препарату для дітей не встановлена для трансплантації серця, легенів, підшлункової залози, а також для міастенії (Myasthenia gravis), ревматоїдного артриту, вовчакового нефриту та виразкового коліту (недостатньо клінічного досвіду щодо трансплантації серця, легенів та підшлункової залози і відсутність клінічних даних щодо застосування при міастенії, ревматоїдному артриті, вовчаковому нефриті тавиразковому коліті).

 

Особливості застосування.

Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам з порушеннями функції печінки препарат варто призначати з особливою обережністю у зв'язку з потенційним зниженням метаболізму препарату і збільшенням концентрації такролімусу у крові.

У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю може виникнути необхідність у зменшенні дози для того, щоб підтримати мінімальний рівень препарату в рамках градацій, що рекомендуються. 

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки фармакокінетика такролімусу не змінюється залежно від функції нирок, корегування дози не потрібно. Однак у зв’язку з наявністю у такролімусу нефротоксичної дії рекомендується ретельно контролювати функцію нирок (у тому числі концентрацію креатиніну в сироватці крові, кліренс креатиніну та рівень діурезу).

Застосування людям літнього віку. Через те, що у пацієнтів літнього віку знижена ниркова та печінкова функція, а також функція імунної та інших систем, призначати препарат цій категорії пацієнтів слід з особливою старанністю та обережністю, регулярно проводячи моніторинг стану пацієнта. У пацієнтів літнього віку з ревматоїдним артритом лікування варто розпочинати з низьких доз (1,5 мг 1 раз на день).

Перехід з терапії циклоспорином. Супутнє застосування циклоспорину та прографу може збільшити період напіввиведення циклоспорину та підсилити токсичні ефекти. Тому необхідно дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів з циклоспорину на терапію прографом. Лікування прографом слід розпочинати після оцінки концентрацій циклоспорину у крові хворого та клінічного стану пацієнта. Приймання препарату слід відкласти при наявності підвищених рівнів циклоспорину у крові хворого. На практиці лікування прографом розпочиналось через 12-24 години після припинення прийому циклоспорину. Після переведення пацієнта необхідно продовжувати моніторинг рівнів циклоспорину у крові хворого у зв’язку з можливістю порушення у кліренсі циклоспорину.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня  концентрації препарату у нерозведеній крові.

Вибір дозування препарату має базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та перенесення препарату кожним пацієнтом індивідуально. З метою оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, які опубліковані в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхідно проводити з обережністю і на підставі знань та розуміння методу оцінки, що застосовувався.

У ранньому періоді після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу у нерозведеній крові. При пероральному застосуванні для визначення мінімальних рівнів препарату в крові необхідно отримати зразки крові через 12 годин після його приймання, безпосередньо до застосування наступної дози. Частота моніторингу рівня препарату у крові має залежати від клінічних потреб. Оскільки програф є препаратом з низьким рівнем кліренсу, корегування режиму дозування може зайняти кілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату у крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно 2 рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, та потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу у крові після зміни дозування препарату, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути на концентрації такролімусу у нерозведеній крові.

Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату у нерозведеній крові, важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні препарату у нерозведеній крові зазвичай коливались у межах 5-20 нг/мл після трансплантації печінки та 10-20 нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі, під час підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату в крові варіюють від 5 до 15 нг/мл.

У початковий посттрансплантаційний період слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень протеїнемії. При наявності клінічно значимих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

Недопустимо без обґрунтування  переводити пацієнтів з однієї лікарської форми такролімусу (стандартної або пролонгованої) на іншу. Безконтрольне або  ненавмисне переведення може призвести до появи побічних ефектів та до серйозних небажаних явищ аж до  відторгнення трансплантата. Пацієнта слід вести на одній з лікарських форм такролімусу з відповідним режимом дозування; будь-які зміни слід здійснювати тільки під контролем досвідчених трансплантологів.

При застосуванні ПРОГРАФа слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, що можуть викликати зниження (зміну) концентрації такролімусу у крові і вплинути на клінічний ефект ПРОГРАФа.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; з появою діареї потрібен ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, а також бути обережними при лікуванні такролімусом пацієнтів, які раніше одержували циклоспорин.

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося  про кардіоміопатії, траплялися рідко, але спостерігалися у пацієнтів, які приймали ПРОГРАФ, і тому можливі при лікуванні ПРОГРАФом. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була оборотна і спостерігалася при  концентраціях (С0) такролімусу в крові, що перевищують рекомендовані.  До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик і отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 і 9-12 місяців) необхідно проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози ПРОГРАФа або заміни препарату на інший імунодепресант.

Такролімус може викликати подовження інтервалу QT, при цьому порушень ритму серця типу «пірует» (двонаправлена веретеноподібна шлуночкова тахікардія) не спостерігалося. При лікуванні пацієнтів з діагностованим вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або підозрою на подібний стан слід бути особливо обережними.

У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих із вірусом Епштейна-Барр (EBV). При одночасному застосуванні препарату з антилімфоцитарними антитілами ризик ПТЛЗ підвищується. Також є відомості про підвищення ризику ПТЛЗ у пацієнтів з виявленим капсидним антигеном вірусу Епштейна-Барр (EBV-VCA). Тому перед призначенням ПРОГРАФа для цієї групи пацієнтів слід провести  серологічне дослідження на EBV-VCA. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна  EBV-ПЛР може зберігатися протягом місяців і сама по собі не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми.

Є повідомлення при виникнення синдрому оборотної задньої енцефалопатії на фоні терапії такролімусом. Якщо у пацієнта, який приймає такролімус, з`являються симптоми, характерні для синдрому зворотної задньої енцефалопатії: головний біль, психічні порушення, судоми та порушення з боку зору, необхідно провести  магнітно-резонансну томографію. При підтвердженні діагнозу необхідно проводити адекватний контроль артеріального тиску та судом, а також терміново припинити системне введення такролімусу. У випадку застосування вказаних заходів даний стан є повністю оборотним у більшості пацієнтів.

У пацієнтів, які приймають імуносупресивну терапію, включаючи ПРОГРАФ, підвищений ризик розвитку опортуністичних інфекцій (викликаних бактеріями, грибами, вірусами, найпростішими). Серед цих інфекцій відзначається нефропатія, асоційована з ВК-вірусом, а також асоційована з JC-вірусом прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Такі інфекції найчастіше пов`язані з глибоким пригніченням імунної системи і можуть призводити до тяжких або летальних наслідків, що необхідно брати до уваги при проведенні диференційного  діагнозу у пацієнтів з ознаками порушення функції нирок або неврологічними симптомами на фоні імуносупресивної терапії.

Імуносупресивна терапія підвищує ризик злоякісних новоутворень. Рекомендується обмежувати інсоляцію та ультрафіолетове опромінення, носити відповідний одяг, користуватися сонцезахисними засобами з високим фактором захисту.

Ризик розвитку вторинного раку невідомий.

Через те що ПРОГРАФ містить лактозу, слід бути особливо обережними при призначенні препарату пацієнтам з рідкими спадковими захворюваннями, пов'язаними з непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або глюкозо-галактозною мальабсорбцією.

Такролімус несумісний з полівінілхлоридом (PVC). Якщо вміст капсул необхідно вводити через назогастральний зонд, останній не повинен містити полівінілхлорид.

ПРОГРАФ не можна застосовувати як препарат першої лінії при трансплантації кісткового мозку між HLA-сумісними сибсами.

Пацієнтам з ревматоїдним артритом, вовчаковим нефритом, виразковим колітом цей препарат призначають тільки лікарі з досвідом лікування цих захворювань. Перед призначенням необхідно пояснити пацієнтові ризики, пов'язані з терапією, попередити про важливість тривалого курсу лікування, і так само переконатися у правильному розумінні пацієнтом отриманих інструкцій. Пацієнта варто також попередити про припинення прийому препарату і негайному звертанні до лікаря з появою будь-яких відхилень у стані його здоров'я.

При міастенії (Myasthenia gravis) безпека та ефективність ПРОГРАФа у випадку його застосування в якості монотерапії або у пацієнтів, які раніше не одержували кортикостероїди, не була підтверджена. (Клінічний досвід застосування препарату в якості монотерапії обмежений, дані про його застосування у пацієнтів, які раніше не одержували кортикостероїди, не отримані0.

При ревматоїдному артриті ПРОГРАФ варто розглядати тільки для пацієнтів, у яких, незважаючи на адекватну терапію нестероїдними протизапальними засобами та протиревматичними препаратами, зберігаються симптоми ревматоїдного артриту.

Безпека та ефективність ПРОГРАФа у пацієнтів з вовчаковим нефритом у гострій фазі при високій активності захворювання не встановлена.

При виразковому коліті наявність рефрактерності (кортикостероїд-резистентності або кортикостероїд-залежності) має підтверджуватися відповідно до діючих рекомендацій. 

При виразковому коліті безпека та ефективність ПРОГРАФа у якості підтримуючої терапії не встановлена.

У зв'язку з ризиком серцевої недостатності, аритмії, інфаркту міокарда, стенокардії, ураження міокарда при лікуванні інших захворювань також необхідно регулярно проводити електрокардіографічне дослідження, ехокардіографію, рентгенографію легенів тощо.

Оскільки у пацієнтів з вовчаковим нефритом більш висока ймовірність розвитку гіперліпідемії, артеріальної гіпертензії та інших факторів ризику ураження коронарних артерій, що асоціюються з системним червоним вовчаком, їх лікування має включати препарати, спрямовані на профілактику ураження коронарних артерій.

Через те, що можливий розвиток артеріальної гіпертензії, необхідно періодично контролювати артеріальний тиск.

Варто пам'ятати про ризик надмірного пригнічення імунітету з підвищенням чутливості до інфекцій, схильності до розвитку лімфом та інших злоякісних новоутворень. Пацієнтам з інфекціями препарат варто призначати з особливою обережністю, тому що може погіршитися перебіг інфекцій.

При лікуванні пацієнтів, хворих на ревматоїдний артрит, які одержують комбіновану терапію двома або більше нестероїдними протизапальними препаратами, слід дотримуватися особливої обережності, оскільки в подібних випадках часто спостерігається підвищення рівня сироваткового креатинину.

При лікуванні пацієнтів з вовчаковим нефритом особливу увагу варто приділяти нирковій функції. 

У зв'язку з ризиком гіперкаліємії необхідно часто контролювати концентрацію калію в крові. Важливо виключити одночасний прийом калійзберігаючих діуретиків (спиронолактон, калію канреонат, триамтерен) та надлишкове споживання калію.

У зв'язку з високою ймовірністю порушення функції підшлункової залози, наприклад, у вигляді гіперглікемії або глюкозурії, пацієнтів необхідно ретельно обстежувати і регулярно контролювати значення лабораторних тестів (біохімічний аналіз крові, рівень глюкози натще, амілаза сироватки крові, глюкоза в сечі і тощо). Важливо враховувати, що ризик розвитку порушень функції підшлункової залози вищий на початкових етапах терапії.

Пацієнти з міастенією (Myasthenia gravis), яким не робили тимектомію, до та після початку лікування препаратом мають періодично проходити обстеження на виявлення тимоми. Пацієнтам з тимомою необхідно проводитися відповідне лікування, наприклад тимектомію. Цій категорії пацієнтів препарат варто призначати тільки після ретельної оцінки переваг та ризиків лікування, тому що вплив препарату на тимому до кінця не вивчений.

У пацієнтів, які одержують препарат, може бути знижена підтримуюча доза кортикостероїдів. Необхідно приділяти особливу увагу виявленню небажаних реакцій кортикостероїдів.

У випадку розвитку реакції «трансплантат проти хазяїна», лікування рекомендується розпочинати якомога раніше. У пацієнтів, які одержують циклоспорин, необхідно визначитися з доцільністю продовження подальшої терапії цим препаратом. Якщо прийнято рішення про недоцільність подальшого прийому циклоспорину, то його варто негайно скасувати і замінити ПРОГРАФом.

Особливу увагу варто приділити профілактиці та боротьбі з інфекціями.

Біоеквівалентність такролімусу у формі гранул і такролімусу у формі капсул підтверджена не була. Тому у випадку переведення пацієнта з однієї лікарської форми на іншу або при одночасному застосуванні двох форм необхідно проводити моніторинг концентрації такролімусу у крові для виявлення розбіжностей абсорбції такролімусу. 

Взаємодія з їжею. Відзначено, що грейпфрутовий сік підвищує рівень такролімусу в крові за рахунок інгібування активності CYP3A4.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Такролімус може спричинити візуальні та неврологічні порушення. Пацієнтам, у яких розвились такі порушення, не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами. Цей вплив може підсилюватись при одночасному прийманні ПРОГРАФа з алкоголем.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Протипоказання для одночасного застосування.

Слід уникати введення живих атенуйованих вакцин (живі ліофілізовані послаблені протикореві вакцини, жива пероральна вакцина від поліомієліту та ін.) у зв’язку з можливістю розвитку відповідної інфекції.

Показано, що період напіввиведення циклоспорину підвищувався при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвиватися синергетичні/адитивні ефекти. Враховуючи ці причини, не рекомендується комбіноване застосування циклоспорину та такролімусу при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

Не рекомендується одночасне застосування такролімусу та бозентану через можливість зміни концентрації препаратів в крові (бозентан індукує цитохром Р450 3А), що потенцює небажані реакції.

Оскільки лікування такролімусом може супроводжуватись розвитком гіперкаліємії або може підсилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати:

-          надлишкового прийому калію,

-          застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, триамтерен або спіронолактон).

Фармакокінетичні взаємодії. Такролімус  значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р4503A4 ізоензимом (CYP3A4). Супутнє приймання лікарських або рослинних препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу, і таким чином зменшити або підвищити рівні такролімусу в крові.

Такролімус також чинить широкий та потужний вплив на CYP3A4 залежний метаболізм; таким чином, сумісне застосування такролімусу з препаратами, які метаболізуються CYP3A4 залежними шляхами, може вплинути на метаболізм цих препаратів (наприклад кортизон, тестостерон).

Такролімус  значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Слід врахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високоафінними до білків крові (наприклад нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

Фармакодинамічні взаємодії. Супутнє приймання такролімусу з препаратами, які мають нефротоксичні або нейротоксичні ефекти, може підвищити рівень токсичності (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза II роду), ванкоміцин, котримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір або ацикловір).

При одночасному прийомі такролімусу та эплеренону може підвищитися рівень калію в крові. З метою профілактики ускладнень необхідно регулярно визначати рівень калію в крові.

Інші взаємодії.

Під час застосування такролімусу ефективність вакцин зменшується (наприклад інактивована вакцина вірусу грипу НА та ін.).

Клінічно значущі взаємодії.

Наступні взаємодії такролімусу з препаратами супутньої терапії спостерігались при клінічних дослідженнях. Основний механізм взаємодії відомий. Препарати, позначені зірочкою, потребують змін дозування такролімусу практично у всіх пацієнтів. Інші препарати, наведені нижче, можуть вимагати корекції дозування в окремих випадках.

Нижченаведені препарати інгібують CYP3A4 та підвищують рівні такролімусу в крові:

–           кетоконазол*, флюконазол*, ітраконазол*, клотримазол, вориконазол*;

–           ніфедипін, нікардипін;

–           еритроміцин*, кларитроміцин, джозаміцин;

–           інгібітори ВІЛ протеаз;

–           даназол, етинілестрадіол;

–           омепразол;

–           антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем;

–           нефазодон.

Нижченаведені препарати індукують CYP3A4 та знижують рівні такролімусу в крові:

–           рифампіцин* (рифампін);

–           фенітоїн*;

–           фенобарбітал;

–           звіробій продірявлений.

Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові. Відзначено, що метилпреднізолон як підвищував, так і знижував рівні такролімусу в плазмі крові. Спостерігалось підсилення нефротоксичності після застосування будь-якого з нижчезазначених препаратів сумісно з такролімусом:

–           амфотерицин В;

–           ібупрофен.

Потенційні взаємодії.

Речовини, які інгібують систему цитохрому Р450 3А. На основі результатів досліджень in vitro такі речовини можна розглядати як потенційні інгібітори метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, поретидрон, квінідин, тамоксифен, (тріацетил)олеандоміцин та верапаміл.

Речовини, які індукують систему цитохрому Р450 3А. Карбамазепін, метамізол, ізоніазид індукують цитохром Р450 3А.

Інгібування такролімусом метаболізму, який опосередкований системою цитохрому   Р450 3А, інших речовин. Оскільки такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділити рішенню про заходи щодо попередження заходів вагітності.

У лужному середовищі такролімус не є стабільним.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус – це високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує  формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантату, знижують активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Абсорбція. Такролімус абсорбується зі шлунково-кишкового тракту; основним місцем абсорбції є  верхній відділ шлунково-кишкового тракту.

Концентрації (Сmах) такролімусу в крові досягають піку приблизно через 1-3 години. У деяких пацієнтів препарат невідривно абсорбується протягом тривалого періоду, досягаючи відносно рівного профілю абсорбції. Середнє значення  параметрів абсорбції наведено нижче.

Таблиця 1

 

Після перорального застосування (0,3 мг/кг/добу) препарату пацієнтам з трансплантатом печінки у більшості хворих рівноважні концентрації ПРОГРАФа досягалися протягом 3 днів.

У пацієнтів з трансплантатом печінки у стабільному стані біодоступність ПРОГРАФа знижувалась при пероральному застосуванні препарату після вживання їжі з помірним вмістом жирів. Було відзначено також зниження площі під фармакокінетичною кривою AUC (27 %), максимальної концентрації Сmaх (50 %) та збільшення tmaх (17 3%) у нерозведеній крові. При одночасному застосуванні препарату з їжею знижувалась швидкість та ступінь абсорбції ПРОГРАФу. Виділення жовчі не впливає на абсорбцію ПРОГРАФа.

Спостерігається сильна кореляція між AUC та мінімальними рівнями препарату у нерозведеній крові при досягненні рівноважного стану, у зв’язку з цим моніторинг мінімальних рівнів препарату у нерозведеній крові може допомогти адекватно оцінити системний вплив препарату.

Розподіл

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення нерозведена кров/плазмова концентрація становить близько 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв’язується (> 98,8 %) з білками, в основному із сироватковими альбуміном та a-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1 300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньому становить 47,6 л.

Такролімус – препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра  становили 4,1 л/годину та 6,7 л/годину відповідно. У дітей з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в   2 рази є вищим, ніж у дорослих хворих із трансплантатом печінки.

Період напіввиведення такролімусу є тривалим та змінним. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові становить приблизно         43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 години та 12,4 години відповідно порівняно з 15,6 годинами у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки.

Метаболізм

При використанні in vitro моделей виявлено 8 метаболітів, серед яких тільки один метаболіт має істотну імуносупресивну активність.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р4503А4 ізоензимом (CYP3A4).

Елімінація

Після перорального введення такролімусу, міченого 14С ізотопом, більшість радіоактивно-міченого препарату виводилося з фекаліями. Приблизно 2 % виводиться з сечею. Менше  1 % незміненого такролімусу було виявлено в сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

 Фармакокінетичні дані по окремих нозологіях

Міастенія (Myasthenia gravis)

Після перорального призначення 90 дорослим пацієнтам з міастенією капсул такролімусу 3 мг середня концентрація препарату у крові складала 4,19 нг/мл (від 0,65 нг/мл до 22,44 нг/мл) у період від 8 до 16 годин після застосування препарату. У двох пацієнтів середня концентрація препарату в крові перевищувала 10 нг/мл.

Ревматоїдний артрит

Після перорального призначення 12 дорослим пацієнтам з ревматоїдним артритом капсул такролімусу 3 мг спостерігалися наступні показники фармакокінетики

Показник біодоступності        

(Середнє ± S.D.)

При пероральному призначенні дорослим пацієнтам з ревматоїдним артритом капсул такролімус 1,5 або 3 мг відзначалося дозозалежне збільшення концентрації такролімусу в крові.

У ході клінічних досліджень 326 пацієнтів з ревматоїдним артритом виконувалося визначення концентрації препарату в крові, з яких тільки у 8-ми середня концентрація препарату в крові перевищувала 10 нг/мл у період 8-16 годин після перорального прийому такролімусу. У пацієнтів з високою концентрацією такролімусу в крові відзначалася тенденція до підвищення концентрації креатініну.

Вовчаковий нефрит

Після перорального призначення 25 дорослим пацієнтам з вовчаковим нефритом капсул такролімусу  3 мг  середня  концентрація  препарату в крові складала 4,35 нг/мл (1,70-7,30 нг/мл) у період 8-16 годин після прийому препарату.

Виразковий коліт

Після перорального призначення 8-ми дорослим пацієнтам з виразковим колітом капсул такролімусу у дозі 0,05 мг/кг, спостерігалися наступні показники фармакокінетики.

 

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: капсули 0,5 мг: капсули желатинові світло-жовтого кольору з написом «0,5 мг» та «(f)607», вміст – порошок білого кольору;

капсули 1 мг: капсули желатинові білого кольору з написом «1 мг» та «(f)617», вміст – порошок білого кольору;

капсули 5 мг: капсули желатинові сірувато-червоного кольору з написом «5 мг» та «(f)657», вміст – порошок білого кольору.

 

Термін придатності. 3 роки.

Після відкриття первинної упаковки (запаяного алюмінієвого пакета) – 1 рік.

 

Умови зберігання. Зберігати в сухому, недоступному для дітей місці в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

 

Упаковка. По 10 капсул у блістері, по 5 блістерів в алюмінієвому пакеті та в картонній коробці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Астеллас Ірланд Ко., Лтд, Ірландія.

Заявник. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди.

 

Місцезнаходження.

Астеллас Ірланд Ко., Лтд: Кіллоргін,Округ Керрі, Ірландія

(Astellas Ireland Co., Ltd.: Killorglin, Co.Kerry, Ireland).

Астеллас Фарма Юроп Б.В.: Елізабетгоф, 19, 2353 ЕВ Лайдердорп, Нідерланди

(Astellas Pharma Europe  B. V.: Elisabethhof, 19, 2353 EW Leiderdorp, the Netherlands).