Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Астеллас Ірландія Ко., Лтд., Ірландія

Міжнародна непатентована назва: Tacrolimus

АТ код: L04AA05

Форма випуску: Концентрат для приготування розчину для внутрішньовенного введення, 5 мг/мл по 1 мл в ампулах № 10

Діючі речовини: 1 мл розчину містить 5 мг такролімусу

Допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована; етанол безводний

Фармакотерапевтична група: Імунодепресивні засоби (імуносупресори)

Показання: Профілактика та лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирок та серця.
Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до інших режимів імуносупресивної терапії.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4994/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ПРОГРАФ

(PROGRAF®)

 

Склад:

діюча речовина: такролімус;

1 мл розчину  містить 5 мг такролімусу;

допоміжні речовини: олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована; етанол безводний.

 

Лікарська форма. Концентрат для приготування розчину для внутрішньовенного введення.

 

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04A A05.

 

Клінічні характеристики.

 

Показання.

Профілактика та лікування відторгнення алотрансплантата печінки, нирок та серця.

Лікування відторгнення алотрансплантата, резистентного до інших режимів імуносупресивної терапії.

 

Протипоказання. Відома гіперчутливість до такролімусу або до інших макролідів.

Відома гіперчутливість до олії рицинової, гідрогенізованої поліоксіетиленом, або структурно зв`язаних компонентів.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування препаратом ПРОГРАФ потребує ретельного моніторингу, який проводиться  висококваліфікованим  персоналом та за допомогою відповідного обладнання. Призначати даний лікарський засіб та вносити зміни в імуносупресивну терапію можуть тільки лікарі, які мають досвід у проведенні імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.  

Препарат вводиться парентерально в тому випадку, коли стан пацієнта не дозволяє приймати йому капсули. Як тільки клінічний стан пацієнта покращиться, його переводять на пероральний прийом препарату у вигляді ПРОГРАФ капсул.

Тривалість внутрішньовенної терапії не має перевищувати 7 діб.

Після переведення пацієнта з парентерального на пероральний прийом у вигляді капсул такролімусу слід мати на увазі, що у практиці спостерігалися помилки у застосуванні препаратів такролімусу. Випадкове, ненавмисне або неконтрольоване переведення пацієнта з однієї пероральної лікарської форми такролімусу (стандартної або пролонгованої дії)  на іншу є небезпечною. Це може спричинити відторгнення трансплантанта або збільшення випадків побічних ефектів, включаючи випадки недостатньої або надмірної імуносупресії у зв`язку з  відповідними клінічними відмінностями системної експозиції до такролімусу. Пацієнту необхідно призначати такролімус у вигляді однієї лікарської форми з відповідним режимом щоденного дозування, зміни лікарської форми або режиму можуть мати місце лише за умови ретельного огляду спеціалістом-трансплантологом. Для наступного переходу на будь-які інші альтернативні лікарські форми необхідно провести моніторинг лікарського препарату та здійснити корегування дози щоб дотриматися системної експозиції до такролімусу.

Загальна інформація

Рекомендовані дози на початковій стадії лікування представлені нижче в якості рекомендацій. Дозування лікарського прапарату ПРОГРАФ має базуватися головним чином на клінічній оцінці ризику відторгнення та індивідуальній переносимості препарату у кожного пацієнта, а також на даних моніторингу концентрації такролімусу в крові (див. інформацію у розділі «Особливості застосування»: Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня  концентрації препарату у нерозведеній крові).

При появі клінічних показників відторгнення варто розглянути можливість корекції режиму імуносупресивної терапії.

ПРОГРАФ слід застосовувати внутрішньовенно або перорально. Загалом дозування можна розпочинати перорально, при необхідності - шляхом вживання вмісту капсули, розчиненої у воді, через назогастральну трубу.

ПРОГРАФ, як правило, застосовцють у комплексі з іншими імуносупресивними препаратами  на початковому постопераційному етапі. Дозування лікарського препарату ПРОГРАФ може відрізнятися залежно від обраного імуносупресивного режиму.

програф концентрат для приготування розчину для внутрішньовенного введення застосовують лише внутрішньовенно. Не вводити препарат нерозведеним. Перед застосуванням його необхідно розвести 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду у скляних, поліетиленових або поліпропіленових посудинах. Слід використовувати лише прозорі та безбарвні розчини.

Не рекомендується струминне введення препарату.   

Концентрація розчину для інфузій повинна варіюватись у межах 0,004-0,1 мг/мл. Загальний об’єм інфузії за 24 години має коливатися у межах 20-500 мл.

Невикористаний концентрат для інфузії у відкритій ампулі або невикористаний відновлений розчин необхідно одразу ж викинути для того, щоб уникнути його забруднення  (контамінації).

Трансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантата – дорослі.

Застосування препарату слід розпочинати приблизно через 12 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули), проводять внутрішньовенну терапію, починаючи з дозування 0,01-0,05 мг/кг/добу,  вводячи ліки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Профілактика відторгнення трансплантата – діти.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули), проводять внутрішньовенну терапію, починаючи з дозування 0,05 мг/кг/добу у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії доза прографу, як правило, знижується. У деяких випадках можна відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, застосовуючи програф як монотерапію. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз прографа, разом із додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози прографа.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються такіж самі початкові дози, як і при профілактиці імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ див. інформацію у розділі «Особливості застосування»: Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином. 

Трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата – дорослі.

Терапію препаратом слід розпочинати протягом 24 години після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули),  внутрішньовенну терапію необхідно розпочинати з дози 0,05-0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Профілактика відторгнення трансплантата – діти.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули),  внутрішньовенну терапію необхідно розпочинати з дози 0,075-0,1 мг/кг/добу, вводячи препарат у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дози прографа знижуються. У деяких випадках можна відмінити препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф як базовий компонент подвійної терапії. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба у корекції дози препарату.

Лікування реакції відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідне застосування більш високих доз прографа, разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може бути необхідним зниження дози прографа.

При переведенні пацієнтів на терапію ПРОГРАФом рекомендуються такіж самі початкові дози, як і при профілактиці імуносупресії. При переведенні пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ див. інформацію у розділі «Особливості застосування»: Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином. 

Трансплантація серця

Профілактика відторгнення трансплантата – дорослі.

ПРОГРАФ слід застосовувати разом з індукцією антитілами (з урахуванням відкладеного початку терапії ПРОГРАФом). Після індукції антитілами прийом препарату слід розпочинати протягом 5 діб після завершення операції, як тільки стабілізується клінічний стан хворого. Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо (ПРОГРАФ капсули), необхідно провести внутрішньовенну терапію, починаючи з дози 0,01-0,02 мг/кг/добу,  вводячи ліки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин.

Профілактика відторгнення трансплантата – діти.

Після трансплантації серця у дітей первинну імуносупресію ПРОГРАФом можна проводити як разом з індукцією антитілами, так і самостійно.

У випадках, коли індукція антитілами не проводиться, ПРОГРАФ слід вводити внутрішньовенно у початковій дозі 0,03-0,05 мг/кг/добу,  вводячи ліки у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 24 годин до досягнення концентрації  такролімусу у нерозведеній крові 15-25 нг/мл. При першій же клінічній можливості необхідно перевести пацієнта на пероральний прийом препарату (ПРОГРАФ капсули) у початковій дозі 0,30 мг/кг/добу, яка призначається через       8-12 годин після закінчення внутрішньовенної інфузії.

Підтримуюча терапія – дорослі та діти.

Під час підтримуючої терапії дози прографа знижуються. Покращання стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, тому виникає потреба у корекції дози препарату.

Лікування відторгнення – дорослі та діти.

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз прографа разом з додатковою кортикостероїдною терапією та короткими курсами введення моно/поліклональних антитіл.

При переведенні дорослих пацієнтів на пероральну терапію ПРОГРАФом (капсули) початкову дозу препарату 0,15 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, вранці та ввечері).

При переведенні дітей на пероральну терапію ПРОГРАФом (капсули) початкову дозу препарату 0,2-0,3 мг/кг/добу слід розподілити на два прийоми (наприклад, вранці та ввечері).

Інформація щодо переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ викладена у розділі «Особливості застосування»: Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів. Перехід з терапії циклоспорином. 

 

Побічні реакції.

У зв'язку з особливостями перебігу основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, що застосовуються одночасно після трансплантації, профіль небажаних явищ імунодепресантів точно встановити складно.

Багато з небажаних явищ, наведених нижче, оборотні і/або зменшуються при зниженні дози. У рамках кожної групи небажані явища наведені у порядку зменшення ускладнень. Небажані явища, класифіковані за органами і системами, наведені нижче за частотою виявлення: дуже часто (> 1/10), часто (від >  1/100 до < 1/10), нечасто (від > 1/1000 до < 1/100), рідко (від             > 1/10000 до < 1/10000), дуже рідко (< 1/10000), невідомо (для встановлення частоти яких даних недостатньо).

Судинна система:

дуже часто: артеріальна гіпертензія;

часто: геморагії, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія;

нечасто: інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.

Серце:

часто: ішемічні коронарні розлади, тахікардія;

нечасто: шлуночкові аритмії і зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, аномальні показники ЕКГ, порушення ритму і частоти серцевих скорочень та пульсу;

рідко: перикардіальний випіт;

дуже рідко: аномальні показники ехокардіограми.

Шлунково-кишкові розлади:

дуже часто: діарея, нудота;

часто: запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки і перфорації, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразка слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишковий і абдомінальний біль, диспепсія, запори, метеоризм, відчуття здуття і розпирання у животі, рідкі випорожнення, симптоми порушень з боку шлунково-кишкового тракту;

нечасто: паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка;

рідко: часткова непрохідність (субілеус), панкреатичні псевдокісти.

Гепатобіліарна система:

часто: підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, жовчокам'яна хвороба і жовтяниця, ураження клітин печінки і гепатит, холангіт;

рідко: тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен;

дуже рідкі: печінкова недостатність, стеноз жовчних протоків.

Кров і лімфатична система:

часто: анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, відхилення у показниках кількості еритроцитів;

нечасто: коагулопатії, відхилення у показниках коагулограми, панцитопенія, нейтропенія;

рідко: тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія;

невідомо: істинна аплазія еритроцитів.

Сечовивідна система:

дуже часті: порушення ниркової функції;

часто: ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура та уретри;

нечасто: анурія, гемолітичний уремічний синдром;

дуже рідко: нефропатія, геморагічний цистит.

Метаболізм і харчування:

дуже часто: гіперглікемія, цукровий діабет, гіперкаліємія;

часто: гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні порушення;

нечасто: зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

Кістково-м'язова система і сполучна тканина:

часто: артралгія, м'язові судоми, біль у кінцівках, біль у спині;

нечасто: розлади з боку суглобів.

Нервова система:

дуже часто: тремор, головний біль;

часто: судорожний синдром різного генезу, порушення свідомості, парестезії і дизестезії, периферичні нейропатії, запаморочення, порушення писання, розлади нервової системи;

нечасто: кома, крововиливи у мозок і порушення мозкового кровообігу, параліч і парез, енцефалопатія, порушення мовлення і артикуляції, амнезія;

рідко: підвищення м'язового тонусу;

дуже рідко: міастенія.

Дихальна система і середостіння:

часто: задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральний випіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, риніт;

нечасто: дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма;

рідко: гострий респіраторний дистрес-синдром.

Шкіра і підшкірна клітковина:

часто: свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз;

нечасто: дерматит, фотосенсибілізація;

рідко: токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла);

дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона.

Загальні розлади та ускладнення:

часто: астенія, гарячкові стани, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня лужної фосфатази в крові, збільшення маси тіла, порушення терморегуляції;

нечасті: поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприймання температури навколишнього середовища, відчуття здавлювання у грудях, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла;

рідко: спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття стиснення у грудній клітці, ускладнення руху, виразка у місці введення препарату;

дуже рідко: збільшення маси жирової тканини.

Доброякісні, злоякісні і неідентифіковані новоутворення:

пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію, мають більш високий ризик утворення злоякісних пухлин; при застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, так і злоякісних новоутворень, у тому числі вірус Епштейн-Барр (EBV) – асоційованих  лімфопроліферативних захворювань і раку шкіри. 

Імунна система (алергічні реакції):

у пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися алергічні та анафілактичні реакції (викладено у розділі «Особливості застосування»).

Імунна система (інфекції та інвазії):

на фоні терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик локальних і генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися перебіг раніше діагностованих інфекційних захворювань.

Випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також  прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом, спостерігалися на фоні імуносупресивної терапії, включаючи терапію Прографом.

Ендокринна система:

рідко: гірсутизм.

Органи зору:

часто: нечіткість зору, фотофобія, хвороби очей;

нечасто: катаракта;

рідко: сліпота.

Органа слуху і рівноваги:

часто: шум у вухах;

нечасто: зниження слуху;

рідко: нейросенсорна глухота;

дуже рідко: порушення слуху.

Травми, отруєння, ускладнення процедур:

часто: первинна дисфункція трансплантата.

Репродуктивна система і молочні залози:

нечасто: дисменорея і маткова кровотеча.

Психічна сфера:

дуже часто: безсоння;

часто: тривожність, сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, нічні кошмари, галюцинації, розлади пам`яті;

нечасто: психотичні розлади.

 

Передозування. Клінічний досвід лікування передозування обмежений. Відзначено кілька випадків випадкового передозування препарату, при цьому спостерігалися такі симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювання, інфекції, кропив’янка, летаргія, збільшення рівня азоту сечовини крові та підвищення сироваткових концентрацій креатиніну, збільшення рівнів аланінамінотрансферази.

Специфічний антидот для ПРОГРАФа – відсутній. Якщо розвинулось передозування, необхідно прийняти стандартні засоби підтримки та провести симптоматичне лікування.

У зв’язку з високою молекулярною масою, поганою розчинністю у воді та зв’язуванням з еритроцитами і значною мірою з білками плазми крові очікується, що при передозуванні такролімусу діаліз не буде ефективним. У окремих хворих з дуже високими рівнями препарату у плазмі крові, гемофільтрація та діафільтрація виявились ефективними, знижуючи токсичні концентрації препарату. У випадках розвитку інтоксикації після перорального застосування препарату може допомогти промивання шлунка та/або застосування адсорбентів (таких як активоване вугілля).

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Результати доклінічних досліджень і досліджень, проведених на людях, показують, що препарат може проникати через плаценту. Є повідомлення про передчасні пологи (< 37 тижнів), а також випадки гіперкаліємії, що спонтанно зникли, у немовлят (8 із 111-ти (7,2 %) немовлят). Через те що безпека застосування такролімусу вагітним жінкам не встановлена достатньою мірою, не слід призначати цей препарат вагітним жінкам, за винятком випадків, коли отримана користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плода. З метою виявлення потенційних небажаних реакцій такролімусу рекомендується контролювати стан немовлят, матері яких під час вагітності приймали такролімус (зокрема -  звернути увагу на ниркову функцію).

Період годування груддю.

Згідно з клінічним досвідом, такролімус проникає у грудне молоко. Через те що виключити несприятливий вплив такролімусу на немовля неможливо, жінкам, які приймають ПРОГРАФ, слід утриматися від годування груддю.

 

Діти. Для досягнення подібних рівнів препарату в крові  дітям, як правило, потрібні дози в    1,5 - 2 рази вищі, ніж дорослим.

 

Особливості застосування.

Коригування дози препарату в особливих популяціях пацієнтів.

Пацієнти з печінковою недостатністю. Пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю може бути потрібно зменшення дози для того, щоб підтримати мінімальний рівень препарату у рамках градацій, що рекомендуються. 

Пацієнти з нирковою недостатністю. Оскільки фармакокінетика такролімусу не змінюється залежно від функції нирок, коригування дози не потрібне. Однак у зв’язку з наявністю у такролімусу нефротоксичної дії рекомендується ретельно контролювати функцію нирок (у тому числі концентрацію креатиніну в сироватці крові, кліренс креатиніну та рівень діурезу).

Пацієнти літнього віку.  На даний час відсутні дані щодо необхідності коригування дози для пацієнтів літнього віку.

Перехід з терапії циклоспорином. Супутнє застосування циклоспорину та прографа може збільшити період напіввиведення циклоспорину та посилити токсичні ефекти. Тому необхідно дотримуватись обережності при переведенні пацієнтів з циклоспорину на терапію прографом. Лікування прографом слід розпочинати після оцінки концентрацій циклоспорину в крові хворого та клінічного стану пацієнта. Застосування препарату слід відкласти у разы наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові хворого. На практиці лікування прографом розпочиналося через 12-24 години після припинення прийому циклоспорину. Після переведення пацієнта необхідно продовжувати моніторинг рівнів циклоспорину у крові хворого у зв’язку з можливістю порушення у кліренсі циклоспорину.

Рекомендації щодо досягнення необхідного рівня  концентрації препарату у нерозведеній крові.

Вибір дози препарату має базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та переносимості препарату кожним пацієнтом індивідуально. З метою оптимізації дозування препарату використовується визначення концентрації такролімусу у нерозведеній крові за допомогою імунних методів, включаючи напівавтоматичний імуноферментний аналіз на мікрочастинках (МІФА). Порівняння даних щодо концентрації такролімусу в крові, які опубліковані в літературі, з індивідуальними клінічними показниками необхідно проводити з обережністю і на підставі знань та розуміння методу оцінки, що застосовувався.

У ранньому періоді після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в нерозведеній крові. Частота моніторингу рівня препарату в крові має залежати від клінічних потреб. Оскільки програф є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти кілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно два рази на тиждень протягом раннього посттрансплантаційного періоду, і потім періодично під час підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни імуносупресивного режиму або після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути на концентрації такролімусу в нерозведеній крові.

Результати аналізу клінічних випробувань дають змогу припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальні рівні такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг/мл. Інтерпретуючи дані щодо концентрації препарату у нерозведеній крові важливо оцінювати клінічний стан пацієнта.

У клінічній практиці протягом раннього періоду після проведення трансплантації мінімальні рівні препарату в нерозведеній крові зазвичай коливалися в межах 5-20 нг/мл після трансплантації печінки та 10 - 20 нг/мл після трансплантації нирки і серця. Надалі, під час підтримуючої терапії після трансплантації печінки, нирки і серця концентрації препарату у крові варіюють від 5 до 15 нг/мл.

У початковий посттрансплантаційний період слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натще, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень протеїнемії. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

При застосуванні ПРОГРАФа слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, що можуть спричинитит зниження (зміну) концентрації такролімусу в крові і вплинути на клінічний ефект ПРОГРАФа.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно змінюватися; з появою діареї потрібен ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину і такролімусу, а також бути обережними при лікуванні такролімусом пацієнтів, які раніше одержували циклоспорин.

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося  про кардіоміопатії, траплялися рідко, але спостерігалися у пацієнтів, які приймали ПРОГРАФ, і тому можливі при лікуванні ПРОГРАФом. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була оборотна і спостерігалася при первинній імуносупресії у дітей при  концентраціях (С0) такролімусу в крові, що перевищують рекомендовані.  До інших факторів, що підвищують ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик і отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 і 9-12 місяців) необхідно проводити ехокардіографічний та ЕКГ-контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози ПРОГРАФа або заміни препарату на інший імунодепресант.

Такролімус може викликати подовження інтервалу QT, при цьому порушень ритму серця типу «пірует» (двонаправлена веретеноподібна шлуночкова тахікардія) не спостерігалося. При лікуванні пацієнтів з діагностованим вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або підозрою на подібний стан слід бути особливо обережними.

У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (вірусу Епштейна-Барра (EBV-VCA)), асоційованих із вірусом Епштейна-Барра (EBV). При одночасному застосуванні препарату з антилімфоцитарними антитілами ризик ПТЛЗ підвищується. У дітей молодше 2 років з негативним результатом тесту на капсидний агент вірусу Епштейна-Барра (EBV-VCA) відзначається підвищений ризик до ПТЛЗ. Тому перед призначенням ПРОГРАФа для цієї групи пацієнтів слід провести  серологічне дослідження на EBV-VCA. У процесі лікування рекомендується проводити ретельний моніторинг EBV за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Позитивна  EBV-ПЛР може зберігатися протягом місяців і сама по собі не є свідченням ПТЛЗ або лімфоми.

Є повідомлення при виникнення синдрому зворотної задньої енцефалопатії на фоні терапії такролімусом. Якщо у пацієнта, який приймає такролімус, з`являються симптоми, характерні для синдрому зворотної задньої енцефалопатії: головний біль, психічні порушення, судоми та порушення з боку зору, необхідно провести  магнітно-резонансну томографію. При підтвердженні діагнозу необхідно проводити адекватний контроль артеріального тиску та судом, а також терміново припинити системне введення такролімусу. У випадку застосування вказаних заходів даний стан повністю оборотний у більшості пацієнтів.

У пацієнтів, які приймають імуносупресивну терапію, включаючи ПРОГРАФ, підвищений ризик до опортуністичних інфекцій (спричинених бактеріями, грибами, вірусами, найпростішими). Серед цих інфекцій відзначається нефропатія, асоційована з ВК-вірусом, а також асоційована з JC-вірусом прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ).

Такі інфекції найчастіше пов`язані з глибоким пригніченням імунної системи і можуть призводити до тяжких або летальних наслідків, що необхідно брати до уваги при проведенні диференційного  діагнозу у пацієнтів з ознаками порушення функції нирок або неврологічними симптомами на фоні імуносупресивної терапії.

Імуносупресивна терапія підвищує ризик злоякісних новоутворень. Рекомендується обмежувати інсоляцію та ультрафіолетове опромінення, носити відповідний одяг, користуватися сонцезахисними засобами з високим фактором захисту.

Ризик розвитку вторинного раку невідомий.

Випадки істинної аплазії еритроцитів спостерігалися у незначної кількості пацієнтів, яких лікували за допомогою такролімусу. У всіх пацієнтів спостерігалися наступні фактори ризику: супутні захворювання, інфекція парвовірусом В19 та комбінована терапія.

ПРОГРАФ, концентрат для приготування розчину для внутрішньовенного введення 5 мг/мл, містить поліоксиетильовану гідрогенізовану олію рицинову, яка, як зазначено, може спричинити анафілактичну реакцію. Ризик розвитку анафілактичної реакції може бути зменшений, якщо вводити відновлений концентрат ПРОГРАФа з низькою швидкістю або завчасно ввести антигістамінний препарат.

При випадковому введенні в артерію або периваскулярно відновлений концентрат  ПРОГРАФа для внутрішньовенних ін`єкцій може спричинити подразнення у місці введення.

Взаємодія з їжею. Відзначено, що грейпфрутовий сік підвищує рівень такролімусу в крові за рахунок інгібування активності CYP3A4. Під час лікування не слід вживати алкогольні напої.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Такролімус може спричинити візуальні та неврологічні порушення. Пацієнтам, у яких розвилися такі порушення, не слід керувати автомобілем або працювати з механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фармакокінетичні взаємодії. Такролімус  значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом CYP3A4. Супутнє застосування лікарських або рослинних препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу, і таким чином зменшити або підвищити рівні такролімусу в крові.

Такролімус також чинить широкий та потужний вплив на CYP3A4 залежний метаболізм; таким чином, сумісне застосування такролімусу з препаратами, які метаболізуються CYP3A4 залежними шляхами, може вплинути на метаболізм цих препаратів (наприклад, кортизон, тестостерон).

Такролімус  значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Слід врахувати можливі взаємодії з іншими препаратами, які є високо афінними до білків крові (наприклад, нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

Фармакодинамічні взаємодії. Супутнє застосування такролімусу з препаратами, які мають нефротоксичні або нейротоксичні ефекти, може підвищити рівень токсичності (наприклад, аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза II роду), ванкоміцин, ко-тримоксазол, нестероїдні протизапальні засоби, ганцикловір або ацикловір).

Оскільки лікування такролімусом може супроводжуватись розвитком гіперкаліємії або може посилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати:

–           надлишкового прийому калію,

–           застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад, амілорид, тріамтерен або спіронолактон).

Інші взаємодії.

Під час застосування такролімусу ефективність вакцин зменшується, тому не слід вводити живі атенуйовані вакцини.

Клінічно значущі взаємодії.

Наступні взаємодії такролімусу з препаратами супутньої терапії спостерігалися при клінічних дослідженнях. Основний механізм взаємодії відомий. Препарати, позначені зірочкою, потребують змін дози такролімусу практично у всіх пацієнтів. Інші препарати, наведені нижче, можуть вимагати корекції дози в окремих випадках.

Нижченаведені препарати інгібують CYP3A4 та підвищують рівні такролімусу в крові:

–           кетоконазол*, флюконазол*, ітраконазол*, клотримазол, вориконазол*;

–           ніфедипін, нікардипін;

–           еритроміцин*, кларитроміцин, джозаміцин;

–           інгібітори ВІЛ протеаз;

–           даназол, етинілестрадіол;

–           омепразол;

–           антагоністи кальцієвих каналів, такі як дилтіазем;

–           нефазодон.

Нижченаведені препарати індукують CYP3A4 та знижують рівні такролімусу в крові:

–           рифампіцин* (рифампін);

–           фенітоїн*;

–           фенобарбітал;

–           звіробій продірявлений.

Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові. Відзначено, що метилпреднізолон як підвищував, так і знижував рівні такролімусу у плазмі крові. Спостерігалось посилення нефротоксичності після застосування будь-якого з нижчезазначених препаратів сумісно з такролімусом:

–           амфотерицин В;

–           ібупрофен.

Показано, що період напіввиведення циклоспорину підвищувався при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвиватися синергетичні/адитивні ефекти. Враховуючи ці причини, не рекомендується комбіноване застосування циклоспорину та такролімусу при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

Потенційні взаємодії.

Речовини, які інгібують систему цитохрому CYP3A4. На основі результатів досліджень in vitro такі речовини можна розглядати як потенційні інгібітори метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоїн, міконазол, мідазолам, нілвадипін, поретидрон, квінідин, тамоксифен, (триацетил) олеандоміцин та верапаміл.

Речовини, які індукують систему цитохрому CYP3A4. Карбамазепін, метамізол та ізоніазид індукують цитохром Р450 3А.

Інгібування такролімусом метаболізму, який опосередкований системою цитохрому CYP3A4, інших речовин. Оскільки такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділити рішенню про заходи щодо попередження вагітності.

У лужному середовищі такролімус не є стабільним. Слід уникати застосування ПРОГРАФа, концентрату для приготування розчину для внутрішньовенного введення, з іншими лікарськими засобами, які істотно підлужнюють розчин (наприклад, ацикловір та гацикловір).

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

На молекулярному рівні ефекти такролімусу зумовлюються зв’язуванням з цитозольним білком (FKBP12), який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FKBP12-такролімус специфічно та конкурентно зв’язується з кальциневрином та інгібує його, що призводить до кальційзалежного інгібування Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, таким чином запобігає транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус являє собою високоактивний імуносупресивний препарат, який пригнічує  формування цитотоксичних лімфоцитів, які в основному відповідають за відторгнення трансплантата,    знижують   активацію   Т-клітин,  залежну   від  Т-хелперів   проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 та g-інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика.

Розподіл

Характер розподілу такролімусу після внутрішньовенного введення можна описати як двофазовий.

У системному кровотоці такролімус значною мірою зв’язується з еритроцитами. Співвідношення розподілу у нерозведеній крові/плазмових концентрацій становить приблизно 20:1. У плазмі крові препарат значною мірою зв’язується (> 98,8 %) з білками, в основному із сироватковими альбуміном та a-1-кислим глікопротеїном.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Рівноважний об’єм розподілу на основі плазмових концентрацій становить приблизно 1 300 л (здорові добровольці). Відповідний показник на основі нерозведеної крові в середньому становить 47,6 л.

Такролімус – препарат з низьким рівнем кліренсу. У здорових добровольців середнє значення загального кліренсу, який оцінюється за концентраціями препарату в нерозведеній крові, становить 2,25 л/годину. У дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки та нирок значення цього параметра  становить 4,1 л/годину та 6,7 л/годину відповідно. У дорослих з трансплантатом печінки значення загального кліренсу приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих хворих з трансплантатом печінки.

Період напіввиведення такролімусу є тривалим. У здорових добровольців середнє значення періоду напіввиведення з нерозведеної крові становить приблизно 43 години. У дорослих пацієнтів та дітей з трансплантатом печінки період напіввиведення в середньому становить 11,7 години та 12,4 години відповідно порівняно з 15,6 години у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирок.

Метаболізм

При використанні in vitro моделей виявлено 8 метаболітів, серед яких лише один метаболіт має істотну імуносупресивну активність.

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом CYP3A4.

Елімінація

Після введення такролімусу, позначеного 14С ізотопом, більшість радіоактивно позначеного препарату виводилось з фекаліями. Приблизно 2 % виводиться з сечею. Менше 1 % незміненого такролімусу було виявлено у сечі та фекаліях, що вказує на те, що такролімус практично повністю метаболізується до елімінації. Основним шляхом елімінації є жовч.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин.

 

Несумісність. Такролімус абсорбується полівінілхлоридною пластмасою. Трубки, шприци та інше обладнання, яке використовується для приготування та введення ПРОГРАФа, концентрату для приготування розчину для внутрішньовенних ін`єкцій, який містить 5 мг/мл, не повинні містити полівінілхлорид.

(викладено в розділі «Особливості застосування»).

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розведення розчин зберігають при температурі від 2 до 8 °С протягом 24 годин в скляних, поліетиленових або поліпропіленових посудинах.

 

Упаковка. По 1 мл в ампулі номінальною ємністю 2 мл з безбарвного прозорого скла (USP тип 1) з кільцем та крапкою. По 10 ампул у пластиковій чарунковій упаковці. По одній упаковці в картонній пачці. 

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Астеллас Ірланд Ко., Лтд, Ірландія (Astellas Ireland Co., Ltd., Ireland).

 

Заявник. Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нідерланди (Astellas Pharma Europe  B. V., the Netherlands).

 

Місцезнаходження. Астеллас Ірланд Ко., Лтд: Кіллорглін, округ Керрі, Ірландія.

Астеллас Фарма Юроп Б. В.: Елізабетгоф, 19, 2353 ЕВ Лайдердорп, Нідерланди.