МЕЛІТОР®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Лабораторії Серв'є Індастрі/Серв'є (Ірландія) Індастріс Лтд, Франція/Ірландія

Міжнародна непатентована назва: Agomelatine

АТ код: N06AX22

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 мг у блістерах № 14 (14х1), № 28 (14х2), № 56 (14х4) у коробці з картону

Діючі речовини: 1 таблетка містить: агомелатину 25 мг

Допоміжні речовини: лактоза, моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон, натрію крохмаль-гліколят (тип А), кислота стеаринова, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (E 172), гліцерин, макрогол 6000, титану діоксид (E 171).

Фармакотерапевтична група: Антидепресанти

Показання: Лікування великих депресивних епізодів у дорослих.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4972/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

МЕЛІТОР®

(MELITOR®)

 

Склад:

діюча речовина: 1 таблетка містить агомелатину 25 мг;

допомiжнi речовини: лактоза, моногідрат, крохмаль кукурудзяний, повідон, натрію крохмаль-гліколят (тип А), кислота стеаринова, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний, гіпромелоза, заліза оксид жовтий (E 172), гліцерин, макрогол 6000, титану діоксид (E 171).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група.

Антидепресанти. Код ATC N06A X22.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Лікування великих депресивних епізодів у дорослих.

 

Протипоказання.

-        Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

-        Порушення функції печінки (цироз печінки та або активна фаза захворювання печінки) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

-        Застосування у комбінації з високоактивними CYP1A2 інгібіторами (ципрофлоксацин, флувоксамін) (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

 

Спосіб застосування та дози.

Препарат призначений для перорального застосування у дорослих.

Застосовувати незалежно від приймання їжі або під час їди.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою.

Рекомендована доза становить 1 таблетку 25 мг 1 раз на добу, перед сном. Через 2 тижні після початку терапії, при необхідності покращання клінічного стану, дозу можна підвищити до 50 мг (2 таблетки препарату Мелітор®) одноразово перед сном.

Усім пацієнтам необхідно проводити тести, які відображають функцію печінки: при ініціації лікування та потім періодично приблизно через 3 тижні, 6 тижнів (кінець активної фази), через 12 тижнів та 24 тижні (кінець фази підтримуючої терапії) та у подальшому, коли це є клінічно необхідним (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнтам з депресією слід лікуватися упродовж необхідного періоду, але не менше 6 місяців, для досягнення впевненості, що симптоми депресії зникли.

При раптовому припиненні лікування агомелатином синдрому відміни не спостерігається.

 

Побічні реакції.

Клінічні дослідження препарату Мелітор® (агомелатин) за участю більш ніж 3900 пацієнтів з депресією показали, що побічні явища зазвичай виникали під час перших 2 тижнів лікування та були слабко або помірно виражені.

Найчастішими побічними явищами були нудота та запаморочення. Зазначені побічні явища зазвичай мали тимчасовий характер і, як правило, не вимагали припинення лікування.

Пацієнти з депресією мають симптоми, притаманні захворюванню. Саме тому іноді важко встановити, які ознаки є симптомами захворювання, а які пов’язані із застосуванням препарату Мелітор®.

Побічні реакції наведені нижче з використанням наступних критеріїв: дуже часті (> 1/10); часті (> 1/100, < 1/10); нечасті (> 1/1000, < 1/100); рідкісні (> 1/10000, < 1/1000); дуже рідкісні (< 1/10000), частота невідома (не може бути оцінена на основі доступних даних). Частота не була скоригована для плацебо.

З боку нервової системи

Часті: головний біль, запаморочення, сонливість, безсоння, мігрень.

Нечасті: парестезія.

З боку психіки

Часті: тривога.

Нечасті: ажитація та пов’язані з нею симптоми* (такі як дратівливість та неспокій), агресивність*, жахливі сновидіння*, незвичні сновидіння*.

Рідкісні: манія/гіпоманія* (ці симптоми можуть бути обумовлені захворюванням (див. розділ «Особливості застосування»), галюцинації*.

Частота невідома: суїцидальні думки чи поведінка (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку органів зору

Нечасті: затуманення зору.

З боку травної системи

Часті: нудота, діарея, запор, біль в абдомінальній ділянці.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Часті: гіпергідроз.

Нечасті: екзема, свербіж*.

Рідкісні: еритематозні висипання.

З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини

Часті: біль у спині.

Загальні порушення

Часті: підвищена втомлюваність.

З боку гепатобіліарної системи

Часті: підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) та/або АСТ (аспартатамінотрансферази) більше ніж у 3 рази порівняно до показників норми (1,3 % пацієнтів, які застосовували агомелатин, порівняно з 0,7 % пацієнтів, які застосовували плацебо).

Рідкісні: гепатит, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази* (ГГТ) та лужної фосфатази* більше ніж у 3 рази порівняно до показників норми.

 

* Частота проявів побічних реакцій, виявлених за допомогою спонтанних повідомлень, розрахована за даними клінічних досліджень.

 

Передозування.

Існує обмежена кількість даних щодо випадків передозування агомелатину.

При передозуванні агомелатину виникали симптоми, що включали: біль в епігастрії, сонливість, підвищену втомлюваність, ажитацію, тривогу, напруженість, запаморочення, ціаноз або нездужання. В одному випадку людина прийняла 2450 мг агомелатину. Одужання настало спонтанно без кардіоваскулярних та біологічних відхилень.

Будь-які специфічні антидоти агомелатину невідомі. У разі передозування (прийому великої кількості препарату) рекомендоване спостереження за пацієнтом в умовах спеціалізованого відділення та симптоматична терапія.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Призначати Мелітор® під час вагітності не рекомендується через відсутність клінічних даних щодо застосування препарату у цій групі пацієнтів. Експериментальні дослідження (на тваринах) не виявили прямих чи непрямих шкідливих ефектів агомелатину на розвиток ембріона/плода, вплив на період пологів або постнатальний розвиток.

Годування груддю необхідно припинити при необхідності проведення терапії препаратом Мелітор®. Відсутні клінічні дані щодо проникнення агомелатину у грудне молоко. Експериментальні дослідження (на тваринах) довели, що агомелатин або його метаболіти проникають у грудне молоко. Вплив агомелатину на дитину при годуванні груддю не встановлений.

 

Діти.

Не рекомендується призначати Мелітор® для лікування депресії у дітей через відсутність даних щодо застосування препарату у цій групі пацієнтів. Клінічні дослідження за участю дітей не проводилися.

 

Особливості застосування.

Хворі на депресію повинні перебувати під наглядом лікаря, особливо на початку лікування. Біполярний розлад/манія/гіпоманія. Мелітор® слід застосовувати з обережністю для лікування пацієнтів з наявністю в анамнезі біполярного розладу, манії або гіпоманії. У разі виникнення у пацієнта маніакальних симптомів необхідно відмінити препарат (див. розділ «Побічні реакції»).

Суїцид/суїцидальні думки. Депресія супроводжується підвищенням ризику виникнення суїцидальних думок та суїциду (подій, пов’язаних із суїцидом). Ризик суїциду зберігається до досягнення клінічно значущої ремісії. Мета-аналіз клінічних плацебо-контрольованих досліджень з антидепресантами на дорослих пацієнтах з психічними розладами показав підвищення ризику суїцидальної поведінки на фоні застосування антидепресантів порівняно з плацебо, у пацієнтів молодше 25 років. На початку лікування та під час зміни дозування пацієнти, особливо пацієнти групи високого ризику, мають знаходитися під ретельним наглядом. Пацієнтів та тих, хто піклується про них, слід попередити про необхідність спостереження та негайного звернення до лікаря при виникненні будь-якого клінічного погіршення, суїцидальної поведінки або думок та незвичних змін у поведінці.

Застосування у комбінації з інгібіторами CYP1А2. Застосування у комбінації з високоактивними інгібіторами CYP1А2 протипоказано. Мелітор® слід застосувати з обережністю у комбінації з інгібіторами CYP1А2 помірної сили (пропранолол, грепафлоксацин, еноксацин), які можуть призвести до підвищення концентрації агомелатину (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку. З обережністю призначають препарат пацієнтам літнього віку (старше 65 років) через обмежену кількість клінічних даних.

Пацієнти літнього віку з деменцією. Не рекомендовано призначати Мелітор® для лікування пацієнтів літнього віку з деменцією, оскільки дослідження стосовно ефективності та безпеки за участю цієї групи не проводились.

Пацієнти з порушенням функції нирок. Значущих змін фармакокінетичних параметрів агомелатину при застосуванні пацієнтами з тяжким порушенням функції нирок не відзначалось. У зв’язку з наявністю обмеженої кількості клінічних даних щодо застосування препарату Мелітор® пацієнтам з депресією та порушенням функції нирок тяжкого або помірного ступеня Мелітор® слід призначати з обережністю.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Застосування препарату Мелітор® протипоказано пацієнтам з порушенням функції печінки (див. розділ «Протипоказання»).

Підвищення плазмових трансаміназ. У клінічних дослідженнях із застосуванням препарату Мелітор®, особливо у дозуванні 50 мг, спостерігалося підвищення плазмових трансаміназ (більше, ніж у 3 рази порівняно до показників норми). При припиненні лікування препаратом Мелітор® зазвичай показники плазмових трансаміназ нормалізувалися.

Необхідність проводити печінкові тести. Усім пацієнтам необхідно проводити тести, які відображають функцію печінки: при ініціації лікування та потім періодично, приблизно через 3 тижні, 6 тижнів (кінець гострої фази), 12 та 24 тижні (наприкінці фази підтримуючої терапії), та у подальшому, коли це є клінічно необхідним. Будь-який пацієнт, у якого розвинулося та було виявлено підвищення рівня трансаміназ у плазмі, має пройти повторний тест на визначення функції печінки упродовж 48 годин. Лікування необхідно припинити, якщо підвищення трансаміназ плазми досягне показників, які є утричі вищими за норму, печінкові тести необхідно проводити регулярно, поки показники не нормалізуються.

Мелітор® слід призначати з обережністю пацієнтам з підвищеним рівнем трансаміназ до початку лікування (за умови підвищення рівня трансаміназ не більше ніж у 3 рази від показників норми).

Якщо у будь-якого пацієнта з’явилися ознаки можливої дисфункції печінки, необхідно провести печінкові тести. Рішення щодо продовження терапії препаратом Мелітор® має базуватися на клінічних фактах під час очікування надходження результатів лабораторних даних. При виникненні жовтяниці лікування необхідно припинити. З обережністю призначають Мелітор® пацієнтам з такими факторами ризику порушення функції печінки як ожиріння/надлишкова вага/неалкогольний жировий гепатоз печінки, зловживання алкоголю або застосування лікарських засобів, що можуть зумовити виникнення порушень функції печінки.

Непереносимість лактози. До складу препарату Мелітор® входить лактоза, тому його не рекомендовано призначати пацієнтам з уродженою непереносимістю галактози, недостатністю лактази Лаппа або з мальабсорбцією глюкози-галактози.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу агомелатину на здатність керувати автомобілем або працювати зі складними механізмами не проводились. Однак, враховуючи, що небажаними ефектами препарату можуть бути запаморочення та сонливість, пацієнтам слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з різними механізмами, особливо у разі виникнення побічних явищ (див. розділ «Побічні реакції»).

 

Взаємодiя з iншими лiкарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які взаємодіють з ферментами системи цитохрому P450 1A2 (CYP1A2) та CYP2C9/19. Агомелатин метаболізується переважно ферментами системи цитохрому P450 1A2 CYP1A2 – 90 % та CYP2C9/19 – 10 %. Лікарські засоби, які взаємодіють з вищезазначеними ізоферментами можуть знижувати або підвищувати біодоступність агомелатину.

Флувоксамін є високоактивним інгібітором CYP1A2 та помірним інгібітором CYP2C9, ципрофлоксацин є високоактивним інгібітором CYP1A2. Високоактивні інгібітори CYP1A2 значно гальмують метаболізм агомелатину, що призводить до значного підвищення концентрації агомелатину. Тому протипоказано застосування агомелатину з високоактивними інгібіторами CYP1A2 – флувоксаміном та ципрофлоксацином.

Застосування у комбінації з інгібіторами CYP1A2 помірної сили. Застосування агомелатину у комбінації з естрогенами (інгібітор CYP1A2 помірної сили) призводить до підвищення концентрації агомелатину у декілька разів. Незважаючи на той факт, що при застосуванні агомелатину у комбінації з естрогенами у 800 пацієнтів не було виявлено будь-яких специфічних симптомів, які мають відношення до безпеки, комбінацію агомелатину з інгібіторами CYP1A2 помірної сили (пропранолол, грепафлоксацин, еноксацин) необхідно застосовувати з обережністю до одержання більшого досвіду застосування вищезазначеної комбінаціїї.

Можливість впливу агомелатину на дію інших лікарських препаратів. In vivo агомелатин не активує ізоферменти системи CYP450. Агомелатин не інгібує CYP1A2 in vivo та будь-які інші ензими CYP450 in vitro, тому він не впливає на концентрацію лікарських засобів, які метаболізуються CYP450.

Лікарські засоби з високим ступенем зв’язування з білками плазми крові. Агомелатин не впливає на концентрацію в крові вільної фракції речовин з високим ступенем зв’язування з білками плазми крові, та речовини з високим ступенем зв’язування з білками плазми крові не впливають на концентрацію агомелатину в крові.

Інші лікарські засоби. Перша фаза клінічних досліджень не виявила фармакокінетичної та фармакодинамічної взаємодії між препаратом Мелітор® та лікарськими засобами, які можуть призначатися з ним у комбінації у цільовій групі пацієнтів: бензодіазепіни, пароксетин, літій, флуконазол та теофілін.

Електросудомна терапія (ЕСТ) – лікування електрошоком. Відсутній досвід застосування агомелатину одночасно з ЕСТ. Експериментальні дослідження не виявили властивостей агомелатину щодо підвищення судомної готовності. Тому малоймовірно, що одночасне застосування ЕСТ і агомелатину може призвести до будь-якого клінічно значущого ускладнення.

Алкоголь. Не рекомендується застосування алкоголю під час лікування препаратом Мелітор®.

 

Фармакологiчнi властивості.

Фармакодинаміка.

Агомелатин – мелатонінергічний агоніст MT1-  та  MT2-рецепторів і антагоніст 5-HT2c-рецепторів.

Дослідження, що вивчали зв’язування агомелатину з рецепторами, продемонстрували, що агомелатин не впливає на захоплення моноамінів і не має спорідненості з α- та β-адренергічними, гістамінергічними, холінергічними, допамінергічними, бензодіазепіновими рецепторами.

Агомелатин ресинхронізує циркадні ритми за даними експериментальних досліджень на тваринах з розладами циркадних ритмів.

Агомелатин підвищує вивільнення допаміну та норадреналіну специфічно у фронтальних відділах кори головного мозку та не впливає на екстрацелюлярний рівень серотоніну.

Агомелатин у експериментальних дослідженнях (на тваринах) показав антидепресивний ефект на валідованих моделях депресії (тест безвихідності, відчаю, хронічного помірного стресу), а також на моделях з десинхронізацією циркадних ритмів та на моделях стресу та тривожності.

Клінічні дослідження довели, що Мелітор® ресинхронізує циркадні ритми: відновлює фазність сну, коливання температури тіла та секрецію мелатоніну.

Ефективність та безпека препарату Мелітор® при лікуванні депресивних епізодів була доведена у клінічній програмі за участю 5800 пацієнтів, 3900 з яких застосовували Мелітор®.

Три плацебо-контрольованих дослідження з оцінки ефективності агомелатину при короткостроковому застосуванні у пацієнтів з депресією показали, що наприкінці лікування (упродовж 6-8 тижнів) агомелатин показав статистично значущі переваги порівняно з плацебо при застосуванні у дозах 25-50 мг. Ефективність препарату Мелітор® було продемонстровано також у пацієнтів з тяжкою депресією (загальний бал HAM-D ≥ 25) за результатами всіх позитивних плацебо-контрольованих досліджень. Відсоток пацієнтів, які відповіли на лікування, був статистично значно вище при застосуванні препарату Мелітор® порівняно до плацебо.

Довготривала ефективність агомелатину була продемонстрована у дослідженні щодо попередження розвитку загострень. За результатами впливу на первинну кінцеву точку – попередження виникнення загострення, що вимірювалась часом до виникнення загострення, Мелітор® у дозі 25-50 мг на день показав статистично значущу перевагу порівняно до плацебо (р = 0,0001). Частота виникнення загострень упродовж 6 місяців подвійного сліпого спостереження була 22 % та 47 % відповідно для агомелатину та плацебо.

Препарат не порушує денну уважність і пам’ять у здорових добровольців. У хворих на депресію застосування препарату Мелітор® подовжує фазу повільнохвильового сну та не впливає на фазу швидкого сну. Мелітор® 25 мг також скорочує проміжок часу до початку сну (полегшує засинання) та мінімальної частоти серцевих скорочень. З першого тижня лікування відзначалося прискорення засинання та покращення якості сну без порушень денної активності (за оцінкою пацієнтів).

Об’єднаний аналіз досліджень за оціночною шкалою ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) продемонстрував, що застосування препарату Мелітор® не асоціювалось із сексуальною дисфункцією. У здорових добровольців Мелітор® зберігав сексуальну функцію порівняно до пароксетину.

Мелітор® не впливає на масу тіла, частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск (за результатами клінічних досліджень).

У дослідженні, запланованому для вивчення симптомів відміни за допомогою анкети DESS (Discontinuation Emergent Signs and Symptoms), у пацієнтів з депресією в стадії ремісії Мелітор® не спричиняв синдрому відміни після раптового припинення терапії.

Мелітор® не спричиняє залежності у здорових добровольців за результатами тестів з використанням візуально-аналогової шкали або анкети ARCI (Addiction Research Center Inventory) із 49 питань.

 

Фармакокінетика.

Всмоктування та біодоступність. Агомелатин швидко й добре всмоктується (≥ 80 %) після перорального застосування. Максимальна концентрація у плазмі крові досягається упродовж 1‑2 годин після прийому агомелатину. Абсолютна біодоступність є низькою (< 5 %) при застосуванні у терапевтичній дозі, індивідуальні коливання можуть бути значущими.

Біодоступність у жінок порівняно до чоловіків є вищою. Біодоступність підвищується у разі застосування пероральних контрацептивів та зменшується у курців.

При застосуванні у терапевтичних дозах концентрація агомелатину збільшується пропорційно із збільшенням дози. При застосуванні у більш високих дозах виникає ефект насичення першою дозою.

Прийом їжі (стандартної або із високим вмістом жирів) не впливає на біодоступність або на показники всмоктування.

При прийомі їжі із високим вмістом жирів збільшується ймовірність коливання концентрації.

Розподіл у тканинах. Зв’язування з білками плазми крові становить 95 % незалежно від концентрації діючої речовини. Цей показник не змінюється з віком і навіть у пацієнтів з порушеною функцією нирок, але концентрація вільної фракції збільшується вдвічі у пацієнтів з порушенням функції печінки.

Біотрансформація. Після застосування агомелатин швидко метаболізується, переважно печінковими ферментами CYP1A2; ізофементи CYP2C9 та CYP2C19 теж беруть участь у метаболізмі, але їх вклад дуже незначний. Основні метаболіти у вигляді гідроксильованого та диметильованого агомелатину є неактивними і швидко кон’югуються й виводяться із сечею.

Виведення. Агомелатин характеризується швидким виведенням з організму. Період напіввиведення із плазми крові становить у середньому 1-2 години. Кліренс високий (приблизно 1100 мл/хв) і переважно пов’язаний із виведенням метаболітів. Виводиться переважно із сечею (80 %) у вигляді метаболітів. Кількість виведеної із сечею діючої речовини у незміненому вигляді є незначною. Фармакокінетика не змінюється при застосуванні упродовж курсу лікування.

Фармакокінетика у пацієнтів з порушенням функції нирок, печінки – див. розділ «Особливості застосування».

 

Фармацевтичні характеристики.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивостi: оранжево-жовті, довгастої форми таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з голубим тисненням «» з одного боку.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання.

Не потребує особливих умов зберігання. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінієвої фольги та ПВХ-плівки.

По 1, або по 2, або по 4 блістери в коробці з картону пакувального.

 

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Заявник.

ЛЄ ЛАБОРАТУАР СЕРВ'Є, Франція/

LES LABORATOIRES SERVIER, France.

 

Місцезнаходження.

50 рю Карно, 92284 Сюрен седекс, Франція/

50 rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, France.

 

Виробник 1.

Лабораторії Серв'є Індастрі, Франція/

Les Laboratoires Servier Іndustrie, France.

 

Місцезнаходження.

905 рут де Саран 45520 Жіді, Франція/

905 route de Saran 45520 Gidy, France.

 

Виробник 2.

Серв'є (Ірландія) Індастріс Лтд, Ірландія/

Servier (Ireland) Industries Ltd, Ireland.

 

Місцезнаходження.

Манілендз, Горей Роуд, Арклоу, Ко. Віклоу, Ірландія/