Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ауробіндо Фарма Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Lamivudine

АТ код: J05AF05

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою, по 150 мг № 60 у пластикових контейнерах № 1 у пачці

Діючі речовини: 1 таблетка містить ламівудину 150 мг

Допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, опадрі білий 13B58802 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, полісорбат 80)

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої терапії).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4964/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

 

ЛАМІВУДИН

(LAMIVUDINE)

Склад:

діюча речовина:  1 таблетка містить ламівудину 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), магнію стеарат, опадрі білий 13B58802 (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь 400, полісорбат 80).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A F05.

 

Клінічні характеристики.

Показання. ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої терапії).

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату чи до компонентів, які входять до складу препарату.

 

Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують незалежно від прийому їжі. Лікування повинен призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Дорослі та діти віком від 12 років з масою тіла не менше 30 кг. Рекомендована доза - 1 таблетка (150 мг) двічі на день по 2 таблетки (300 мг) один раз на день.

При  переході  з  режиму   двічі  на  день  на  режим  один  раз  на день – зранку,  перший прийом

300 мг потрібно зробити зранку. Якщо зручніший вечірній режим прийому, то потрібно в день переходу зранку прийняти 150 мг, а ввечері - 300 мг.

При переході з режиму один раз на день на режим двічі на день перші 150 мг необхідно прийняти зранку.

Корекція дозування при захворюваннях нирок.

У хворих з  нирковою недостатністю концентрація ламівудину підвищується внаслідок зниження його кліренсу. Тому дози для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв повинні бути зменшені. Для дітей з нирковою недостатністю доза зменшується в тому ж процентному співвідношенні.

 

 

Корекція дозування при захворюваннях печінки. Необхідності в корекції дози в цьому випадку немає.

Корекція дозування для хворих літнього віку. При призначенні препарату пацієнтам літнього віку слід враховувати більш високу частоту випадків зниження функції серця, печінки та нирок, наявність супутніх захворювань та прийом інших лікарських засобів.

 

Побічні реакції.

Для багатьох побічних реакцій залишається нез’ясованим, чи пов’язані вони із прийомом ламівудину або широкого спектра інших ліків, які застосовуються при лікуванні ВІЛ, чи є результатом самої хвороби. У пацієнтів під час лікування може виникати  запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію або розвинутись остеонекроз (див. розділ «Особливості застосування»).

Під час комбінованої антиретровірусної терапії може спостерігатися перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування») та метаболічні порушення, такі, як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія. Частота виникнення цих явищ залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну комбінацію антиретровірусних препаратів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникнути запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції.

Із застосуванням аналогів нуклеозидів пов’язані випадки лактат-ацидозу, іноді летального, а також вираженої гепатомегалії зі стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10), непоширені (>1/1000, <1/100), рідко поширені (>1/10000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000).

Система крові.

Непоширені: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

Дуже рідко поширені: істинна еритроцитарна аплазія.

Метаболізм і розлади травлення.

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну комбінацію антиретровірусних препаратів.

Рідко поширені: лактатацидоз.

Нервова система.

Поширені: головний біль, безсоння.

Дуже рідко поширені: периферична нейропатія, парестезія.

Респіраторна система.

Поширені: кашель, назальні симптоми (закладенність носа, ринорея, чхання, свербіж у носі).

Травна система.

Поширені: нудота, блювання, біль у верхніх відділах живота, діарея.

Рідко поширені: панкреатит, хоча зв’язок його з лікуванням до кінця не з’ясований. Підвищення рівня амілази сироватки.

Гепатобіліарна система.

Непоширені: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

Рідко поширені: гепатит.

Шкіра.

Поширені: висипання, алопеція.

Рідко поширені: набряк Квінке.

Опорно-руховий апарат.

Поширені: артралгія, м’язові розлади.

Рідко поширені: рабдоміоліз.

Загальні розлади. 

Поширені: втомлюваність, погане самопочуття, гарячка.

Передозування. Симптоми передозування: слабкість, нудота, блювання, посилення проявів побічних реакцій.

Лікування: промивання шлунка та кишечнику, застосування ентеросорбентів (активоване вугілля), симптоматична терапія. Можливе застосування гемодіалізу, але доцільність його застосування вивчена недостатньо.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю. Безпека застосування препарату вагітними не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах, застосування препарату не зумовлювало тератогенності і не впливало на чоловічу та жіночу репродуктивну функцію. Хоча дослідження на тваринах не є цілком прогностичними для людини, дані, отримані в ході дослідів на тваринах, свідчать про можливий ризик ранньої загибелі ембріонів. Тому застосування  препарату не рекомендоване до 14-тижня гестації.

Під час вагітності лікування препаратом допустимо тільки у тих випадках, коли можлива користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Повідомлялось про таку скороминущу побічну реакцію, як підвищення рівня лактату в сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у ВІЛ-негативних новонароджених, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Спостерігались також проявлені із затримкою вади з боку нервової системи (артеріальна гіпертензія, судоми, аномальна поведінка). Ці дані не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

ВІЛ-інфікованим матерям у будь-якому випадку не рекомендовано годувати немовлят груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини.

Після перорального застосування ламівудин екскретується в грудне молоко людини в тих же концентраціях, у яких він був у плазмі (1–8 мкг/мл). Оскільки ламівудин і вірус проникають в грудне молоко, матерям не рекомендується годувати дітей груддю.

 

Діти.

Застосовують дітям віком від 12 років з масою тіла не менше 30 кг.

 

Особливості застосування.

Препарат не рекомендується застосовувати як монотерапію.

Лікування препаратом слід проводити під наглядом лікаря, який має досвід лікування пацієнтів, інфікованих ВІЛ, та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів.

Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає передачі  вірусу імунодефіциту людини  статевим шляхом або через заражену кров і не виліковує від   ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень.

Ниркова недостатність: у пацієнтів з нирковою недостатністю збільшується концентрація ламівудину в плазмі внаслідок зниження його кліренсу. Тому дози для них повинні бути зменшені (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Потрійна терапія аналогами нуклеозидів: комбінації ламівудину з абакавіром/тенофовіром або диданозином/тенофовіром пов’язані з високими показниками неефективного лікування та появою резистентності на ранніх стадіях і не повинні застосовуватись як початкова схема лікування.

Опортуністичні інфекції: у пацієнтів, незважаючи на застосування  антиретровірусних препаратів, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Панкреатит: у пацієнтів, які лікувалися ламівудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. За наявності у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або зміни біохімічних показників, що вказують на розвиток панкреатиту, необхідно відмінити препарат до виключення діагнозу панкреатит.

Лактат-ацидоз: ризик розвитку молочнокислого ацидозу, вираженої гепатомегалії зі стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду, можуть призвести до тяжкої необоротної печінкової і ниркової недостатності. Вони можуть розвинутись через декілька місяців лікування та призвести до летального наслідку: частіше виникають у жінок. Клінічними ознаками, які свідчать про розвиток лактат-ацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове невмотивоване зменшення маси тіла та розлади з боку респіраторної системи (задишка і тахіпное). У разі клінічних проявів лактат-ацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки – застосування препарату рекомендовано припинити.

Вплив на мітохондрії: нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня.  Кожна дитина, яка зазнає in utero впливу нуклеозидних чи нуклеотидних   аналогів, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження щодо можливого ураження мітохондрій.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення однієї або більше специфічних побічних реакцій, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний. Крім того, ліподистрофічний синдром носить поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, вираженість хвороби, пов’язаної з      ВІЛ-інфекцією, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть виявляти синергічний ефект. Довготривалі наслідки вищезазначених побічних реакцій на сьогодні невідомі. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення розподілу ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями в стаціонарі.

Синдром імунного відновлення:у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Звичайно такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно негайно дослідити та за необхідності розпочати їх лікування.

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту В: клінічні дані свідчать, що у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, можливе загострення гепатиту у разі відміни лікування ламівудином, що може мати  тяжкі наслідки у хворих з супутньою декомпенсацією захворювання печінки. Тому в пацієнтів, ко-інфікованих ВІЛ і вірусом гепатиту В, необхідно періодично визначати показники функції печінки і маркери реплікації вірусу гепатиту В.

З особливою обережністю слід призначати нуклеозидні аналоги пацієнтам із діагнозом хронічний гепатит С і В  або з іншими відомими факторами ризику для печінкових захворювань та жирової дистрофії печінки.

Oстеонекроз: хоча етіологія, як вважають, є багатофакторною (включаючи лікування  кортикостероїдами, вживання алкоголю, тяжку імунодепресію, високий індекс маси тіла), про випадки розвитку остеонекрозу повідомляли особливо часто у зв’язку з пацієнтами, які мали  розгорнуту картину ВІЛ-захворювання та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнти можуть скаржитись на біль, погіршення рухливості суглобів, у цих випадках треба дослідити стан суглобів та розпочати лікування (за необхідності).

Профілактика інфікування після контакту з вірусом.

Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998 р.) рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров’ю, наприклад, при пораненні голкою, негайно (протягом однієї-двох годин) призначити комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику інфікування до схеми необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антиретровірусну профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на швидке призначення антиретровірусних препаратів, сероконверсія все ж можлива.

 

 

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Спеціальних досліджень з цього приводу не проводили. Враховуючи можливі побічні ефекти з боку нервової системи, пацієнтів, які приймають ламівудин, слід попередити про можливість виникнення реакцій, що негативно вплинуть на здатність керувати механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Ламівудин не слід приймати з будь-якими іншими препаратами, до складу яких входить ламівудин.

Ламівудин виводиться, головним чином, шляхом активної органічної катіонної секреції. препарату При одночасному застосуванні з препаратами, головним шляхом виведення яких є активна канальцева секреція, існує можливість взаємодії переважно за допомогою системи транспорту органічних катіонів (наприклад, триметоприм).

Інші препарати, активні речовини яких (наприклад ранітидин, циметидин) виділяються тільки частково цим шляхом, не взаємодіють з ламівудином. У пацієнтів можуть розвинутись опортуністичні інфекції, та може бути необхідним призначення профілактичної антибактеріальної терапії із застосуванням ко-тримоксазолу, до складу якого входить триметоприм. Слід пам’ятати, що триметоприм підвищує рівень ламівудину в плазмі крові, але якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібне.

Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину. Застосування ламівудину разом із емтрицитабіном не рекомендоване.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Лікарський засіб, який виявляє високу активність відносно ретровірусів, включаючи віруси імунодефіциту людини (ВІЛ). Потрапляючи в клітину, ламівудин піддається фосфорилюванню з утворенням трифосфатної сполуки – ламівудин-5-трифосфату. Трифосфат ламівудину діє одночасно і як субстрат, і як інгібітор для зворотної транскриптази вірусів імунодефіциту людини (ВІЛ). Монофосфатна форма  здатна включатись у ланцюги вірусної ДНК, внаслідок чого відбувається розрив ланцюгів з подальшою блокадою утворення вірусної ДНК і пригніченням вірусної активності.

In vitro ламівудин виявляє низьку цитотоксичність щодо периферичних лімфоцитів, лімфоцитарних та моноцитарно-макрофагальних ліній клітин та низки інших клітин-попередників кісткового мозку. Ламівудин, таким чином, має in vitro високий терапевтичний індекс і добре переноситься, не дивлячись на те, що ВІЛ-1 швидко набуває стійкості до нього,  для цього достатньо всього однієї ламівудинасоційованої мутації M184V. Так як стійкість розвивається досить швидко, ламівудин назначають тільки разом з іншими противірусними засобами. In vitro дослідження показали, що наявність мутації M184V  гальмує розвиток стійкості до зидовудину та ставудину (за умови одночасної наявності не більше трьох зидовудин-  або  ставудинасоційованих мутацій).

Комбінація ламівудину та зидовудину знижує кількість ВІЛ і збільшує кількість CD4-клітин. Останні клінічні дані свідчать про те, що ламівудин у комбінації з зидовудином або в інших режимах лікування, що містять зидовудин, значно знижує ризик прогресування хвороби та смертність від неї.

Ламівудин  широко застосовують як компонент антиретровірусної терапії разом з іншими антиретровірусними препаратами цього класу (інгібіторами зворотної транскриптази нуклеозидів) або інших класів (інгібітори протеаз, інгібітори зворотної транскриптази ненуклеозидів).

Фармакокінетика.

Всмоктування. Ламівудин швидко абсорбується з кишечнику, біодоступність становить 80-85 %. Після перорального прийому препарату максимальна концентрація ламівудину в сироватці крові досягається через годину і при застосуванні в середній терапевтичній дозі (4 мг/кг/добу за 2 прийоми з інтервалом 12 годин) становить 1-1,9 мкг/мл.

Максимальна концентрація знижується при одночасному прийомі з їжею, але біодоступність його не залежить від вживання їжі.

Розподіл. Середній об’єм розподілу становить 1,3 л/кг, середній період напіввиведення –            5–7 годин. Ламівудин має лінійний фармакокінетичний профіль у терапевтичних дозах і низьке зв’язування з білками плазми. Обмежені дані свідчать про проникнення ламівудину в центральну нервову систему і цереброспінальну рідину. Через 2–4 години після перорального застосування співвідношення концентрації ламівудину в спинномозковій рідині та плазмі становить 0,12. Клінічне значення цього явища невідоме.

Виведення. Середній системний кліренс ламівудину – близько 0,32 л/кг на годину, виводиться він головним чином із сечею (> 70%) шляхом активної тубулярної секреції, незначною мірою              (< 10%) – шляхом печінкового метаболізму. Активний метаболіт, внутрішньоклітинний ламівудину трифосфат, має подовжений час напіввиведення з клітини (від 16 до 19 годин) порівняно з періодом напіввиведення ламівудину (5–7 годин). Елімінація ламівудину порушується при зниженні функції нирок, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл/хв, потрібно знизити дози ламівудину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика ламівудину у дітей в цілому подібна до такої у дорослих. Але абсолютна біодоступність у дітей віком до 12 років нижча (55–65%), а системний кліренс – вищий.

Ймовірність несприятливої взаємодії ламівудину з іншими препаратами низька внаслідок обмеженого метаболізму, незначного зв’язування з білками та майже повного виведення препарату в незміненому вигляді.

Карциногенез, мутагенез: наявність мутагенного та карциногенного потенціалу ламівудину, за результатами досліджень, не підтверджується.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті оболонкою, білого або майже білого кольору, овальної форми, з відбитком «С» з одного боку та «63» – з другого.

 

Термін придатності. 3 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці.

 

Упаковка. По 60 таблеток у пластиковому контейнері з кришечкою та з контролем першого розкриття, по 1 пластиковому контейнеру в пачці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. Ауробіндо Фарма Лімітед.

 

Місцезнаходження. Юніт III, Сарвей № 313, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Ранджа Реді Дістрікт (А.Р.), Індія.