Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ауробіндо Фарма Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Stavudine

АТ код: J05AF04

Форма випуску: Порошок для приготування розчину для перорального застосування, 1 мг/мл у флаконах

Діючі речовини: 1 флакон містить: 200 мг ставудину, 1 мл готового розчину містить: 1 мг ставудину

Допоміжні речовини: Метилпарагідроксибензоат (Е218), пропілпарагідроксибензоат (Е216), натрію карбоксиметилцелюлоза, емульсія симетикону, ароматизатор вишневий штучний, сахароза

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої терапії).

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2р.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4831/02/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

СТАВУДИН

(STAVUDINE)

 

 

Склад:   

діюча речовина: 1 флакон містить 200 мг ставудину, 1 мл готового розчину містить 1 мг ставудину;

допоміжні речовини: метилпарагідроксибензоат (Е218), пропілпарагідроксибензоат (Е216), натрію карбоксиметилцелюлоза, емульсія симетикону, ароматизатор вишневий штучний, сахароза.

 

Лікарська форма. Порошок для приготування розчину для перорального застосування.

 

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05А F04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.  ВІЛ-інфекція у дорослих та дітей (у складі комбінованої терапії).

 

Протипоказання. Підвищена чутливість до компонентів, які входять до складу препарату.

 

Спосіб застосування та дози. Препарат застосовують внутрішньо, бажано приймати препарат  принаймні за одну годину до прийому їжі. Якщо це неможливо, ставудин приймають разом з легкою їжею.

Приготування розчину з вмістом ставудину 1 мг/мл: додати в оригінальний флакон з порошком 193 мл води (рівень води повинен досягати кінцевої мітки ззовні на флаконі) і струснути до повного розчинення. Приготований розчин може бути не зовсім прозорим, а злегка мутнуватим. Дозу препарату відміряють мірним стаканчиком, що додається. Перед застосуванням флакон з розчином потрібно струснути.

Дорослі та діти старше 12 років, з масою тіла > 60 кг. Рекомендована  доза  становить  по 40 мл (40 мг) ставудину двічі на день, з інтервалом 12 годин.

Дорослі та діти старше 12 років, з масою тіла < 60 кг.  Рекомендована доза становить  по  30 мл (30 мг) ставудину двічі на день, з інтервалом 12 годин.

Діти віком від 14 діб до 12 років, з масою тіла < 30 кг.

Діти від народження до 13 діб*. Рекомендована доза для дітей з гестаційним віком не менше 37 тижнів становить 0,5 мг/кг маси тіла двічі на день, з інтервалом 12 годин.

* Зменшення дози для пацієнтів цієї вікової групи засноване на середньостатистичних даних і, можливо, не відповідає індивідуальній варіативності розвитку нирок (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Корекція дозування при появі ознак периферичної нейропатії. У випадку контрольованої периферичної нейропатії та високої вірусологічної відповіді на лікування можливе індивідуальне зменшення дози ставудину.

Пацієнтам із незникаючими проявами периферичної нейропатії (див. розділ «Особливості застосування») змінюють схему лікування, замінюючи ставудин на альтернативний препарат.

Корекція дозування при захворюваннях нирок. Дорослим пацієнтам із захворюванням нирок препарат призначають у знижених, відповідно до рівня кліренсу креатиніну, дозах.

Дорослі та діти старше 12 років.

* Хворим після сеансу гемодіалізу рекомендується одразу прийняти добову дозу препарату. У дні, коли діаліз не проводиться, препарат слід приймати у звичайному режимі.

Діти молодше 12 років. Даних щодо корекції дозування препарату у пацієнтів цієї вікової групи із захворюванням нирок на цей час немає.

Точність дозування при корекції дози та/або при розрахунку дози залежно від маси тіла пацієнта забезпечується за допомогую ділильних рисок, нанесених на мірному стаканчику (див. розділ «Упаковка»).

Корекція дозування при ураженнях печінки. Не потрібна.

Корекція дозування для хворих літнього віку. При призначенні препарату людям літнього віку слід враховувати більш високу частоту випадків зниження функції серця, печінки та нирок, наявність супутніх захворювань та прийом інших лікарських засобів.

 

Побічні реакції.

Для багатьох побічних реакцій залишається не з’ясованим, чи пов’язані вони із застосуванням ставудину або широкого спектра інших ліків, які застосовуються при лікуванні ВІЛ-інфекції, чи є результатом самої хвороби.

У дорослих пацієнтів під час лікування ставудином у комбінації з ламівудином та ефавірензом може розвинутись дозозалежна периферична нейропатія, симптоми якої зникають після відміни або зниження дози препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні розлади, такі як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія, можуть виникнути при комбінаторному лікуванні, до складу якого входить ставудин.  Перерозподіл жирових відкладень та ліпоатрофія частіше асоціювались з одночасним  застосуванням ставудину і диданозину. При появі вищенаведених побічних реакцій лікар приймає рішення згідно з клінічною картиною (див. розділ «Особливості застосування»).

Частоту виникнення побічних ефектів класифіковано за такою схемою: дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10), непоширені (>1/1000, <1/100), рідко поширені (>1/10 000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10 000).

Ендокринна система та обмін речовин.

Непоширені: гінекомастія.

Травна система.

Поширені: діарея, абдомінальні болі, нудота, диспепсія.

Рідко поширені: панкреатит, блювання.

Загальні розлади.

Поширені: втомлюваність.

Непоширені: астенія (загальна слабкість).

Гепатобіліарна система.

Непоширені: гепатит або жовтуха.

Метаболізм та розлади травлення.

Поширені: ліпоатрофія (при комбінаторному лікуванні разом з ламівудином та ефавірензом), ліподистрофія.

Непоширені: лактат-ацидоз, анорексія.

Опорно-руховий апарат.

Непоширені: артралгія, міалгія.

Нервова система.

Поширені: периферичні нейропатії, парестезії та периферичні неврити, запаморочення, порушення сну, головний біль, безсоння, порушення мислення, сонливість.

Психічні розлади.

Поширені: депресія.

Непоширені: тривога, емоційна лабільність.

Шкіра.

Поширені: висип, свербіж.

Непоширені: кропив’янка.

 

Передозування. Симптоми передозування: слабкість, нудота, блювання, посилення про­явів побічної дії.

Лікування: промивання шлунка та кишечнику, застосування ентеросорбентів (активоване вугілля), симптоматична терапія.

 

Застосування в період вагітності або годування груддю. Безпека застосування препарату під час вагітності вивчалась у жінок, які до того не отримували антиретровірусної терапії. За даними досліджень, застосування ставудину разом із диданозином спричиняло ембріональну токсичність та більш високий процент дитячої смерності (10%), у порівнянні із групою, яка застосовувала окремо ставудин (2%), диданозин (3%) або зидовудин (6%). Тому застосування ставудину, особливо у комбінації з диданозином у період вагітності можливе лише у разі, коли очікувана користь для матері буде явно перевищувати можливий ризик для плода.

Ставудин проникає через плаценту і в грудне молоко, чинить вплив на мітохондрії, тому при призначенні ставудину не рекомендовано годувати груддю.

ВІЛ-інфікованим матерям у будь-якому випадку не рекомендовано годувати немовлят груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини.

 

Діти. Можливість застосовування препарату для лікування новонароджених та дітей віком до 3 місяців повинен розглядати досвідчений спеціаліст, зважаючи на історію хвороби, вірусне навантаження у матері під час вагітності й пологів, схему лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Рекомендації щодо дозування для новонароджених з гестаційним віком < 37 тижнів на цей час не доступні.

Пов’язані із застосуванням ставудину побічні реакції, які спостерігались у дітей, подібні до тих, що спостерігаються у дорослих.

 

Особливості застосування.

Лікування препаратом має проводитись під спостереженням лікаря, який має досвід лікування пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та хворих на СНІД. У ході лікування необхідний моніторинг вірусного навантаження пацієнта та кількості СD4-лімфоцитів.

Під час лікування необхідно інформувати пацієнта, що прийом препарату не запобігає передачі  вірусу імунодефіциту людини  статевим шляхом або через заражену кров, і не виліковує від ВІЛ-інфекції, тому у пацієнтів зберігається ризик розвитку розгорнутої картини хвороби з пригніченням імунітету та виникненням опортуністичних інфекцій і злоякісних новоутворень.

Периферична нейропатія: з обережністю призначають пацієнтам із вказівкою в анамнезі на патологію периферичної нервової системи. Периферична нейропатія звичайно супроводжується двобічним відчуттям оніміння кінцівок, поколюванням та болем у ступнях ніг та кистях рук. Слід вжити відповідних заходів щодо виключення факторів ризику розвитку нейропатії, таких як дефіцит вітаміну В12, зловживання алкоголем, цукровий діабет, сумісний прийом нейротоксичних препаратів (наприклад, ізоніазиду).

У випадку контрольованої периферичної нейропатії та високої вірусологічної відповіді на лікування можливе зменшення дози ставудину. Пацієнтам із незникаючими проявами периферичної нейропатії змінюють схему лікування, замінюючи ставудин на альтернативний препарат.

Панкреатит: у пацієнтів, які лікувалися ставудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез’ясованим, чи пов’язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. За наявності у пацієнта болю в животі, нудоти, блювання або зміни біохімічних показників, що вказують на розвиток панкреатиту, необхідно відмінити препарат до виключення діагнозу «панкреатит».

Лактат-ацидоз: існує ризик розвитку молочнокислого ацидозу, вираженої гепатомегалії зі стеатозом, які спостерігаються при лікуванні антиретровірусними препаратами – аналогами нуклеозиду і можуть призвести до тяжкої необоротної печінкової та ниркової недостатності. Вони можуть розвинутись через декілька місяців лікування та призвести до фатального наслідку, частіше виникають у пацієнтів жіночої статі. Клінічними ознаками, які можуть свідчити про розвиток лактат-ацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове невмотивоване зменшення маси тіла та розлади з боку респіраторної системи (задишка і тахіпное). У разі клінічних проявів лактат-ацидозу і значного погіршення лабораторних показників функції печінки застосування препарату рекомендовано припинити.

Захворювання печінки: з особливою обережністю слід призначати нуклеозидні аналоги пацієнтам із діагнозом  гепатит С і В (які лікуються відповідними лікарськими засобами)  або з іншими відомими факторами ризику для печінкових захворювань та жирової дистрофії печінки.

Якщо АСТ або АЛТ збільшується до рівня > 5 х ULN протягом лікування, потрібно розглянути питання про заміну ставудину на альтернативний препарат.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Звичайно такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити та за необхідності розпочати їх лікування.

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальне жирове відкладення, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які загалом можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи є різним. Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, вираженість хвороби, пов’язаної з ВІЛ-інфекцією, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть виявляти синергічний ефект. Довготривалі наслідки вищезазначених побічних реакцій на сьогодні не відомі. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Oстеонекроз: хоча етіологія, як вважають, є багатофакторною (включаючи лікування  кортикостероїдами, вживання алкоголю, тяжку імунодепресію, високий індекс маси тіла), про випадки розвитку остеонекрозу повідомляли,  особливо  у зв’язку з пацієнтами, які мали  розгорнуту картину ВІЛ-інфекції та/або довготривале лікування антиретровірусними препаратами. Пацієнти можуть скаржитись на біль, погіршення рухливості суглобів, в цих випадках треба дослідити стан суглобів та розпочати лікування (за необхідності).

Вплив на мітохондрії: нуклеозидні та нуклеотидні аналоги призводять до ураження мітохондрій різного ступеня тяжкості. Кожна дитина, котра зазнає in utero впливу нуклеозидних чи нуклеотидних   аналогів, навіть ВІЛ-негативна, має пройти клінічне та лабораторне обстеження на предмет можливого ураження мітохондрій.

Комбінації, які не рекомендовано застосовувати: ставудин не бажано застосовувати у комбінації з гідроксисечовиною та диданозином, через посилення проявів побічних реакцій, а також синергічний вплив на мітохондрії, ризик розвитку панкреатиту та ліподистрофії.

Комбінації із зидовудином бажано уникати у зв’язку з антагонізмом до ставудину.

Допоміжні речовини: Ставудин у формі порошку для приготування перорального розчину не    можна призначати пацієнтам із виключно спадковою непереносимістю глюкози, оскільки препарат містить в 1 мл (1 мг) розчину приблизно 54,5 мг сахарози.

Розчин для перорального застосування  містить у своєму  складі  метилпарагідроксибензоат  (Е 218) та пропілпарагідроксибензоат (Е 216), які можуть спричинити появу алергічної реакції (вона може бути відстроченою).

Дозування препарату відповідно до рекомендацій ВОЗ. Міжнародні директиви з АРВ-терапії від 2006 року рекомендують застосовувати препарат ставудин у середній добовій дозі 30 мг двічі на добу, без урахування маси тіла пацієнта, у зв’язку з високим ризиком проявів побічних реакцій (периферична нейропатія, синтез мітохондріальної ДНК) при застосуванні більш високих доз.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами. У період застосування препарату слід утриматись від керування автотранспортом і виконання роботи, що потребує підвищеної уваги та швидкої реакції (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

При одночасному застосуванні ставудину з хлорамфеніколом, цисплатином, диданозином, етамбутолом, етіонамідом, гідралазином, ізоніазидом, метронідазолом, вінкристином, зальцитабіном підвищується ризик розвитку периферичної нейропатії.

При одночасному застосуванні препарату з диданозином, сульфаніламідами, зальцитабіном збільшується ризик розвитку панкреатиту.

Не застосовують у комбінації із зидовудином через існуючий антагонізм у проявах противірусної активності.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка. Ставудин – противірусний засіб, активний щодо вірусів імунодефіциту людини (ВІЛ).

Потрапляючи у клітини, піддається фосфорилуванню до активного метаболіта – ставудину трифосфату, який завдяки конкуренції з природним субстратом – дезокситимідинтрифосфатом – пригнічує активність зворотної транскриптази вірусів імунодефіциту людини, а також інгібує реплікацію вірусів завдяки властивості порушувати синтез вірусної ДНК внаслідок термінації її ланцюгів.

In vitro ставудину трифосфат пригнічує клітинну ДНК-полімеразу γ через пригнічення синтезу мітохондріальної ДНК. Його активність щодо клітинних ДНК полімераз α і β у 100 разів нижча, ніж щодо  зворотної транскриптази ВІЛ. У результаті пасивування in vitro, а також у ході дослідження ізолятів хворих після їх лікування були виділені штами ВІЛ‑1 із зниженою чутливістю до ставудину. Однак дані щодо розвитку резистентності ВІЛ до ставудину in vivo обмежені, як і щодо перехресної резистентності до інших аналогів нуклеозидів.

Зазначені особливості фармакодинаміки дозволяють використовувати препарат для терапії ВІЛ-інфекції при набутій резистентності вірусів до зидовудину.

Фармакокінетика. Всмоктування. Ставудин швидко і повністю абсорбується із кишечнику, біодоступність становить 86±18% для дорослих та приблизно 72% для дітей. Максимальна концентрація в сироватці крові після перорального прийому досягається через 0,5 - 1,5 години.

Розподіл. Незначна частина ставудину зв’язується з білками плазми крові, близько половини – із форменими елементами крові. Проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр. Середнє співвідношення концентрації активної речовини препарату у спинномозковій рідині до її концентрації у плазмі крові через 4 години після перорального прийому становить 0,39±0,06.

Виведення. Приблизно 60 % препарату можливо елімінується ендогенними механізмами. Близько 34±5% ставудину виводиться з сечею у незміненому вигляді, після прийому одоразової дози. Після прийому багаторазових доз з сечею виводиться близько 40±12% незміненого ставудину.  Період напіввиведення не залежить від дози і становить  приблизно 1,3±0,2 години для одоразової дози і 1,4±0,2 години для багаторазових доз. Не кумулює.

Порівнювали   кліренс   препарату   у   новонароджених   старше   14    діб  при   прийомі дози 2 мг/кг/день та у дорослих при прийомі дози 1 мг/кг/день. Середне значення кліренсу препарату: для новонароджених – 5 мл/хв/кг; для дітей віком від 14 до 28 діб – 12 мл/хв/кг та  для дітей віком від 5 тижнів до 15 років – 14 мл/хв/кг. Ці дані можуть бути корисними при призначені препарату дітям молодше 3 місяців.

Середнє співвідношення концентрації активної речовини препарату у спинномозковій рідині до її концентрації у плазмі крові через 2-3 години після перорального прийому становило 59±35% (коливання від 16% до 125%).

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: гранульований, білого або майже білого кольору порошок з вишневим запахом без видимих сторонніх часток.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці.

Приготований розчин зберігати при температурі 2-8°С (в холодильнику, не заморожуючи) не більше 30 днів.

 

Упаковка. У напівпрозорому флаконі із поліетилену високої щільності з контролем першого розкриття та кільцевою міткою ззовні, що вказує на об’єм 200 мл, з пластиковою кришкою і мірним стаканчиком на 20 мл, обтягнутий поліетиленовою плівкою; близько 12,0 г порошку у флаконі; по одному поліетиленовому флакону в картонній пачці.

На мірний стаканчик нанесені ділильні риски від 2 до 20 мл та риски, які відповідають 2,5 мл,  7,5 мл, 12,5 мл та 17,5 мл.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. «Ауробіндо Фарма Лімітед».

 

Місцезнаходження. Плот № 2, Маітрівіхар, Амірпет, Гідерабад - 500 038, Індія.