ФІТОЗИД

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Фрезеніус Кабі Онколоджи Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Etoposide

АТ код: L01CB01

Форма випуску: Розчин для ін'єкцій, 20мг/мл по 5 мл (100 мг) у флаконах № 1

Діючі речовини: 1 мл розчину містить етопозиду 20 мг

Допоміжні речовини: спирт бензиловий, етанол безводний, поліетиленгліколь 300, полісорбат 80

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: • Дрібноклітинний рак легенів.
• Несеміномна карцинома яєчка.
• Гострий мієломоноцитарний і мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, підтипи M4 або M5 за класифікацією FAB), у складі комбінованої терапії у разі неефективності індукційної терапії.
• Паліативна терапія недрібноклітинного раку легенів, реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна, індукційна терапія неходжкінської лімфоми і гострого мієлоцитарного лейкозу, а також індукційна і реіндукційна терапія хоріокарцином.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4746/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

 

для медичного застосування препарату

 

ФІТОЗИД

 

(FYTOSID)

 

Склад:

діюча речовина: етопозид;

1 мл розчину містить етопозиду 20 мг;

допоміжні речовини: спирт бензиловий, етанол безводний, поліетиленгліколь 300, полісорбат 80.

 

Лікарська форма. Розчин для ін’єкцій.

 

Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Похідні подофілотоксину.

Код АТС L01С В01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

·         Дрібноклітинний рак легенів.

·         Несеміномна карцинома яєчка.

·         Гострий мієломоноцитарний і мієлоцитарний лейкоз (ГМЛ, підтипи M4 або M5 за класифікацією FAB), у складі комбінованої терапії у разі неефективності індукційної терапії.

·         Паліативна терапія недрібноклітинного раку легенів, реіндукційна терапія хвороби Ходжкіна, індукційна терапія неходжкінської лімфоми і гострого мієлоцитарного лейкозу, а також індукційна і реіндукційна терапія хоріокарцином.

 

Протипоказання.

·         Підвищена чутливість до етопозиду або до інших компонентів препарату.

·         Тяжкі порушення функції печінки.

·         Тяжкі порушення функції нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв).

·         Виражене пригнічення функції кісткового мозку.

·         Етопозид не можна вводити внутрішньоартеріально або внутрішньопорожнинно (у плевральну, черевну або інші порожнини).

·         Гострі інфекції.

 

Спосіб застосування та дози.

Фітозид слід вводити лише шляхом повільної внутрішньовенної інфузії.

Безпосередньо перед застосуванням необхідну кількість препарату розводять 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду до концентрації етопозиду           0,2 - 0,4 мг/мл (зазвичай не більше 0,25 мг/мл). Потім розведений розчин вводять шляхом внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 30 хвилин.

Необхідно вживати заходів для запобігання екстравазації.

Фітозид рекомендується вводити у дозі 50 - 100 мг/м2 поверхні тіла на добу протягом        5 днів поспіль. Оскільки етопозид пригнічує функцію кісткового мозку, курси лікування повторюють з інтервалами не менше 10 - 20 днів. При лікуванні негематологічних онкологічних захворювань інтервали між курсами мають бути не менше ніж 21 день. Розпочинати наступний курс терапії етопозидом можна лише після нормалізації кількості формених елементів крові.

Лікування пацієнтів літнього віку

Для пацієнтів літнього віку корекція доз не потрібна.

Лікування пацієнтів з порушеннями функції нирок

Пацієнтам з порушеннями функції нирок, але нормальною функцією печінки слід призначати нижчі дози і ретельно контролювати головні гематологічні показники та показники функції нирок. Корекція доз етопозиду залежно від кліренсу креатиніну здійснюється відповідно до наведених нижче рекомендацій.

 

 

Побічні реакції.

Частота і тяжкість небажаних реакцій залежать від дози етопозиду та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є лейкопенія і тромбоцитопенія.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100 – < 1/10), непоширені (≥ 1/1000 – < 1/100), рідко поширені (≥ 1/10000 – < 1/1000), поодинокі (< 1/10000).

 

Інфекції та інвазії.

Рідко поширені: пропасниця, сепсис.      

 

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти і поліпи).

Рідко поширені: вторинний гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї) у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами.

У деяких пацієнтів із вторинним лейкозом після терапії епіподофілотоксинами була виявлена аномалія хромосоми 11q23. Тривалість латентного періоду вторинного лейкозу у пацієнтів, які отримували епіподофілотоксини, була короткою (в середньому 32 місяці).

 

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже поширені: пригнічення функції кісткового мозку (переважно лейкопенія і тромбоцитопенія). Кількість лейкоцитів зазвичай знижується до мінімуму через 5 - 15 днів після введення препарату (гранулоцитів – через 7-14 днів). Лейкопенія (у тому числі III-го або IV-го ступеня за класифікацією ВООЗ) відмічається частіше, ніж тромбоцитопенія. Нормалізація гематологічних показників зазвичай відбувається протягом 24 - 28 днів після введення останньої дози. Кумулятивна токсичність при монотерапії етопозидом не відзначається.

Зниження рівня гемоглобіну (приблизно на 40 %).

Поширені: інфекції та кровотечі внаслідок тяжкої мієлосупресії.

Рідко поширені: анемія.

З боку імунної системи.

Непоширені: анафілактичні реакції (з такими проявами як озноб, припливи крові до обличчя, тахікардія, задишка, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія). Анафілактичні реакції частіше відзначалися у дітей, яким вводили розчини для інфузій з концентрацією етопозиду, вищою за рекомендовану. Залежність анафілактичних реакцій від концентрації розчинів для інфузій або швидкості введення препарату не встановлена. При розвитку анафілактичних реакцій препарат відміняють і призначають симптоматичне лікування вазопресорними агентами (наприклад адреналіном), кортикостероїдами, антигістамінними препаратами і, у разі необхідності, плазмозамінниками.

У поодиноких випадках реакції гіперчутливості може спричиняти бензиловий спирт, який входить до складу препарату Фітозид.

 

З боку метаболізму.

Рідко поширені: гіперурикемія.

 

З боку нервової системи.

Поширені: периферична нейропатія (у 0,7 - 2 % пацієнтів); дія на ЦНС відзначається у 1 - 3 % пацієнтів.

Непоширені: судоми.

Рідко поширені: сплутаність свідомості, гіперкінезія, акінезія, сонливість, запаморочення, стомлюваність, зміни смаку, транзиторна кіркова сліпота.

 

З боку органів зору.

Непоширені: неврит зорового нерва.

 

З боку серцевої системи.

Поодинокі: інфаркт міокарда, серцеві аритмії.   

 

З боку судинної системи.

Поширені: артеріальна гіпотензія у разі дуже швидкого введення препарату. При зниженні швидкості інфузії кров’яний тиск нормалізується.

Непоширені: артеріальна гіпертензія і припливи крові до обличчя (артеріальний тиск зазвичай нормалізується протягом кількох годин після закінчення введення препарату); флебіт.

 

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.

Непоширені: апное зі спонтанним відновленням дихання після закінчення лікування етопозидом; раптові летальні реакції, пов'язані з бронхоспазмом; кашель, ларингоспазм і ціаноз; інтерстиціальний пневмоніт/легеневий фіброз.

Рідко поширені: пневмонія.

 

З боку шлунково-кишкового тракту.

Дуже поширені: нудота, блювання (у 30 - 40 % пацієнтів); діарея (у 1 - 13 % пацієнтів), анорексія (у 10 - 13 % пацієнтів).

Поширені: стоматит.

Рідко поширені: біль у ділянці живота, запор, езофагіт.

 

З боку гепатобіліарної системи.

Непоширені: підвищення рівнів печінкових ферментів (оскільки у печінці досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію печінки внаслідок кумуляції).

 

З боку шкіри та підшкірних тканин.

Дуже поширені: оборотна алопеція (інколи повне випадання волосся) приблизно у 66 % пацієнтів.

Непоширені: набряк обличчя і язика, посилене потовиділення.

Рідко поширені: висипи, акне, кропив'янка, зміни пігментації шкіри, свербіж.

Поодинокі: був відзначений один випадок повернення симптомів променевого дерматиту і один випадок розвитку токсичного епідермального некролізу; повідомлялося про два випадки розвитку синдрому Стівенса-Джонсона, проте їх взаємозв'язок з терапією етопозидом не доведений.

 

З боку нирок та сечовидільної системи.

Оскільки у нирках досягаються високі концентрації етопозиду, він може порушувати функцію нирок внаслідок кумуляції.

 

З боку репродуктивної системи і молочних залоз.

Поодинокі: аменорея, ановуляторні цикли, зниження фертильності, гіпоменорея.

 

Передозування.

Внутрішньовенне введення етопозиду в загальній дозі 2,4 - 3,5 г/м2 поверхні тіла протягом трьох днів спричинило тяжкий мукозит і пригнічення функції кісткового мозку. Повідомлялося про тяжкі гепатотоксичні ефекти і розвиток метаболічного ацидозу у пацієнтів, які отримували етопозид у дозах, вищих за рекомендовані. Специфічний антидот етопозиду невідомий. У разі передозування призначають симптоматичне і підтримуюче лікування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Є підстави вважати, що при застосуванні у період вагітності етопозид може спричинити серйозні вади розвитку плода, тому препарат не слід призначати у період вагітності, окрім як за життєвими показаннями.

Під час лікування препаратом пацієнткам репродуктивного віку необхідно користуватися ефективними контрацептивними засобами для запобігання вагітності. Якщо вагітність встановлена, слід ретельно оцінити доцільність продовження терапії з урахуванням потенційної користі для матері і можливого ризику для плода.

Дотепер невідомо, чи екскретується етопозид у грудне молоко, тому не можна виключити розвиток небажаних реакцій у дітей, яких годують груддю. Під час лікування етопозидом годування груддю необхідно припинити.

 

Діти.

Безпека та ефективність застосування препарату дітьми достатньо не вивчені.

Враховуючи обмежений досвід застосування дітьми, слід ретельно оцінити доцільність застосування Фітозиду з урахуванням потенційної користі і можливого ризику.

 

Особливі заходи безпеки.

При роботі з препаратом необхідно дотримуватися загальних правил безпеки поводження з цитотоксичними речовинами.

Готувати розчини для інфузій слід у ізольованому боксі або витяжній шафі для роботи з цитостатичними препаратами. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами і шапочками або комбінезонами). Необхідно вживати заходи для запобігання попаданню розчинів етопозиду на шкіру і слизові оболонки. Якщо препарат все ж потрапив на шкіру або слизові оболонки, уражену ділянку негайно промивають великою кількістю води.

Вагітному медичному персоналу не можна працювати з препаратом.

Невикористані залишки препарату, а також усі інструменти та матеріали, які використовувалися при приготуванні розчинів для інфузій та їх введенні, слід знищувати згідно з затвердженою процедурою утилізації відходів цитотоксичних речовин.

 

Особливості застосування.

Фітозид не можна вводити нерозведеним.

Фітозид можна розводити лише 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду. Концентрація етопозиду в розчині для інфузій не повинна перевищувати 0,4 мг/мл через ризик утворення осаду.

Можна вводити лише прозорі розчини для інфузій, які практично не містять механічних включень.

Лікування етопозидом здійснюють під наглядом лікаря-онколога.

Якщо до терапії етопозидом проводилася променева та/або хіміотерапія, лікування етопозидом не можна розпочинати до відновлення нормальної функції кісткового мозку.

Необхідно контролювати кількість формених елементів у периферичній крові і проводити функціональні печінкові тести. При зниженні кількості лейкоцитів до рівня менше 2000/мм3, а тромбоцитів – менше 50000/мм3 лікування необхідно призупиняти до нормалізації гематологічних показників (кількості лейкоцитів > 4000/мм3, тромбоцитів – > 100000/мм3). Час, необхідний для відновлення функції кісткового мозку, залежить від того, застосовується етопозид у вигляді монотерапії чи у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами. Зазвичай гематологічні показники нормалізуються протягом 21 дня.

Бактеріальні інфекції необхідно вилікувати до початку терапії етопозидом.

При введенні етопозиду можливі анафілактичні реакції (прилив крові до обличчя, тахікардія, бронхоспазм, артеріальна гіпотензія).

Нудота і блювання відзначаються у 30 - 40 % пацієнтів. Застосування антиеметиків дає змогу знизити інтенсивність цих побічних реакцій.

Фітозид слід з обережністю призначати пацієнтам із серцевими аритміями, інфарктом міокарда в анамнезі, порушеннями функції печінки або нирок, периферичною нейропатією, порушеннями сечовипускання, епілепсією або ушкодженнями головного мозку, запаленням слизової оболонки ротової порожнини, а також хворим, які раніше отримували променеву або хіміотерапію.

У поодиноких випадках у пацієнтів, які лікувалися етопозидом у поєднанні з іншими антинеопластичними препаратами, може розвинутися гострий лейкоз (з передлейкозною фазою або без неї). Ризик розвитку вторинного гострого нелімфобластного лейкозу зростає при кумулятивній дозі етопозиду > 2000 мг/м2 поверхні тіла.

До складу препарату Фітозид входить етанол. Це слід враховувати при призначенні препарату пацієнтам з алкогольною залежністю в анамнезі або тим, хто приймає дисульфірам.

Оскільки до складу препарату входить бензиловий спирт, його не слід призначати дітям віком до 6 місяців через ризик розвитку метаболічного ацидозу.

Етопозид є мутагенним і канцерогенним. Це слід враховувати при тривалій терапії.

Оскільки етопозид може чинити генотоксичну дію, чоловікам не рекомендується зачинати дітей у процесі лікування і протягом 6 місяців після закінчення терапії етопозидом.

Зважаючи на можливість розвитку необоротного безпліддя, пацієнтам-чоловікам рекомендується вдатися до кріоконсервації їхньої сперми до початку терапії етопозидом.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Оскільки етопозид може спричиняти стомлюваність і транзиторну кіркову сліпоту, пацієнтам не рекомендується керувати автотранспортом або іншими механізмами після введення препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Фітозид може потенціювати цитотоксичну і мієлосупресивну дію інших препаратів (зокрема циклоспорину). При супутній терапії високими дозами циклоспорину спостерігається підвищення експозиції і зниження кліренсу етопозиду.

Супутня променева терапія або хіміотерапія препаратами з мієлосупресивною дією може посилювати пригнічення функції кісткового мозку, спричинене етопозидом.

Фітозид може потенціювати дію пероральних антикоагулянтів.

Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть зменшувати зв'язування етопозиду з білками плазми крові.

Експериментально було встановлено наявність перехресної резистентності між антрациклінами і етопозидом.

Інформації щодо застосування етопозиду у поєднанні з препаратами, які інгібують активність фосфатази (наприклад левамізолу гідрохлоридом), немає.

Вакцинація живими вакцинами пацієнтів з ослабленим імунітетом після хіміотерапії може спричинити розвиток тяжких і летальних інфекцій.

Потенційно сприятливі взаємодії

При застосуванні етопозиду у поєднанні з іншими цитотоксичними препаратами (зокрема метотрексатом і цисплатином) спостерігається синергічний терапевтичний ефект.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Етопозид є напівсинтетичним похідним подофілотоксину. Він чинить виражену цитотоксичну дію, яка значною мірою залежить від доз і схеми лікування. Етопозид впливає на функцію топоізомерази II (ферменту, що розрізає ДНК) і інгібує синтез ДНК у термінальній фазі. В результаті утворюються однониткові і двониткові розриви у ДНК. Цитотоксична дія залежить від концентрації і тривалості експозиції етопозиду. Препарат блокує мітоз, спричиняючи загибель клітин у S-фазі і ранній G2-фазі клітинного циклу. На відміну від інших відомих подофілотоксинів, він не спричиняє накопичення клітин на стадії метафази.

 

Фармакокінетика.

Спостерігається значна інтеріндивідуальна варіабельність фармакокінетичних показників. Етопозид швидко розподіляється в організмі. Зв'язування з білками плазми крові становить приблизно 94 %. Фармакокінетика етопозиду при внутрішньовенному введенні відповідає біекспоненційній двокамерній моделі. Період напіврозподілу в першій фазі становить приблизно 1,5 години, а період напіввиведення в термінальній фазі – від 4 до 11 годин. Етопозид відносно погано проникає у цереброспінальну рідину. Приблизно 45 % дози виводиться із сечею, дві третини від цієї кількості екскретується протягом 72 годин у вигляді незміненої вихідної сполуки. Фенілбутазон, натрію саліцилат і саліцилова кислота можуть витісняти етопозид, зв'язаний з білками плазми крові.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий, від майже безбарвного до слабко жовтого кольору розчин без видимих включень.

 

Несумісність.

Фітозид не слід розводити буферними розчинами з рН > 8, оскільки при цьому може утворюватися осад.

Фітозид не можна змішувати з іншими лікарськими препаратами в одному інфузійному мішку або флаконі.

Повідомлялося про розтріскування деталей шприців та інфузійних систем, виготовлених із акрилових полімерів або акрилнітрил-бутадієн-стиролу (АБС), при контакті з нерозведеним концентратом для інфузій Фітозид 20 мг/мл. З розведеними розчинами для інфузій цей ефект не спостерігається.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25°C в захищеному від світла місці. Зберігати в недоступному для дітей місці. Не заморожувати.

Упаковка.

По 5 мл (100 мг) у флаконі; по 1 флакону в картонній пачці.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Заявник.

Фрезеніус Кабі Дойчланд ГмбХ.

Fresenius Kabi Deutschland GmbH.

 

Місцезнаходження.

вул. Ельзе Крьоне штрассе, 1, 61352, Бад Хомбург, Німеччина.

Else-Krоner-Strasse, 1, 61352, Bad Homburg, Germany.

 

Виробник.

Фрезеніус Kaбi Онколоджи Лімітед.

Fresenius Kabi Oncology Limited.

 

Місцезнаходження.

19, Індастріал Ереа, Бадді, р-н Солан, Гімачал Прадеш – 173 205, Індія.