ЛЄТРОМАРА®

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: ВАТ "Фармак", м. Київ, Україна

Міжнародна непатентована назва: Letrozole

АТ код: L02BG04

Форма випуску: Таблетки, вкриті оболонкою плівковою оболонкою, по 2,5 мг № 10х3 у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить летрозолу 2,5 мг у перерахуванні на 100 % речовину

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна 101, гідроксипропілметилцелюлоза (15), натрію крохмальгліколят (Тип А), магнію стеарат; склад плівкової оболонки: SepifilmTM 050 (метилгідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, ацетильовані (або ацетати складних ефірів) моно- та дигліцериди), SepisperseTM Dry 3214 Jaune (гідроксипропілметилцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, титану діоксид (Е 171), рибофлавін (Е 101))

Фармакотерапевтична група: Препарати, які застосовуються для лікування онкологічних захворювань

Показання: Терапія гормонозалежного поширеного раку молочної залози першого ступеня захворювання у постменопаузі. Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами. Ад’ювантна терапія гормонпозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період. Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном. Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованим гормонпозитивним раком молочної залози, яка надає можливість подальшого хірургічного лікування, хоча до проведення терапії препаратом Лєтромара® хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування має відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 3 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4698/01/01



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

 

ЛЄТРОМАРА®

(LETROMARA)

 

Склад:

діюча речовина: letrozole;

1 таблетка містить летрозолу 2,5 мг у перерахуванні на 100 % речовину;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна 101, гідроксипропілметилцелюлоза (15), натрію крохмальгліколят    (Тип А), магнію стеарат; склад плівкової оболонки: SepifilmTM 050 (метилгідроксипропілцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, ацетильовані (або ацетати складних ефірів) моно- та дигліцериди), SepisperseTM Dry 3214 Jaune (гідроксипропілметилцелюлоза, целюлоза мікрокристалічна, титану діоксид (Е 171), рибофлавін (Е 101)).

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТС L02B G04.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Терапія гормонозалежного поширеного раку молочної залози першого ступеня захворювання у постменопаузі. Лікування поширених форм раку молочної залози у жінок у постменопаузі (природної або спричиненої штучно), які отримували попередню терапію антиестрогенами. Ад’ювантна терапія гормонпозитивного раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період. Розширена ад’ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях у жінок у постменопаузальний період, яким була проведена стандартна ад’ювантна терапія тамоксифеном. Неоад’ювантна терапія у жінок у постменопаузі з локалізованим гормонпозитивним раком молочної залози, яка надає можливість подальшого хірургічного лікування, хоча до проведення терапії препаратом Лєтромара® хірургічне лікування не було показано. Подальша терапія після хірургічного лікування має відповідати прийнятому стандарту для післяопераційного періоду.

 

Протипоказання.

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якого іншого компонента препарату. Ендокринний статус, характерний для передменопаузального періоду. Вагітність або період годування груддю. Хворим із тяжкою печінковою недостатністю (клас С за шкалою Child-Pugh). Передопераційне застосування препарату, якщо статус рецепторів негативний або невідомий.

 

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі і пацієнти літнього віку. Рекомендована доза становить 2,5 мг 1 раз на добу щоденно. В ад’ювантній та розширеній ад’ювантній терапії лікування має тривати протягом 5 років або поки не настане рецидив захворювання. Після стандартної ад’ювантної терапії тамоксифеном нагляд за хворими та лікування препаратом Лєтромара®  має тривати протягом 4 років або поки не настане рецидив захворювання. У хворих із метастазами терапію слід продовжувати, доки ознаки прогресування захворювання не стануть очевидними. Під час передопераційної підготовки рекомендований регулярний нагляд за хворими. Для пацієнток літнього віку корекція дози препарату не потрібна.

Пацієнтки з порушеннями функції печінки та/або нирок. Для пацієнток з порушеннями функції печінки (клас А або В за шкалою Child-Pugh) або нирок (при кліренсі креатиніну  ³ 10 мл/хв) корекція дози препарату не потрібна.

 

Побічні реакції.

При оцінці частоти виникнення різних побічних реакцій використовувалися такі градації: дуже часто – ³ 10 %, часто – від ³ 1 % до < 10 %, іноді – від ³ 0,1 % до < 1 %, рідко – від

³ 0,01 % до < 0,1 %, дуже рідко – < 0,01 %, включаючи окремі випадки.

Інфекції та інвазії: іноді – інфекції сечовидільної системи.

Доброякісні, злоякісні та нез’ясовані новоутворення, включаючи кісти та поліпи: іноді – біль у пухлинних вогнищах (пацієнти з метастазами/неад’ювантна терапія).

З боку кровоносної та лімфатичної систем: іноді – лейкопенія, тромбоцитопенія.

Метаболічні порушення: часто – анорексія, підвищення апетиту, гіперхолестеринемія; іноді – генералізований набряк, порушення метаболізму ліпідів.

Психічні порушення: часто – депресія; іноді – підвищене хвилювання (у тому числі нервозність, дратівливість), тривожність.

З боку нервової системи: часто – головний біль, запаморочення; іноді – сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія (у тому числі парестезія, гіпостезія), порушення смакових відчуттів, гострі цереброваскулярні порушення.

З боку органа зору: іноді – катаракта, подразнення слизової оболонки ока, помутніння зору, тромбоз сітківки, відшарування сітківки.

З боку серцево-судинної системи: іноді – відчуття серцебиття, тахікардія, тромбофлебіт (у тому числі тромбофлебіт поверхневих та глибоких вен), артеріальна гіпертензія, випадки серцевої ішемії при ад’ювантній терапії; незалежно від причинного зв’язку, спостерігалися такі побічні реакції: тромбоемболічні реакції, стенокардія, інфаркт міокарда і серцева недостатність. При поширеній ад’ювантній терапії відзначали наступні побічні реакції: діагностована вперше стенокардія або погіршення її перебігу, стенокардія, що потребувала хірургічного втручання, інфаркт міокарда, тромбоемболічні порушення, ішемічний інсульт/транзиторні порушення мозкового кровообігу; рідко – легенева емболія, легенева гіпертензія, артеріальний тромбоз, інсульт, аритмія, перикардит, цереброваскулярний інфаркт.

З боку системи дихання: іноді – задишка, кашель, інтерстиціальні захворювання легень.

З боку шлунково-кишкового тракту: часто – нудота, блювання, диспепсія, запор, діарея; іноді – абдомінальний біль, стоматит, сухість у роті.

З боку гепатобіліарної системи: іноді – збільшення рівня печінкових ферментів; дуже рідко – гепатит.

З боку шкіри: часто – алопеція, посилене потовиділення, висипання (у тому числі еритематозний, плямисто-папульозний, псоріазоподібний та везикулярний висипи); іноді – свербіж, сухість шкіри, кропив’янка; дуже рідко – ангіоедема, анафілактичні реакції, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема.

З боку скелетно-м’язової системи: дуже часто – артралгія; часто – міалгія, біль у кістках, остеопороз, переломи кісток; іноді – артрит.

З боку сечовидільної системи: іноді – часте сечовипускання.

З боку репродуктивної системи: іноді – вагінальні кровотечі, виділення або сухість, біль у молочних залозах.

Загальні порушення: дуже часто – припливи крові; часто – стомлюваність (у тому числі астенія та тривожність), периферичний набряк, збільшення маси тіла; іноді – підвищення температури, сухість слизових оболонок, відчуття спраги, зменшення маси тіла.

 

Передозування.

У клінічних дослідженнях найвища разова та багаторазова дози летрозолу, перевірені на здорових добровольцях, складали 30 мг та 5 мг відповідно, остання була перевірена також у постменопаузальному періоді у хворих на рак молочної залози. Кожна з цих доз добре переносилася. Немає ніяких клінічних підтверджень для індивідуальної дози препарату, яка б призводила до небезпечних  для життя симптомів.

Специфічні методи лікування невідомі, у випадку передозування терапія має бути симптоматичною та підтримуючою.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Препарат протипоказаний для застосування у період вагітності або годування груддю.

 

Діти.

Препарат не застосовують у педіатричній практиці.

 

Особливості застосування.

Немає даних щодо застосування летрозолу для лікування пацієнток з кліренсом креатиніну <10 мл/хв, тому перед призначенням препарату слід зважити на співвідношення очікуваного ефекту від лікування та потенційного ризику.

Існують дані про виникнення остеопорозу та/або переломів кісток при застосуванні препарату. У зв’язку з цим протягом терапії рекомендований моніторинг стану кісткової тканини.

Лікарю слід обґрунтувати необхідність застосування відповідної контрацепції жінкам репродуктивного віку (включаючи жінок у передменопаузальному періоді або жінок, які вступили до постменопаузального періоду нещодавно) до підтвердження їх постменопаузального статусу.

Препарат містить лактозу, тому пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, недостатністю лактази або синдромом глюкозо-галактозної мальабсорбції не можна застосовувати препарат.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Під час лікування летрозолом можливі побічні ефекти з боку центральної нервової системи (запаморочення, сонливість, помутніння зору), що впливають на швидкість реакції, тому слід відмовитись від керування автотранспортом та роботи зі складними механізмами.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Клінічного досвіду щодо застосування препарату летрозолу  у комбінації з іншими протипухлинними засобами на сьогодні немає.

За результатами досліджень, проведених in vitro, летрозол пригнічує активність ізоферментів цитохрому Р 450 – CYP2А6 і CYP2С19 (причому останнього – помірно). Ізофермент CYP2A6 не відіграє істотної ролі у метаболізмі лікарських препаратів. В експериментах in vitro було показано, що летрозол, який застосовується у концентраціях, що у 100 разів перевищують рівноважні значення у плазмі крові, не має здатності істотно пригнічувати  метаболізм діазепаму (субстрату для CYP2С19). Таким чином, клінічно значущі взаємодії з ізоферментом CYP2С19 малоймовірні. Однак слід дотримуватись обережності при сумісному застосуванні летрозолу і препаратів, які метаболізуються переважно за участю вищезазначених ізоферментів, що мають малий діапазон терапевтичної концентрації.

При одночасному застосуванні летрозолу  з циметидином, варфарином клінічно значущої взаємодії не спостерігалось.

Не виявлено взаємодії з бензодіазепіном, барбітуратами, нестероїдними протизапальними засобами, фуросемідом, омепразолом.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Летрозол – нестероїдний інгібітор ароматази (інгібітор біосинтезу естрогену); протипухлинний препарат.

Летрозол пригнічує ароматазу шляхом конкурентного зв’язування з субодиницею цього ферменту – гемом цитохрому P 450, що призводить до зниження біосинтезу естрогенів у всіх тканинах.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, яка становить 0,1 мг або

0,5 мг, або 2,5 мг, знижує рівень естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з початковим рівнем) на  75-78 % і на 78 % відповідно. Максимальне зниження досягається через 48-78 годин.

У жінок із поширеною формою раку молочної залози у постменопаузі щоденне застосування летрозолу у дозі від 0,1 мг до 5 мг знижує рівні естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95 % від початкового рівня.

Летрозол – високоспецифічний інгібітор активності ароматази. Порушення синтезу стероїдних гормонів у надниркових залозах не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, яким проводили терапію летрозолом у добовій дозі 0,1-5 мг, клінічно значущих змін концентрацій у плазмі крові кортизолу, альдостерону, 11-деоксикортизолу,

17-гідроксипрогестерону, АКТГ, а також активності реніну не було виявлено. Проведення тесту стимуляції з АКТГ через 6 і 12 тижнів терапії летрозолом у добовій дозі 0,1 мг,

0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг і 5 мг не виявило будь-якого помітного зменшення синтезу альдостерону чи кортизолу.

У здорових жінок у постменопаузі після одноразового застосування летрозолу у дозах

0,1 мг, 0,5 мг і 2,5 мг змін концентрації андрогенів (андростендіону та тестостерону) у плазмі крові не виявлено. У пацієнток у постменопаузі, які отримували летрозол у добовій дозі від 0,1 мг до 5 мг, змін рівня андростендіону у плазмі крові також не відзначено. У пацієнток, які отримували летрозол, не було відзначено змін концентрацій лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів у плазмі крові, а також не було відзначено змін функцій щитовидної залози, яку оцінювали за рівнями тиреотропного гормона T4 і T3.

Фармакокінетика.

Летрозол швидко і повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту (середня величина біодоступності становить 99,9 %). Їжа незначною мірою знижує швидкість абсорбції, тому летрозол можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60 % (переважно з альбуміном – 55 %). Концентрація летрозолу в еритроцитах - майже 80 % від його рівня у плазмі крові. Летрозол швидко і широко розподіляється у тканинах, значною мірою зазнає метаболізму з утворенням фармакологічно неактивної карбінолової сполуки. Метаболічний кліренс летрозолу становить 2,1 л/год, що є меншим за величину печінкового кровотоку (приблизно 90 л/год). Було виявлено, що перетворення летрозолу на його метаболіт здійснюється під впливом ізоферментів CYP3А4 і CYP2А6 цитохрому

Р 450. Утворення невеликої кількості інших, поки що не ідентифікованих метаболітів, а також виведення незміненого препарату з сечею і калом відіграють лише незначну роль у загальній елімінації летрозолу.

Уявний кінцевий період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2 доби.

Фармакокінетика в окремих групах пацієнтів. У дослідженнях, які проводились за участю добровольців з різним станом функції нирок (24-годинний кліренс креатиніну варіював від 9 до 116 мл/хв), відзначалося, що після одноразового прийому летрозолу у дозі

2,5 мг його фармакокінетика не змінювалась. У подібному дослідженні, проведеному на добровольцях з різним станом функції печінки, було встановлено, що в осіб з помірно вираженим порушенням функції печінки (клас В за шкалою Child-Pugh) середні величини площі під кривою «концентрація – час» (AUC) були на 37 % вищі, ніж у здорових осіб, але залишалися у межах того діапазону значень, які спостерігалися в осіб без порушень функції печінки. При дослідженні фармакокінетики одноразової дози у  хворих на цироз печінки та з тяжкими порушеннями її функції (клас С за шкалою Child-Pugh) було відзначено збільшення AUC на 95 % та t½ на 187 % відповідно порівняно з показниками у здорових добровольців. У зв’язку з тим, що у пацієнтів, які отримували добові дози від 5 мг до 10 мг/добу, не спостерігалося збільшення показників токсичності, корекція дози у напрямку її зниження не обґрунтована, хоча таким пацієнтам потрібно перебувати під ретельним наглядом лікарів. Крім того, не було відзначено будь-якого впливу порушень функції нирок (розрахункові значення кліренсу креатиніну становили 20-50 мл/хв) або порушень функції печінки на концентрацію летрозолу у плазмі крові у пацієнток з поширеними формами раку молочної залози. Фармакокінетика летрозолу не залежить від віку.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою коричнювато-жовтого або оранжево-жовтого кольору.

 

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері. По 3 блістери, вкладені в пачку.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник. ВАТ «Фармак».