НЕВІРАПІН

Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Ауробіндо Фарма Лімітед, Індія

Міжнародна непатентована назва: Nevirapine

АТ код: J05AG01

Форма випуску: Таблетки по 200 мг № 60 у контейнерах з кришечкою та контролем першого розкриття у пачці

Діючі речовини: 1 таблетка містить невірапіну 200 мг

Допоміжні речовини: Лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон К-30, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат

Фармакотерапевтична група: Противірусні препарати

Показання: Лікування ВІЛ-1-інфікованих, у складі комбінованої протиретровірусної терапії. Профілактика передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних, які не приймають протиретровірусної терапії під час пологів.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4537/01/01



І Н С Т Р У К Ц І Я

для медичного застосування препарату

 

 

НЕВІРАПІН

(NEVIRAPINE)

 

Склад:

діюча речовина:   невірапін;

1 таблетка містить невірапіну  200 мг;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят (тип А), повідон К-30, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат.

 

Лікарська форма. Таблетки.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Невірапін. Код АТС J05А G01.

 

Клінічні характеристики.

Показання. Лікування ВІЛ-1-інфікованих, у складі комбінованої протиретровірусної терапії. Профілактика передачі ВІЛ-1 від матері до дитини у вагітних, які не приймають протиретровірусної терапії під час пологів.

 

Протипоказання.

-          Підвищена чутливість до компонентів, які входять до складу препарату.

-          Повторне призначення після відміни невірапіну: через тяжку форму висипань; через висипання, що супроводжувалися симптомами, які свідчать про генералізацію процесу або гіперчутливість; через клінічні прояви гепатиту, спричиненого невірапіном.

-          Тяжка дисфункція печінки (за класифікацією Чайлда-П’ю клас С), або тим, хто пройшов попереднє лікування з метою нормалізації рівня АСТ або АЛТ, що був більш ніж у               5 разів вище верхньої межі норми (ВМН).

-          Повторне призначення невірапіну після його відміни через підвищення рівня АСТ або АЛТ у 5 разів, що супроводжується відхиленням функції печінки – під час терапії препаратом.

-          Одночасне застосування з невірапіном препаратів, що містять звіробій (hypericum perforatum), через ризик зниження  концентрації невірапіну у плазмі крові та зниження його ефективності.

 

Спосіб застосування та дози.

Дорослі. Рекомендована доза препарату – 1 таблетка 200 мг щодня протягом перших 14 днів (слід дотримуватися такого початкового періоду, оскільки було встановлено, що це зменшує частоту появи висипань), після чого приймають 1 таблетку 200 мг 2 рази на добу у поєднанні принаймні з двома додатковими протиретровірусними засобами. При супутній терапії слід дотримуватися рекомендованого виробником дозування препаратів та здійснювати контроль під час їх застосування.

Діти. Добова доза для будь-якого пацієнта не має перевищувати 400 мг. Таблетки дітям можна застосовувати у випадках, коли разова доза препарату становить 200 мг. Дозу препарату для дітей мона визначити або за площею поверхні тіла (BSA), або за вагою наступним чином: за допомогою BSA з використанням формули Мостелера рекомендована пероральна доза для дітей різного віку становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 2 тижнів, у подальшому 150 мг/м2                2 рази на добу.

                                                                Ріст (см) х Вага (кг)

Формула Мостелера: BSA (м2) =    √ -------------------------------

                                                                         3600

Рекомендована за вагою пероральна доза для дітей до 8 років – 4 мг/кг маси тіла 1 раз на добу   протягом 2 тижнів, після чого слід приймати 7 мг/кг 2 рази на добу. Дітям віком 8 років і старше рекомендується доза препарату таблеток або суспензії для внутрішнього застосування - 4 мг/кг          1 раз на добу протягом  2 тижнів, потім - 4 мг/кг 2 рази на добу.

Загальні зауваження: пацієнтів слід повідомити про необхідність щоденного застосування препарату так, як було призначено лікарем. Якщо прийом було пропущено, наступну дозу не слід подвоювати, але її треба прийняти якомога швидше.

До того як призначати терапію невірапіном, а також із належними інтервалами протягом терапії слід робити біохімічні аналізи, включаючи аналіз функції печінки (див. розділ «Особливості застосування»). Режим дозування 200 мг 1 раз на добу має тривати не довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативний режим.

Пацієнтам, у яких протягом  14-денного початкового періоду прийому добової дози у 200 мг сталось висипання, не можна підвищувати дозу доти, доки воно не мине (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти, які припинили прийом препарату більш ніж на 7 днів, мають знову розпочати прийом препарату в рекомендованих дозах із двотижневим періодом застосування.

Запобігання передачі ВІЛ від матері до дитини: рекомендується наступний режим дозування:

мати: одноразова доза 200 мг якомога раніше на початку пологів;

немовля: одноразова доза невірапіну суспензії для внутрішнього застосування 2 мг/кг перорально протягом 72 годин після народження. Якщо мати прийняла дозу препарату менш, ніж за 2 години до пологів, немовляті слід призначити одноразову дозу 2 мг/кг одразу після   народження і повторну дозу 2 мг/кг протягом 24-72 годин після отримання першої дози.

 

Побічні реакції.

Крім висипань та порушень функції печінки найбільш поширеними побічними реакціями, пов’язаними з терапією невірапіном, були нудота, підвищена втомлюваність, пропасниця, головний біль, блювання, діарея, біль у животі та міалгія.

При застосуванні невірапіну у комбінації з іншими антиретровірусними засобами також повідомлялося про наступні явища: панкреатит, перифирична нейропатія та тромбоцитопенія, синдром нирково-печінкової недостатності.

Під час комбінованої протиретровірусної терапії може спостерігатися перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі та метаболічні порушення, такі як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія. Частота виникнення цих явищ залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну комбінацію антиретровірусних препаратів.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої протиретровірусної терапії може виникати запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно патогенні інфекції.

Найбільшими серйозними побічними реакціями були: синдром Стівенса-Джонсона; токсичний епідермальний некроліз; тяжка форма гепатиту; серйозна дисфункція печінки; синдром гіперчутливості, що супроводжувався  висипаннями з підвищенням температури тіла, артралгією, міалгією, збільшенням лімфатичних вузлів; вісцеральні ураження, такі як гепатит; еозинофілія, гранулоцитопенія і ниркова дисфункція.

Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів з відомими чинниками ризику, прогресуючою ВІЛ-інфекцією або при тривалому проведенні комбінованого протиретровірусного лікування.

У пацієнтів, які приймали невірапін, спостерігалися випадки гепатиту, серйозної, загрозливої для життя гепатотоксичності та летального миттєвого гепатиту.

Перші 18 тижнів лікування є критичним періодом, який потребує пильного нагляду.

Частота виникнення побічних реакцій класифікується за такою схемою: дуже поширені (>1/10), поширені (>1/100, <1/10), непоширені (>1/1000, <1/100), рідко поширені (>1/10000, <1/1000), дуже рідко поширені (<1/10000), невідомі (які неможливо передбачити, виходячи із наявних даних).

Лабораторні дослідження

Поширені: зміна функції печінки (проявляється зростанням рівня білірубіну, підвищенням активності печінкових ферментів – АЛТ, АСТ, гамаглютамілтрансферази, лужної фосфатази).

Кров та лімфатична система

Поширені: гранулоцитопенія.

Непоширені: анемія.

Нервова система

Поширені: головний біль.

Травний тракт

Поширені: нудота, блювання, біль у животі.

Рідко поширені: діарея.

Шкіра та підшкірні тканини

Дуже поширені: макулопапульозні або еритематозні шкірні висипання (зазвичай незначні або помірні, у вигляді плямисто-папульозних еритематозних елементів, зі свербежем або без нього, на тулубі, обличчі й кінцівках).

Непоширені: свербіж; алергічні шкірні реакції у вигляді ангіоневротичного набряку, кропив’янки.

Рідко поширені: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

Опорно-руховий апарат

Поширені: міалгія.

Непоширені: артралгія.

Загальні розлади

Поширені: підвищена втомлюваність, гарячка.

Імунна система

Поширені: гіперчутливість.

Непоширені: синдром гіперчутливості, анафілаксія.

Рідко поширені: медикаментозні висипання з еозинофілією та системними симптомами, анафілактичні реакції.

 

 

 

Гепатобіліарна система

Поширені: гепатит.

Непоширені: жовтяниця.

Рідко поширені: миттєвий (фулмінантний) гепатит.

 

Передозування.

Симптоми передозування спостерігалися при застосуванні невірапіну у дозі 800-6000 мг на добу протягом  15 днів і проявлялися у вигляді алергічних реакцій - шкірних висипань, ангіоневротичного набряку, вузлової еритеми, у вигляді інфільтрату у легенях, короткотривалого запаморочення, підвищення рівня трансаміназ і зменшення маси тіла, а також у вигляді загальних проявів порушення самопочуття – підвищеної втомлюваності, головного болю, сонливості, гарячки, нудоти, блювання.

Лікування: специфічного антидоту не існує. Призначають промивання шлунка і кишечнику, застосування ентеросорбентів (активоване вугілля), симптоматичну терапію. Після  припинення  прийому препарату  спостерігався  оборотний  розвиток  симптомів передозування.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Адекватних і добре контрольованих досліджень лікування ВІЛ-інфікованих вагітних жінок не проводилося. У вагітних підвищена гепатотоксичність; індукція ферментів; частота мутацій стійкості до препарату - близько 20 % навіть при одно- чи двократному застосуванні. Тому застосування невірапіну у період вагітності можливе лише тоді, коли очікувана користь для матері перевищує можливий ризик для плода.

Після перорального застосування невірапін легко проникає через плаценту та екскретується у грудне молоко. Оскільки невірапін і вірус проникають у грудне молоко, матерям не рекомендується годувати немовлят груддю, щоб уникнути вертикальної передачі ВІЛ від матері до дитини.

 

Діти. Рішення про застосування Невірапіну, таблеток дітям приймає лікар.

 

Особливості застосування.

Препарат не рекомендується застосовувати у вигляді монотерапії, оскільки до невірапіну розвивається швидка і стійка резистентність. Тому препарат слід завжди призначати у комбінації принаймні з двома додатковими протиретровірусними засобами.

Перші 18 тижнів терапії невірапіном є критичним періодом, протягом якого необхідно забезпечити пильний контроль стану пацієнтів, щоб виявити потенційно можливі тяжкі або загрозливі для життя шкірні реакції (включаючи випадки синдрому Стівенса-Джонсона і токсичний епідермальний некроліз) або серйозну форму гепатиту чи печінкової недостатності. Найбільший ризик виникнення відхилень з боку печінки і шкірних реакцій існує у перші                 6 тижнів терапії. Проте після закінчення цього періоду ризик розвитку печінкових ускладнень ще існує, і стан пацієнта слід продовжувати контролювати через короткі проміжки часу.

Жінки зі збільшеною кількістю CD4 на початку лікування мають підвищений ризик розвитку печінкових побічних реакцій.

Ґрунтуючись на серйозних і загрозливих для життя випадках гепатотоксичності, невірапін не слід призначати жінкам, у яких показник CD4+ перевищує 250 клітин/мм3, або чоловікам із показником CD4+, понад 400 клітин/мм3, якщо користь від прийому препарату не перевищує ризик, пов’язаний з ним.

У деяких випадках печінкові ураження прогресують, незважаючи на припинення лікування. Пацієнтам, у яких розвиваються симптоми гепатиту, тяжкі шкірні реакції або реакції гіперчутливості, слід припинити прийом невірапіну й одразу пройти медичне обстеження.

Не слід поновлювати прийом невірапіну після прояву тяжких печінкових, шкірних реакцій або реакцій гіперчутливості. Дозу слід підбирати дуже ретельно.

Застосування препарату відміняють і не призначають повторно, якщо у пацієнта виникають реакції, що характеризуються висипаннями із системними симптомами, вісцеральні ураження, синдром Стівенса-Джонсона.

У пацієнтів, у яких у зв’язку з застосуванням невірапіну з’являлися шкірні реакції та/або порушення функції з боку печінки, спостерігався гострий некроз скелетних м’язів.

Результати фармакокінетичного аналізу вказують на те, що лікування невірапіном слід проводити з обережністю у пацієнтів з помірною дисфункцією печінки (ступінь В за класифікацією Чайлда-П’ю). Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, яким проводять супутнє протиретровірусне лікування, мають підвищений ризик розвитку тяжких і потенційно летальних побічних явищ з боку печінки. У разі проведення супутнього противірусного лікування з приводу гепатиту В або С слід ознайомитися з відповідною інформацією в інструкціях для застосування таких лікарських препаратів.

У пацієнтів з існуючою дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит,  відзначалася збільшена частота порушень функції печінки під час комбінованого протиретровірусного лікування, і тому за такими пацієнтами слід здійснювати ретельне спостереження згідно зі стандартною практикою. У разі появи ознак посилення захворювання печінки у таких пацієнтів рекомендується призупинити або припинити лікування.

Постконтактна профілактика: про появу серйозних ознак гепатотоксичності, включаючи розвиток печінкової недостатності, що вимагає трансплантації печінки, повідомляли при багаторазовому застосуванні невірапіну з метою постконтактної профілактики для осіб, які не були ВІЛ-інфікованими, що не належить до схвалених показань для застосування цього препарату. Застосування невірапіну для постконтактної профілактики, зокрема тривалість лікування, не оцінювали у спеціальному дослідженні, і тому застосовувати препарат з цією метою настійно не рекомендується.

Комбіноване лікування із застосуванням невірапіну не дозволяє вилікувати пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1; тому у пацієнтів можуть і надалі виникати захворювання, пов’язані із прогресуванням ВІЛ-1-інфекції, включаючи розвиток умовно патогенних інфекцій.

Жінкам, які приймають невірапін, не слід застосовувати гормональні протизаплідні засоби, крім депо-медроксипрогестеронацетату як єдиного методу контрацепції, оскільки невірапін може знижувати концентрацію цих засобів у плазмі крові. Крім того, у разі застосування постменопаузальних гормональних засобів під час лікування невірапіном слід контролювати терапевтичний ефект таких засобів.

Шкірні реакції: у пацієнтів, які отримували препарат, спостерігалися тяжкі та загрозливі для життя шкірні реакції, які можуть спричинити навіть летальний наслідок. У разі виникнення навіть поодиноких висипів слід ретельно спостерігати за станом пацієнта. Застосування препарату потрібно припинити і згодом не поновлювати, якщо у пацієнта спостерігаються сильні висипання або висипання, які супроводжуються системними симптомами (такими як пропасниця, пухирі, ураження слизової оболонки порожнини рота, кон’юнктивіт, набряк обличчя, біль у м’язах або суглобах, загальний дискомфорт), включаючи синдром Стівенса-Джонсона або токсичний епідермальний некроліз.

Потрібно звернути увагу пацієнта, що переважним проявом токсичності є висипання. Додержання режиму застосування та дози під час початкового періоду зменшує частоту появи висипань. Пацієнтам у випадку появи висипань протягом початкового  періоду дозу підвищувати не можна поки висипання не зникнуть.

Супутній прийом преднізону не призводить до зменшення частоти появи висипань, пов’язаних з невірапіном, і може спричинити збільшення висипань. До факторів ризику розвитку шкірних реакцій належить недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг 1 раз на добу протягом перших 14 днів. Жінки мають більший ризик появи висипань, ніж чоловіки.

Пацієнтів необхідно інформувати, що у разі появи висипань під час початкового періоду дозу підвищувати не слід до зникнення висипу. Режим дозування 200 мг 1 раз на добу триває не довше 28 днів, після чого слід перейти на альтернативну терапію.

Реакції з боку печінки: у пацієнтів, які отримували невірапін, спостерігалася тяжка і загрозлива для життя гепатотоксичність, включаючи летальний фулмінантний гепатит. Ризик розвитку печінкових реакцій є найбільшим протягом перших 6 тижнів терапії (критичними є 18 тижнів). Протягом усього лікування слід продовжувати здійснювати контроль з частими інтервалами. Пацієнтів слід повідомити про те, що печінкові реакції є головними проявами токсичності невірапіну. Пацієнтам із симптомами гепатиту слід відмінити препарат і негайно звернутися по медичну допомогу з обов’язковим проведенням лабораторного обстеження печінки.

Пацієнти з високим імунним статусом (велика кількість СD4-лімфоцитів), з підвищеним рівнем АЛТ і АСТ і/або коінфіковані гепатитом В або С належать до групи підвищеного ризику.

Грунтуючись на серйозних і загрозливих для життя випадках гепатотоксичності, препарат не слід призначати жінкам, показник CD4+ яких перевищує 250 клітин/мм3, або чоловікам з показником CD4+, більше 400 клітин/мм3, якщо користь від прийому препарату не перевищує ризик, пов'язаний з ним.

До факторів ризику розвитку шкірних реакцій відносяться недотримання встановленого режиму прийому дози 200 мг протягом початкового періоду. Затримка між появою початкових симптомів і наданням медичної консультації може збільшити ризик серйозних наслідків шкірних реакцій. При ВІЛ терапії жінки мають більший ризик прояву висипань, ніж чоловіки, незалежно від того, чи отримують вони терапію, до складу якої входить невірапін, чи ні.

У жінок ризик розвитку реакцій з боку печінки, з появою висипань, в 3 рази більша (5,8 % порівняно з 2,2 %), а пацієнти з підвищеним показником CD4 на початку прийому препарату мають більший ризик розвитку реакцій з боку печінки, пов'язаних з невірапіном.

Згідно з ретроспективним оглядом, жінки з показником CD4 >250 клітин/мм3 мають в 12 разів більший ризик побічних реакцій з боку печінки порівняно з жінками, в яких показник            CD4 <250 клітин/мм3 (11,0 % порівняно з 0,9 %). Підвищений ризик спостерігався у чоловіків з показником CD4 >400 клітин/мм3 (6,3 % порівняно з 1,2 % у чоловіків з показником               CD4 <400 клітин/мм3). Вибір антиретровірусних препаратів має керуватися насамперед їх противірусною ефективністю.

Контроль стану печінки. Клінічний і лабораторний контроль має тривати протягом усього часу лікування невірапіном. Лікарям і пацієнтам слід пильно стежити за появою будь-яких продромальних проявів або даних аналізів, що свідчать про гепатит, таких як анорексія, нудота, жовтяниця, білірубінурія, ахолічний кал або збільшення болючості печінки. Пацієнтів слід застерегти, що у разі виявлення цих ознак слід звернутися за медичною допомогою.

Якщо АСТ або АЛТ становить > 2,5 х ULN (верхня межа норми) до або під час лікування, аналіз функції печінки слід проводити частіше. Невірапін протипоказано призначати пацієнтам, у яких АСТ або АЛТ до лікування становить > 5 х ULN (див. розділ «Протипоказання»).

Якщо АСТ або АЛТ збільшується до рівня > 5 х ULN протягом лікування, застосування невірапіну слід негайно припинити. Якщо АСТ або АЛТ повернулися до своїх початкових рівнів і у пацієнта немає жодних клінічних ознак або симптомів гепатиту або загальних симптомів і якщо результати аналізів не свідчать про будь-які порушення функцій органів, можна поновити прийом невірапіну, ґрунтуючись на клінічних потребах. У разі повторного виникнення відхилень у функції печінки застосування невірапіну слід припинити зовсім.

Опортуністичні інфекції: у пацієнтів, незважаючи на застосування антиретровірусних препаратів, можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому таким пацієнтам слід постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

 

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального ґенезу, дорсоцервікальне жирове відкладення, зменшення жирових відкладень на кінцівках та обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію. При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Oстеонекроз: хоча етіологія, як вважають, є багатофакторною (включаючи лікування  кортикостероїдами, вживання алкоголю, важку імунодепресію, високий індекс маси тіла), про випадки розвитку остеонекрозу повідомляли, особливо у зв’язку з пацієнтами, які мали  розгорнуту картину ВІЛ-інфекції та/або тривалий час лікувалися антиретровірусними препаратами. Пацієнти можуть скаржитись на біль, погіршення рухливості суглобів. У таких випадках треба дослідити стан суглобів та розпочати лікування (при необхідності).

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію та спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища потрібно без затримки дослідити та у разі необхідності розпочати їх лікування.

Препарат з обережністю призначають пацієнтам із порушеннями функції нирок.

Прийом разом з рифампіцином не рекомендований.

Даний препарат містить 340 мг моногідрату лактози у кожній таблетці. При прийомі в рекомендованій  дозі 2  таблетки  на  добу добова  доза  лактози становитиме 680 мг. Пацієнтам зі  спадково зумовленою аномалією обміну речовин – галактоземією - препарат не призначають.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Окремі дослідження  щодо здатності керувати автомобілем і працювати з механізмами не проводилися.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

На абсорбцію невірапіну не впливає прийом їжі, антацидні  або лікарські засоби, до складу яких входить лужний буферний препарат.

Невірапін може зменшувати концентрацію у плазмі крові засобів, які  активно метаболізуються в організмі людини  за допомогою ферментів цитохрому Р450.

Застосування препарату у комбінації з аналогами нуклеозидів (зидовудин, диданозин, залцитабін) не потребує змін у режимі дозування; не встановлено також клінічно значущої взаємодії невірапіну з інгібіторами протеаз (саквінавір, ритонавір, індинавір).

Невірапін зменшує показник площі під кривою «концентрація – час» (AUC) ефавірензу на 28 %,   тому   при   одночасному  застосуванні   з   невірапіном   доцільно   підвищити   дозу ефавірензу до 800 мг на добу.

Невірапін при прийомі з лопінавіром/ритонавіром 400/100 мг (3 капсули) 2 рази на добу призводить до зниження середнього показника AUC на 27 %, зниження максимальної концентрації в крові (Cmах) і мінімальної концентрації в крові (Cmin) відповідно на 19 % і 46 %. Рекомендується підвищувати дозу лопінавіру/ритонавіру до 533/133 мг двічі на добу (4 капсули) з їжею. При комбінованому застосуванні з невірапіном, якщо у пацієнта клінічно допустимо знижена чутливість до лопінавіру/ритонавіру, можна збільшити дозу лопінавіру/ритонавіру до 13/3,25 мг/кг для дітей вагою від 7 до 15 кг; 11/2,75 мг/кг для дітей вагою від 15 до 45 кг; і до максимального рівня 533/133 мг для дітей вагою понад 45 кг двічі на добу (вік від 6 місяців до 12 років).

Препарати  звіробою (Hypericum perforatum) зменшують концентрацію невірапіну та інших ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази в крові (навіть до рівня нижче терапевтичного), тому їх одночасне застосування не рекомендується (можливі втрата ефективності і розвиток стійкості вірусів).

Кетоконазол і невірапін не можна приймати одночасно. Вплив невірапіну на ітраконазол невідомий.

Через ризик посиленої дії невірапіну при одночасному застосуванні з флуконазолом слід проявляти обережність і налагодити пильний контроль за станом пацієнтів. Клінічно значущого ефекту невірапіну на флуконазол не спостерігалося.

При супутньому призначенні антикоагулянтів разом з невірапіном  концентрація варфарину у плазмі крові може змінитися, при цьому існує ймовірність збільшення/скорочення часу згортання крові. Ефект взаємодії може змінюватися протягом перших тижнів супутнього призначення цих препаратів або припинення прийому невірапіну. При супутньому призначенні варфарину і невірапіну слід стежити за протромбіновим числом.

Індуктори  ізоферментів  CYP3A або СYР2В  цитохрому Р450, такі як рифампіцин, одночасно призначати не слід, для лікування мікобактеріальних інфекцій бажано замінити рифампіцин рифабутином.

Рифабутин: призначення невірапіну 200 мг 2 рази на добу з рифабутином 300 мг 4 рази на добу (або 150 мг 4 рази на добу, якщо разом призначено зидовудин або інгібітори протеази), призводить до недостовірних змін концентрації рифабутину (середнє зниження AUC на 12 % і мінімальної концентрації у плазмі крові при стабільному стані (Cminss) на 3 %), а також до достовірного зменшення (20 %) середнього піку концентрації у плазмі крові при стабільному стані (Cmaxss). Не спостерігалося жодних  достовірних  змін у концентрації активного метаболіту 25-О-дезацетил-рифабутину. Проте у деяких пацієнтів спостерігаються значні збільшення в експозиції рифабутину, що може збільшити ризик токсичності.

Невірапін може зменшувати концентрацію метадону у плазмі крові за рахунок посилення його метаболізму в печінці, що призводить до розвитку наркотичного синдрому відміни (потрібен контроль лікування і, при необхідності, корекція дозування).

Препарат змінює фармакокінетичні параметри пероральних контрацептивів – зменшує концентрацію в крові і прискорює виведення, тому існує ризик зменшення їх ефективності (при необхідності контрацепції рекомендується перехід на інші, наприклад, бар’єрні методи, а при застосуванні пероральних контрацептивів за іншими показаннями слід постійно контролювати їх терапевтичну ефективність).

Інгібітори ізоферментів CYP3A або СYР2В  цитохрому Р450, наприклад, кларитроміцин, хоча і збільшують показник AUC і Сmах невірапіну, при їх одночасному застосуванні немає необхідності змінювати режим дозування.

При одночасному застосуванні невірапіну із циметидином збільшується мінімальна стійка концентрація невірапіну у плазмі крові.

Еритроміцин інгібує утворення гідроксильованих метаболітів невірапіну.

 

Фармакологічні властивості. 

Фармакодинаміка.

Невірапін – ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ)  ВІЛ-1. Невірапін зв'язується безпосередньо зі зворотною транскриптазою і блокує РНК-залежну та ДНК-залежну активність ДНК-полімерази, викликаючи руйнування каталітичної ділянки ферменту. Дія невірапіну не конкурує ні з матричними, ні з нуклеозидними трифосфатами. Невірапін не є інгібітором зворотної транскриптази ВІЛ-2 чи еукаріотної ДНК-полімерази (таких як ДНК-полімерази людини типу α, β, γ або δ).

У клінічних дослідженнях невірапін асоціювався з підвищенням рівня холестерину ЛПВЩ та загальним покращанням співвідношення рівня загального холестерину до холестерину ЛПВЩ, вважається, що у загальній популяції це асоціюється з меншим ризиком серцево-судинних явищ. Однак у разі відсутності спеціальних досліджень з невірапіном щодо зміни ризику серцево-судинних явищ у ВІЛ-інфікованих пацієнтів клінічний вплив цих спостережень залишається невідомим. Вибір протиретровірусних препаратів має керуватися, у першу чергу їхньою противірусною ефективністю.

Противірусна активність невірапіну in vitro була виміряна в різноманітних лініях клітин, включаючи мононуклеарні клітини периферичної крові, макрофаги, похідні моноцитів та лімфобластоїдні клітинні лінії. У недавніх дослідженнях із використанням лімфоцитів крові спинного мозку людини та 293 клітин нирки людського ембріона EC50 значення (концентрація 50 % пригнічення) мали діапазон 14-302 нМ відносно лабораторних та клінічних ізолятів ВІЛ-1.

Невірапін пригнічував противірусну активність in vitro проти ізолятів групи M ВІЛ-1 з монофілетичних груп A, B, C, D, F, G та H та циркулюючих рекомбінантних форм (CRF), CRF01_AE, CRF02_AG та CRF12_BF (середнє EC50 значення 63 нM). Невірапін не мав противірусної активності in vitro проти ізолятів з групи O ВІЛ-1 та ВІЛ-2.

Невірапін у комбінації з ефавіренцом чинив сильну антагоністичну проти ВІЛ-1 дію in vitro та доповнював антагоністичну дію ритона віру, інгібітора протеази або енфувіртиду, інгібітора фузії. Невірапін мав додаткову синергічну проти ВІЛ-1 активність у комбінації з інгібіторами протеази: ампренавіром, атазанавіром, індинавіром, лопінавіром, нелфінавіром, саквінавіром і типранавіром та NRTI (нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази): абакавіром, диданозином, емтрицитабіном, ламівудином, ставудином, тенофовіром та зидовудином. Проти ВІЛ-1 активності невірапіну протидіяв анти-HBV (вірус гепатиту В) препарат адефовір та анти-HCV (вірус гепатиту С) препарат рибавірин in vitro.

При виборі нових протиретровірусних препаратів, які будуть призначати у комбінації з невірапіном, слід враховувати вірогідність перехресної резистентності. При припиненні курсу лікування протиретровірусними препаратами, до якого входить невірапін, слід брати до уваги довгутривалість напівжиття невірапіну; при одночасному припиненні прийому протиретровірусних препаратів, тривалість на півжиття яких коротша за невірапін, низькі концентрації невіра піну у плазмі крові можуть утримуватися протягом тижня або більше і як наслідок – може розвинутися резистентність.

Фармакокінетика. 

Фармакокінетика у дорослих. Невірапін легко всмоктується (> 90 %) після перорального прийому у здорових людей і дорослих, інфікованих ВІЛ-1. Абсолютна біодоступність у здорових дорослих після прийому разової дози становила 93 % (середнє значення) для таблетки 50 мг. Пікова концентрація невірапіну у плазмі крові 2 мкг/мл (7,5 мкМ) досягається через 4 години після прийому разової дози 200 мг. Після багаторазового прийому пікова концентрація невірапіну у межах дози від 200 до 400 мг/добу збільшується лінійно. Постійна концентрація невірапіну – 4,5 мкг/мл (17 мкМ), досягається при 400 мг/добу.

Ні їжа, ні антацидні засоби чи лікарські препарати на основі лужного буфера (наприклад, диданозину) на всмоктування невірапіну не впливають.

Невірапін легко проникає крізь плаценту і в грудне молокоі. Невірапін приблизно на 60 % зв'язується з білками плазми крові у діапазоні плазмової концентрації від 1 до 10 мкг/мл. Концентрація невірапіну у спинномозковій рідині становила 45 % від його концентрації у плазмі крові. Це відношення приблизно дорівнює частці, що не зв'язується з білками плазми крові. Невірапін біотрансформується через окислювальний метаболізм за участю цитохрому P450 до кількох гідроксильних метаболітів. Дослідження іn vitro мікросом печінки людини дають підстави припускати, що окислювальний метаболізм невірапіну опосередковується ізоферментами цитохрому P450 з ряду CYP3A, хоча інші ізоферменти можуть відігравати вторинну роль. Препарат виводиться переважно із сечею (81,3 %), а незначна частина – з фекаліями (10,1 %). Понад 80 % препарату в сечі становлять глюкоронідні сполуки гідроксильних метаболітів. Лише <3 % загальної дози виводиться у незмінному стані.

Невірапін є індуктором метаболічних ферментів цитохрому P450 печінки. У міру продовження лікування при дозі 200-400 мг/добу протягом 2-4 тижнів фармакокінетика характеризується приблизно 1,5-2-разовим збільшенням видимого кліренсу невірапіну порівняно з одноразовим прийомом. Аутоіндукція також призводить до відповідного скорочення періоду напівжиття невірапіну у плазмі крові приблизно від 45 годин при разовій дозі до приблизно 25-30 годин після багаторазових доз 200-400 мг/добу.

Пацієнти жінки показали на 13,8 % менший кліренс невірапіну, ніж чоловіки. Ця різниця не вважалася клінічно важливою. Оскільки ні маса тіла, ні індекс маси тіла (BMI) не мали впливу на кліренс невірапіну, вплив статі не можна пояснити розміром тіла.

Фармакокінетика невірапіну у ВІЛ-1-інфікованих дорослих не змінюється залежно від віку (у межах 18-68 років) або раси.

Ниркова дисфункція. Ниркова недостатність (незначна, помірна і тяжка) не призводить до будь-яких достовірних змін у фармакокінетиці невірапіну. Однак в осіб із термінальною стадією ниркової недостатності, що вимагає діалізу, протягом тижневого періоду експозиції спостерігалося скорочення площі під фармакокінетичною кривою (далі – AUC) невірапіну на 43,5 %. Так само мало місце накопичення у плазмі крові метаболітів гідроксиневірапіну. Отже, для компенсації ефекту діалізу на кліренс невірапіну можна було б підсилити терапію невірапіном додатковою його дозою 200 мг після кожного сеансу діалізу. В інших випадках пацієнти з кліренсом креатиніну ≥ 20 мл/хв не потребують корекції дози невірапіну.

Порушення функції печінки. Не була змінена фармакокінетична диспозиція багатократного дозування невірапіну та п’яти окислених метаболітів.

Однак приблизно 15 % пацієнтів з фіброзом печінки мали найменші концентрації невірапіну понад 9000 нг/мл (що вдвічі перевищує середню найменшу концентрацію). Пацієнтів із порушенням функції печінки слід ретельно перевіряти на наявність токсичності, викликаної препаратом.

У фармакокінетичному дослідженні однократної 200 мг дози невірапіну за участю ВІЛ-негативних пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки (Чайлд-П’ю A, n=6; Чайлд-П’ю B, n=4) спостерігалося значне збільшення AUC невірапіну в одного пацієнта з Чайлд-П’ю B з асцитом, вказуючи на те, що пацієнти з погіршенням функції печінки та асцитом можуть мати ризик накопичення невірапіну в системному кровообігу.

Оскільки невірапін індукує власний метаболізм при багатократному дозуванні, то це дослідження однократної дози може не відображати вплив порушення функції печінки на фармакокінетику багатократного дозування.

Фармакокінетика у дітей.

Результати дослідження підтвердили, що у групах прийому 4/7 мг/кг та 150 мг/м2 невірапіну відзначали добру переносимість та ефективність у лікуванні дітей, які ніколи не приймали протиретровірусні препарати. Спостерігалося помітне покращання у відсотку CD4+ клітин на 48-ий тиждень для обох груп дозування. Також обидва режими дозування були ефективними щодо зменшення вірусного навантаження. У цьому дослідженні у жодній групі дозування не спостерігалося неочікуваних побічних явищ.

Після перорального прийому кліренс невірапіну збільшувався зі зростанням віку таким чином, що відповідає збільшенню площі поверхні тіла. Дозування невірапіну 150 мг/м2 BID (після двотижневого застосування при 150 мг/м2 QD) спричинило геометрично середні чи середні найменші концентрації невірапіну 4-6 мкг/мл (дані у дорослих). Крім того, найменші концентрації невірапіну, що спостерігалися, були аналогічними для двох методів.

Концентрація невірапіну у плазмі крові була в діапазоні, який спостерігався у дорослих, а також в іншої дитячої популяції, але відрізнялася більшою мірою серед дітей.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки білого або майже білого кольору, двоопуклі, овальної форми; з одного боку таблетки - риска, з другого боку таблетки - риска, відбиток «С» з одного боку від риски і відбиток «35» з іншого боку від риски.

 

Термін придатності. 2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 °С, в оригінальній упаковці.

 

Упаковка.

По 60 таблеток у контейнері з кришечкою та з контролем першого розкриття, по  1 контейнеру в пачці з картону.

 

Категорія відпуску. За рецептом.

 

Виробник.

Ауробіндо Фарма Лімітед.

 

Місцезнаходження.

Юніт III, Сарвей № 313, Бачупалі Віладж, Кутубуллапур Мандал, Ранджа Реді Дістрікт (А.Р.), Індія.