Інструкція по застосуванню

Виробник, країна: Алкалоїд АД - Скоп'є, Республіка Македонія

Міжнародна непатентована назва: Simvastatin

АТ код: C10AA01

Форма випуску: Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 40 мг № 30 (15х2) у блістерах

Діючі речовини: 1 таблетка містить: симвастатину - 40.0 мг

Допоміжні речовини: Целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кислота лимонна, моногідрат; кислота аскорбінова; магнію стеарат; бутилгідрокситолуол (Е 321); крохмаль прежелатинізований; повідон; опадрай II рожевий

Фармакотерапевтична група: Гіполіпідемічні засоби

Показання: Хворі на ішемічну хворобу серця (ІХС) або з високим ризиком розвитку ІХС. Симвастатин застосовують пацієнтам з високим ризиком розвитку ІХС (при наявності гіперліпідемії або без неї), наприклад, хворим на цукровий діабет, пацієнтам з інсультом чи іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів із захворюваннями периферичних судин або пацієнтів з ІХС.
Симвастатин сприяє:
– зменшенню ризику основних судинних симптомів (сумарної кількості випадків, що включає нефатальний інфаркт міокарда, коронарну смертність, інсульт або необхідність виконання операції реваскуляризації), та зменшенню потреби виконання процедур реваскуляризації периферичних та інших некоронарних судин;
– зменшенню ризику основних коронарних симптомів (сумарної кількості випадків, що включають нефатальний інфаркт міокарда або коронарну смертність) та зменшенню потреби виконання процедур коронарної реваскуляризації (включаючи аортокоронарне шунтування і черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику);
– зниженню ризику розвитку інсульту;
– зниженню ризику загальної смертності за рахунок зниження смертності внаслідок ІХС, а також зменшенню госпіталізацій внаслідок стенокардії.
Пацієнти з гіперхолестеринемією.
Симвастатин застосовують як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального холестерину (ХС), ХС ЛПНЩ, тригліцеридів (ТГ), аполіпопротеїну B, а також для підвищення ХС ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, включаючи гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію (гіперліпідемія типу IIa за класифікацією Фредриксона), або змішану гіперхолестеринемію (гіперліпідемія типу IIb за класифікацією Фредриксона), коли застосування однієї тільки дієти та інших немедикаментозних методів лікування недостатньо. Таким чином, симвастатин знижує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, співвідношення загальний ХС/ХС ЛПВЩ;
для лікування хворих на гіпертригліцеридемію (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредриксона);
для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредриксона);
як доповнення до дієти та інших способів лікування хворих на гомозиготну гіперхолестеринемію для зниження підвищеного загального ХС, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну B.
Діти з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.
Симвастатин застосовують як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального ХС, ХС ЛПНЩ, ТГ, аполіпопротеїну B у підлітків (хлопчиків та дівчат) віком 10-17 років (призначають тільки дівчатам, у яких щонайменше 1 рік як почалися менструації) з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією.

Умови відпуску: за рецептом

Терміни зберігання: 2 роки.

Номер реєстраційного посвідчення: UA/4290/01/03



ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

АЛЛЕСТА®

(ALLESTA®)

 

Склад:

діюча речовина: симвастатин;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить симвастатину 10 мг або 20 мг, 40 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна; лактоза, моногідрат; кислота лимонна, моногідрат; кислота аскорбінова; магнію стеарат; бутилгідрокситолуол         (Е 321); крохмаль прежелатинізований; повідон; опадрай II рожевий.

 

Лікарська форма. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

 

Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічні препарати, монокомпонентні. Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази. Код АТС  С10А А01.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

Хворі на ішемічну хворобу серця (ІХС) або з високим ризиком розвитку ІХС. Симвастатин застосовують пацієнтам з високим ризиком розвитку ІХС (при наявності гіперліпідемії або без неї), наприклад, хворим на цукровий діабет, пацієнтам з інсультом чи іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів із захворюваннями периферичних судин або пацієнтів з  ІХС.

Симвастатин сприяє:

– зменшенню ризику основних судинних симптомів (сумарної кількості випадків, що включає нефатальний інфаркт міокарда, коронарну смертність, інсульт або необхідність виконання операції реваскуляризації), та зменшенню потреби виконання процедур реваскуляризації периферичних та інших некоронарних судин;

– зменшенню ризику основних коронарних симптомів (сумарної кількості випадків, що включають нефатальний інфаркт міокарда або коронарну смертність) та зменшенню потреби виконання процедур коронарної реваскуляризації (включаючи аортокоронарне шунтування і черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику);

– зниженню ризику розвитку інсульту;

– зниженню ризику загальної смертності за рахунок зниження смертності внаслідок ІХС, а також зменшенню госпіталізацій внаслідок стенокардії.

Пацієнти з гіперхолестеринемією.

Симвастатин застосовують як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального холестерину (ХС), ХС ЛПНЩ, тригліцеридів (ТГ), аполіпопротеїну B, а також для підвищення ХС ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, включаючи гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію (гіперліпідемія типу IIa за класифікацією Фредриксона), або змішану гіперхолестеринемію (гіперліпідемія типу IIb за класифікацією Фредриксона), коли застосування однієї тільки дієти та інших немедикаментозних методів лікування недостатньо. Таким чином, симвастатин  знижує співвідношення ХС ЛПНЩ/ХС ЛПВЩ, співвідношення загальний ХС/ХС ЛПВЩ;

для лікування хворих на гіпертригліцеридемію (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредриксона);

для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредриксона);

як доповнення до дієти та інших способів лікування хворих на гомозиготну гіперхолестеринемію для зниження підвищеного загального ХС, ХС ЛПНЩ і аполіпопротеїну B.

Діти з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Симвастатин застосовують як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального ХС, ХС ЛПНЩ, ТГ, аполіпопротеїну B у підлітків (хлопчиків та дівчат) віком 10-17 років (призначають тільки дівчатам, у яких щонайменше 1 рік як почалися менструації) з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією.

 

Протипоказання.

• Гіперчутливість до будь-якої складової цього препарату;
• захворювання печінки у гострій стадії або незрозуміле персистуюче підвищення рівнів трансаміназ сироватки.
• період вагітності або годування груддю.

 

Спосіб застосування та дози.

Добова доза складає 5-80 мг, приймати 1 раз на добу ввечері.

При підборі дози препарату титрування слід робити з тимчасовим інтервалом не менше 4 тижнів, до досягнення максимальної добової дози  80 мг, яку приймають 1 раз на добу ввечері. Дозу 80 мг призначають тільки пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з високим ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень.

Пацієнти з гіперхолестеринемією.

До початку медикаментозного лікування препаратом Аллеста® пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринову дієту, яка має тривати протягом усього курсу лікування.

Початкова доза зазвичай становить 10-20 мг 1 раз на добу ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне зниження рівня ЛПНЩ (більше, ніж на 45 %), початкова доза може становити 20-40 мг один раз на добу, ввечері. У разі необхідності корекцію режиму дозування  можна провести з інтервалом 4 тижні.

Пацієнти з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Хворим з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, препарат Аллеста® рекомендований у дозі 40 мг на добу, що приймають одноразово ввечері або     80 мг на добу за 3 прийоми: 20 мг вранці, 20 мг вдень і 40 мг ввечері. Таким пацієнтам препарат Аллеста® призначають як доповнення до інших методів гіполіпідемічної терапії (плазмаферез ЛПНЩ) або без них, якщо проведення цих методів лікування неможливе.

Хворі на ІХС або з високим ризиком розвитку ІХС.

Стандартна початкова доза препарату Аллеста® для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у поєднанні з гіперліпідемією або без неї) у хворих на цукровий діабет, пацієнтів з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів із захворюванням периферичних судин, а також пацієнтів з ІХС складає      20-40 мг 1 раз на добу ввечері. Медикаментозну терапію можна розпочати із застосування дієти і лікувальної фізкультури. При необхідності слід скорегувати дозу.

Супутня терапія.

Препарат Аллеста® ефективний як у якості монотерапії, так і в комбінації з секвестрантами жовчних кислот. Дозування має відбуватися за 2 години до або через    4 години після прийому жовчної кислоти.

Для пацієнтів, які приймають циклоспорин, даназол, гемфіброзил або інші фібрати (окрім фенофібрата) з препаратом Аллеста®, максимальна рекомендована доза препарату складає 10 мг на добу. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Аллеста® приймають аміодарон або верапаміл, добова доза препарату не має перевищувати       20 мг.

 

 

Дозування при нирковій недостатності.

У хворих з хронічною нирковою недостатністю (ХНН) помірної тяжкості немає необхідності в зниженні дози препарату. При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв), слід розглянути питання призначення препарату в дозах, що перевищують 10 мг на добу. Якщо таке дозування вважається необхідним, слід призначати його з обережністю.

Діти і підлітки (10-17 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією.

Початкова рекомендована доза зазвичай складає 10 мг на добу увечері.

Рекомендовані дози – 10-40 мг на добу; максимальна рекомендована доза – 40 мг на добу. Дозу слід підбирати індивідуально відповідно до призначеного лікування.

 

Побічні реакції.

Побічні реакції наведені нижче відповідно до частоти виникнення: дуже часто               (> 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10 000, < 1/1000), дуже рідко (< 1/10 000), невідомо (не може бути оцінено з доступних даних).

З боку крові і лімфатичної системи:

рідко: анемія.

Психічні розлади:

дуже рідко: безсоння.

Наступні побічні реакції були зареєстровані при застосуванні деяких статинів: порушення сну, у тому числі безсоння і нічні кошмари; сексуальна дисфункція; депресія; виняткові випадки інтерстиціального захворювання легенів, особливо при тривалій терапії.

З боку нервової системи:

рідко: головний біль, парестезії, запаморочення, периферична нейропатія;

дуже рідко: порушення пам'яті.

З боку шлунково-кишкового тракту:

рідко: запор, біль у животі, метеоризм, диспепсія, діарея, нудота, блювання, панкреатит.

З боку гепатобилиарної системи:

рідко: гепатит/жовтяниця;

дуже рідко: печінкова недостатність.

З боку шкіри і підшкірножирової клітковини:

рідко: висип, свербіж, алопеція.

З боку кістково-м'язової системи:

рідко: міопатія, рабдоміоліз, міалгія, м'язові судоми.

Ураження організму в цілому і порушення, що виникають у місці введення:

рідко: астенія.

Рідко був зареєстрований синдром підвищеної чутливості до препарату, що проявляється наступними порушеннями: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматоїдна поліміалгія, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищення ШОЕ, артрит, артралгія, кропив'янка, фотосенсибілізація, гарячка, припливи крові, задишка і загальне нездуження.

Дослідження:

рідко: підвищення рівня сироваткових трансаміназ (аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, гама-глутамілтранспептидази), підвищення концентрації лужної фосфатази, підвищення рівня сироваткової креатинфосфокінази (КФК).

 

Передозування.

Відомі кілька випадків передозування препарату, при цьому у хворих були відсутні специфічні симптоми і ускладнення. Максимально прийнята доза становила 3,6 г. У випадку передозування слід застосовувати загальноприйняті заходи.

 

 

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Симвастатин протипоказаний у період вагітності. Атеросклероз є хронічним процесом і припинення прийому гіполіпідемічних засобів на весь період вагітності не має істотно впливати на результат тривалої терапії первинної гіперхолестеринемії. Більше того, ХС та інші продукти циклу його біосинтезу є необхідними складовими для розвитку плода, у тому числі синтезу стероїдів і клітинних мембран.

Оскільки інгібітори редуктазы ГМК-КоА, такі як симвастатин, можуть знижувати синтез ХС і, можливо, інших продуктів циклу біосинтезу ХС, призначення симвастатина може чинити негативний вплив на плід.

Є деякі дані про природжені аномалії у новонароджених, чиї матері в період вагітності приймали інгібітори ГMГ-КoA-редуктази. Тому симвастатин не можна призначати у період вагітності, при плануванні вагітності або підозрі на вагітність. Прийом симвастатину слід припинити на весь період вагітності. Не застосовувати поки не буде підтверджена її відсутність у паціентки.

Не відомо, чи проникає симвастатин і його метаболіти у грудне молоко. Оскільки значна кількість препаратів піддається екскреції у материнське молоко, а також у зв'язку з великим ризиком виникнення побічних дій жінки, які приймають симвастатин, повинні відмовитися від годування груддю.

 

Діти.

Симвастатин застосовують як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального ХС, ХС ЛПНП, ТГ і аполіпопротеїну В у підлітків (хлопчиків і дівчаток) у віці 10-17 років (дівчатам призначають тільки у разі наявності менструацій не менше          1 року) з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією.

 

Особливості застосування.

Міопатія/рабдомиолиз.

Симвастатин і інші інгібітори ГMГ-КoA-редуктази іноді спричиняють міопатію, яка проявляється міалгією, болючістю м'язів або загальною слабкістю, асоційованими зі значним підвищенням рівня КФК більш ніж у 10 разів, що перевищує верхню межу норми (ULN). Міопатія може проявлятися у вигляді рабдоміолізу, який іноді супроводжується гострою нирковою недостатністю (ГНН), зумовленою міоглобінурією. Ризик розвитку міопатії зростає при високих рівнях активності інгібіторів ГMГ-КoA-редуктази у плазмі крові.

Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу при терапії симвастатином зростає при супутньому прийомі наступних препаратів:

Потужні інгібітори CYP3А4: ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази і нефазодон, особливо у поєднанні з високими дозами симвастатина (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гемфіброзил та інші фібрати (окрім фенофібрату), особливо у поєднанні з високими дозами симвастатину (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Немає доказів того, що при одночасному призначенні симвастатину і фібрату ризик розвитку міопатії перевищує сумарний ризик при прийомі кожного з цих препаратів окремо.

Циклоспорин або даназол у поєднанні з високими дозами симвастатину

(див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Аміодарон або верапаміл у поєднанні з високими дозами симвастатину

(див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). При проведенні клінічних досліджень повідомлялося про розвиток міопатії у 6 % пацієнтів, які одночасно приймали симвастатин у дозі 80 мг і аміодарон.

Дилтіазем. У пацієнтів, які одночасно приймають дилтіазем і симвастатин у дозі 80 мг на добу, ризик розвитку міопатії зростає і складає приблизно 1%. Ризик розвитку міопатії у пацієнтів, які приймають дилтіазем одночасно з симвастатином у дозі 40 мг на добу, аналогічний ризику при ізольованому прийомі симвастатину у дозі 40 мг на добу (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Ніацин (у дозі ≥ 1 г на добу).

Фузидинова кислота: у пацієнтів, які приймають фузидинову кислоту одночасно з симвастатином, підвищений ризик розвитку міопатії (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Так само, як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу залежить від дози препарату. У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які не отримували супутньої терапії, частота розвитку міопатії/рабдоміолізу складала: у пацієнтів, які приймали симвастатин у дозі 20 мг на добу – близько 0,02 %; у дозі 40 мг на добу – 0,08 %; у дозі 80 мг на добу – 0,53 %.

Зниження ризику розвитку міопатії/рабдоміолізу:

1. Слід уникати одночасного прийому симвастатину з такими препаратами: ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази і нефазодон. Якщо терапію даними препаратами відмінити неможливо, слід припинити терапію симвастатином на час прийому цих препаратів. Одночасне застосування кожного з зазначених інгібіторів CYP3A4 слід уникати, за винятком тих випадків, коли користь комбінованої терапії перевищує вірогідний ризик.

2. Доза симвастатину не має перевищувати 10 мг на добу для пацієнтів, які одночасно приймають циклоспорин, даназол або гемфіброзил, інші фібрати (окрім фенофібрату), або ліпідознижуючі дози ніацину (нікотинова кислота) (≥ 1 г на добу). Слід уникати комбінованого призначення симвастатину з цими препаратами, якщо переваги від впливу на рівень ліпідів не перевищують ризик призначення лікарської комбінації.

Додавання фібратів або ніацину до терапії симвастатином, як правило, забезпечує додаткове зниження концентрації ЛПНП, проте може бути також досягнуто додатковим зниженням рівня ТГ і підвищенням концентрації ЛПВП.

3. Доза симвастатину для пацієнтів, які приймають аміодарон або верапаміл, не має перевищувати 20 мг на добу. Застосування симвастатину у дозі понад 20 мг на добу з аміодароном або верапамілом не рекомендується, якщо тільки перевага від застосування такої комбінації не перевищує потенційного ризику розвитку міопатії.

4. Пацієнти, які приймають фузидинову кислоту одночасно з симвастатином, мають перебувати під постійним контролем. Необхідно розглянути можливість припинення лікування симвастатином під час прийому фузидинової кислоти.

5. Пацієнти, які починають терапію симвастатином, а також при необхідності підвищення дози препарату, мають бути попереджені про ризик розвитку міопатії і необхідності терміново звернутися до лікаря у разі виникнення будь-якого болю неясного характеру, болючості у м'язах або м'язовій слабкості. Терапію симвастатином необхідно негайно припинити при діагностованій міопатії або підозрі на неї.

Наявність перелічених вище симптомів і більш ніж 10-разове підвищення рівня КФК порівняно з верхньою межею норми розглядаються як наявність міопатії. У більшості випадків після негайного припинення прийому симвастатину симптоми міопатії зникають, а рівень КФК знижується. На початку лікування симвастатином або при підвищенні доз препарату доцільно періодично проводити визначення рівня КФК у плазмі крові, проте немає достовірних даних про те, що такий моніторинг здатний попередити розвиток міопатії.

6. У багатьох пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз під час терапії симвастатином, відзначали ускладнений анамнез, у тому числі ниркову недостатність, що як правило розвинулася внаслідок довготривалого цукрового діабету. Ці пацієнти вимагають строгого контролю. Терапія симвастатином має бути тимчасово припинена у пацієнтів за кілька днів до проведення великих оперативних втручань, а також у післяопераційний період.

Вплив на печінку.

У клінічних дослідженнях у деяких дорослих пацієнтів, які приймали симвастатин, визначали стійке підвищення рівня печінкових ферментів (більш ніж у 3 рази вище за верхню межу норми). При відміні препарату активність трансаміназ поступово поверталася до початкового рівня. Підвищення рівня трансаміназ не супроводжувалося жовтяницею або іншою клінічною симптоматикою. Ці реакції не пов'язані з гіперчутливістю.

У деяких пацієнтів відзначали порушення функції печінки до початку лікування симвастатином або при зловживанні алкоголем.

До початку лікування, а в наступному відповідно до клінічних показань, усім пацієнтам рекомендується проводити функціональні печінкові проби. Пацієнтам, у яких планується підвищення дози симвастатину до 80 мг на добу, функціональні печінкові проби слід проводити до початку титрування дози, потім через 3 місяці після досягнення дози 80 на добу, після чого періодично повторювати (наприклад, 1 раз на півроку) упродовж усього першого року лікування.

Слід звертати особливу увагу на пацієнтів з підвищеним рівнем сироваткових трансаміназ, у цих пацієнтів контроль функції печінки слід здійснювати надалі частіше. У випадках, коли рівень трансаміназ зростає, особливо при підвищенні його в 3 рази відносно верхньої межі норми, препарат слід відмінити.

У деяких пацієнтів одразу ж після початку лікування симвастатином, як і іншими гіполіпідемічними засобами, спостерігалося помірне (менш ніж у 3 рази за межу норми) підвищення активності сироваткових трансаміназ. Ці зміни часто мали минущий характер, не супроводжувалися будь-якими симптомами і не вимагали припинення терапії.

Офтальмологічне обстеження.

У разі відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні дані тривалих клінічних випробувань не підтверджують негативної дії симвастатину на кришталик ока людини.

Застосування особам літнього віку.

Ефективність застосування симвастатину для лікування хворих віком старше 65 років, які приймали його під час контрольованих клінічних випробувань, що оцінювалася відносно зниження рівня загального ХС і ХС ЛПНП, виявлялася такою ж, як і для популяції загалом. Збільшення частоти побічних ефектів, змін лабораторних показників не відзначено.

Оскільки препарат містить лактозу, це необхідно враховувати при прийомі хворими зі спадковою непереносимістю лактози.

Діти.

Безпека і ефективність симвастатину у підлітків у віці 10-17 років (дівчаток у разі наявності менструацій не менше 1 року) з гетерозиготною сімейною гіперліпідемією оцінювали в контрольованому клінічному дослідженні. Профіль побічних ефектів у пацієнтів, які приймали симвастатин, був аналогічний у пацієнтів, які приймали плацебо. Прийом препарату у дозі 40 мг в цій групі пацієнтів не досліджувався.

У дослідженні не зафіксовано вплив симвастатину на ріст і статевий розвиток підлітків, а також на тривалість менструального циклу у дівчаток (див. «Спосіб застосування та дози», «Побічні реакції»).

При застосуванні симвастатину необхідно проінформувати дівчат про методи контрацепції.

Застосування симвастатину не досліджували у пацієнтів віком молодше 10 років, а також у дівчаток до настання менструацій.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Немає даних.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Симвастатин метаболизується цитохромом CYP3A4, проте не чинить інгібуючого впливу на цей фермент, тому вважається, що симвастатин не міняє концентрацію речовин, які метаболізуються за участю цитохрому.

Інгібітори CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4 підвищують ризик розвитку міопатії за рахунок зниження швидкості виведення симвастатину. До таких препаратів відносяться ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази і нефазодон (див. «Особливості застосування»).

Циклоспорин або даназол. Ризик розвитку міопатії/рабдоміолізу зростає при сумісному призначенні циклоспорину або даназолу з високими дозами симвастатину.

Інші гіполіпідемічні препарати, які можуть зумовити розвиток міопатії.

Ризик розвитку міопатії підвищується при сумісному застосуванні з гиполіпідемічними засобами, які не є потужними інгібіторами CYP3A4, але здатні спричиняти міопатію при монотерапії. Такими препаратами є гемфіброзил та інші фібрати (окрім фенофібрату, при комбінованому прийомі якого з симвастатином ризик розвитку міопатії не перевищує такої при монотерапії кожним з препаратів окремо), особливо при прийомі з високими дозами симвастатину, а також ніацин (нікотинова кислота) у дозі ≥ 1 г на добу (див. «Особливості застосування»).

Аміодарон, верапаміл або амлодипін: ризик розвитку міопатії підвищується при одночасовому прийомі аміодарону, верапамілу або амлодипіну з високими дозами симвастатину (див. «Особливості застосування»).

Дилтіазем: ризик розвитку міопатії незначною мірою зростає у пацієнтів, які приймають дилтіазем з симвастатином в дозі 80 мг (див. «Особливості застосування»).

Фузидинова кислота: при одночасному прийомі з симвастатином ризик міопатії у пацієнтів зростає (див. «Особливості застосування»).

Інші лікарські взаємодії.

Похідні кумарину.

Симвастатин у дозі 20-40 мг на добу незначно потенціює ефект кумаринових антикоагулянтів: протромбиновий час (Міжнародне нормалізоване відношення – МНО) зростає у здорових добровольців від 1,7 до 1,8; у пацієнтів із гіперхолестеринемією –  від 2,6 до 3,4. У пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час або МНО слід визначати до початку терапії симвастатином, а також дуже часто на початку лікування.

Як тільки досягається стабільний рівень показника протромбінового часу або МНО, його подальший контроль слід проводити з інтервалами, які рекомендуються пацієнтам, які одержують терапію антикоагулянтами. При зміні дозування або припиненні прийому симвастатину також слід проводити контроль протромбінового часу або МНО за вищезазначеною схемою. Терапія симвастатином не призводить до змін протромбінового часу і ризику кровотеч у пацієнтів, які не приймали антикоагулянти.

Інші види взаємодій.

Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які інгібують CYP3A4 і можуть підвищити концентрацію у плазмі крові препаратів, що метаболізуються за участю CYP3A4. Підвищення активності інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази після вживання      250 мл соку на добу є максимальним, складає близько 13 % і не має клінічного значення. Проте вживання великої кількості соку (понад 1 л на добу) при прийомі симвастатину значно підвищує рівень інгібуючої активності відносно                          ГМ-КоА-редуктази у плазмі крові. У зв'язку з цим слід уникати вживання великої кількості соку грейпфрута.

 

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Після прийому внутрішньо симвастатин, який є неактивним лактоном, гідролізується з утворенням β-гідроксикислотного похідного – основного метаболіту, що має високу інгібуючу активність відносно ГМГ-КоА-редуктази (3-гідрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктази), ферменту, що каталізує початкові і проміжні стадії біосинтезу ХС.

Результати клінічних досліджень показують ефективність симвастатину відносно зниження рівня загального ХС у плазмі крові, а також рівня ЛПНЩ, ЛПДНЩ і ТГ, а також підвищення рівня ЛПВЩ у пацієнтів з гетерозиготною сімейною і несімейною гіперхолестеринемією, а також змішаною гіперліпідемією у випадках, коли підвищений рівень ХС є чинником ризику та призначення однієї тільки дієти недостатньо.

Помітний терапевтичний ефект відзначали через 2 тижні лікування, досягаючи максимуму на 4-6-й тиждень, що зберігався при подальшому прийомі препарату. У разі припинення прийому симвастатину концентрація загального ХС в крові поверталася до рівня, що був до початку лікування.

Активний метаболіт симвастатину є специфічним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що каталізує реакцію утворення мевалонату з ГМГ-КоА. Оскільки процес утворення мевалонату з ГMГ-КoA відбувається на ранньому етапі біосинтезу ХС, вважається, що лікування симвастатином не має призводити до накопичення в організмі потенційно токсичних стеролів. Більш того, ГMГ-КoA у свою чергу досить швидко перетвориться в ацетил-КоА-речовину, що бере активну участь в багатьох біосинтетичних процесах організму.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Всмоктуванню піддається близько 85 % перорально прийнятої дози симвастатину.

Метаболізм. Основними активними метаболітами симвастатину у плазмі крові є бетагідроксиацид і його 6-гідроксі, 6-гідроксиметил і 6-ексометилен похідні. Максимальна концентрація метаболітів симвастатину у плазмі крові досягається упродовж 1,3-2,4 годин після одноразового прийому. Є дані про досягнення максимальної концентрації симвастатину і його метаболітів у період до 4 годин і її повільне зниження через 12 годин приблизно на 10 %.

При прийомі симвастатину в рекомендованих терапевтичних дозах (5-80 мг на добу) зберігається лінійний характер профілю AUC активних метаболітів у системному кровотоці. Лінійна залежність зберігається при підвищенні дози до 120 мг. Симвастатин є неактивним лактоном, який легко гідролізується, перетворюючись на бета-гидроксикислоту (L-654,969), потужний інгібітор ГМГ-КоА-редуктази. У плазмі крові визначають метаболит L-654,969 і ще 4 активних метаболіти.

Інгібування ГМГ-КоА-редуктази лежить в основі усіх фармакокинетичних досліджень метаболітів бета-гідроксикислоти (активних інгібіторів). І ті, і інші визначаються у плазмі крові при призначенні симвастатину.

Розподіл. Після прийому внутрішньо в печінці визначають вищі концентрації симвастатину, ніж в інших тканинах. Концентрація активної форми симвастатину

(L-654,969) в системному кровотоці складає ≤ 5 % від перорально прийнятої дози; 95 % цієї кількості знаходиться у пов'язаному з білками стані. У результаті активного метаболізму симвастатину в печінці (у чоловіків – понад 60 %) визначається його низький рівень у загальному кровотоку. Можливість проникнення симвастатину через ГЕБ і гематоплацентарний бар'єр не вивчено.

Виведення. При первинному проходженні через печінковий кровотік симвастатин метаболізуеться з наступним виведенням препарату і його метаболітів з жовчю. У дослідженні 100 мг препарату, що призначали в капсулах (5 капсул по 20 мг), мічений С14 симвастатин накопичувався в крові, сечі і фекаліях. Близько 60 % міченого препарату виявлено в калових масах і близько 13 % – в сечі. Коефіцієнт варіації AUC у загальному кровотоці не залежить від дози симвастатину. У цьому дослідженні пацієнти приймали внутрішньо таблетки симвастатину у дозах 5; 10; 20; 60; 90 і 120 мг.

Прийом їжі (у рамках стандартної гіпохолестеринової дієти) безпосередньо після прийому симвастатину не порушував фармакокінетичний профіль препарату. Фармакокинетичні показники при прийомі разової дози і тривалому лікуванні симвастатином демонструють, що симвастатин не накопичується у тканинах при тривалому лікуванні. Максимальна концентрація інгібіторів у плазмі крові досягається у продовж 1,3-2,4 годин після прийому препарату.

У дослідженні пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну            ≤ 30 мл/хв) після прийому однієї дози препарату концентрація інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові була приблизно в 2 рази вищою, ніж у здорових добровольців.

 

Фармацевтичні характеристики.

Основні фізико-хімічні властивості:

круглі двоопуклі таблетки червоно-рожевого кольору з рискою з одного боку.

 

Термін придатності. 

2 роки.

 

Умови зберігання.

Зберігати при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 10 мг і 20 мг.

По 10  таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по  40 мг.

По 15  таблеток у блістері; по 2 блістери у картонній коробці.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Алкалоїд АД-Скоп’є.

 

Місцезнаходження.